View More View Less
  • 1 Debreceni Egyetem OEC Patológiai Intézete, 4032, Debrecen, Nagyerdei krt. 98.
Restricted access

Absztrakt

A glialis eredetű daganatok hatékony kezeléséhez egyre gyakrabban szükséges a diagnosztikus célból vett daganatszövet molekuláris patológiai vizsgálata. A jelen közleményben a szerzők irodalmi adatokra támaszkodva foglalják össze a malignus glialis daganatok biológiai sajátságait és az innen levezethető prediktív biológiai markerek jelentőségét. Napjainkra három területen történt jelentősebb előrelépés. (i) A glioblastoma kezelésében igen hatásosnak bizonyult temozolomide (Temodal) effektivitása az O6-metilguanin-DNS-metiltranszferáz (MGMT) gén promoterének metilációjától függ. Az MGMT metilációjának meghatározása a daganatszövetből metiláció-specifikus PCR (MSP) segítségével a kezelés sikerét vetíti előre. (ii) Az EGFR-alapú célzott terápiák hatása az EGF-receptor expressziójának ill. a gén amplifikációjának függvénye. Az EGFR-expresszió arányos a gén amplifikációjával és korrelál a tumorok gradusával. Az amplifikáció mértéke szabja meg a mutáns receptorfehérje (EGFRvIII) megjelenését is. Az EGFR genetikai hátterének tisztázására FISH-vizsgálat végzése ajánlható. (iii) Elsősorban az oligodendroglialis daganatok kezelésénél érdekes az 1p és a 19q kromoszomális régiók vizsgálata. A kombinált, ún. PCV terápia azokban a daganatokban hatásos, melyekben 1p- és 19q-deléció észlelhető; a meghatározó a rövid kar vesztése. A bizonyíthatóan hiteles prediktív markerek meghatározása – a betegek érdekében csakúgy, mint a kezelés racionális finanszírozása szempontjából – egyaránt elengedhetetlennek tűnik. A módszerek anyag- és forrásigénye miatt javasolható, hogy a prediktív neuro-onkológiai diagnosztika patológiai centrumokba összpontosítva történjék. A szerzők a rutin szövettani diagnosztika elemeinek (morfológia, fehérjeexpresszió, génszintű vizsgálatok) egymásra épülését propagálják.

  • 1. C Allen S Vongpunsawad T Nakumara 2006 Retargeted oncolytic measles strains entering via the EGFRvIII receptor maintain significant antitumor activity against gliomas with increased tumor specificity Cancer Res 66 11840 11850.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 2. P Bailey H Cushing 1926 A Classification of the Tumors of the Glioma Group on a Histo-genetic Basis with a Correlated Study of Prognosis J.B. Lippincott Philadelphia.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 3. M Brell A Tortosa E Verger 2005 Prognostic significance of O6-hypermethylation and immunohistochemical expression in anaplastic gliomas Clin Cancer Res 11 5167 5174.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 4. Burger P (Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA), Perry A (Washington Univ. St. Louis, MO, USA), személyes közlés.

  • 5. JG Cairncross K Ueki MC Zlatescu 1998 Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas J Natl Cancer Inst 90 1473 1479.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 6. Ch Calabrese H Poppleton M Kocak 2007 A perivascular niche for brain tumor stem cells Cancer Cell 11 69 82.

  • 7. M Cankovic T Mikkelsen ML Rosenblum 2007 A simplified laboratory validated assay for MGMT promoter hypermethylation analysis of glioma specimens from formalin-fixed paraffin-embedded tissue Lab Invest 87 392 397.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 8. AJ Ekstrand N Sugawa CD James VP Collins 1992 Amplified and rearranged epidermal growth factor receptor genes in human glioblastomas reveal deletions of sequences encoding portions of the N- and/or C-terminal tails Proc Natl Acad Sci USA 89 4309 4313.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 9. M Esteller SR Hamilton PC Burger 1999 Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in primary human neoplasia Cancer Res 59 793 797.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 10. CA Griffin PC Burger L Morsberger 2006 Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of concurrent 1p and 19q loss J Neuropathol Exp Neurol 65 988 994.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 11. ME Hegi AC Diserens T Gorlia 2005 MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma N Eng J Med 352 997 1003.

  • 12. K Ichimura H Ohgaki P Kleihues VP Collins 2004 Molecular pathogenesis of astrocytic tumours J Neuro-Oncol 70 137 160.

  • 13. PA Janne BE Johnson 2006 Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain mutations on the outcome of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors Clin Cancer Res 12 4416 4420.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 14. S Jarvela H Helin J Haapasalo 2006 Amplification of the epidermal growth factor receptor in astrocytic tumors by chromogenic in situ hybridization: Association with clinicopathological features and patient survival Neuropathol Appl Neurobiol 32 441 450.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 15. JC Keen NE Davidson 2003 The biology of breast carcinoma Cancer 97 825 833.

  • 16. JC Lee I Vivanco R Beroukhim 2006 Epidermal growth factor receptor activation in glioblastoma through novel missense mutations in the extracellular domain PloS Med 3 e485.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 17. U Lendahl LB Zimmerman RD McKay 1990 CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein Cell 60 585 595.

  • 18. L Liu LM Backlund BR Nilsson 2005 Clinical significance of EGFR amplification and aberrant EGFRvIII transcript in conventionally treated astrocytic gliomas J Mol Med 83 917 926.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 19. DN Louis EC Holland JG Cairncross 2001 Glioma classification. A molecular reappraisal Am J Pathol 159 779 786.

  • 20. ND Louis H Ohgaki OD Wiestler WK Cavenee 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System WHO Press Geneva.

  • 21. S Love DN Louis DW Ellison 2008 Greenfield's Neuropathology 8 Hodder Arnold London 1834 1835.

  • 22. E Maher FB Furnari RM Bachoo 2001 Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter Genes Dev 15 1311 1333.

  • 23. A Marillo A Orfao M Sayagues 2003 New classification scheme for the prognostic stratification of meningioma on the basis of chromosome 14 abnormalities, patient age and tumor histopathology J Clin Oncol 21 3285 3295.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 24. R Martinez G Schackert R Yaya-Tur 2007 Frequent hypermethylation of the DNA repair gene MGMT in long-term survivors of glioblastoma multiforme J Neuro-Oncol 83 91 93.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 25. RE McLendon MK Rosenblum DD Bigner 2006 Russel & Rubinstein's Pathology of Tumors of the Nervous System 7 Hodder Arnold London.

  • 26. IK Mellinghoff MY Wang I Vivanco 2005 Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors N Engl J Med 353 2012 2024.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 27. CD Morrison RA Prayson 2000 Immunohistochemistry in the diagnosis of neoplasms of the central nervous system Semin Diagn Pathol 17 204 215.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 28. NJ Nelson 2006 Experts wrestle with problems developing biomarkers, search for new tests J Natl Cancer Inst 98 578 579.

  • 29. O'Neill B , Scheithauer B (Neuro-Oncology Discussion Group and Decision Panel, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, MN, USA), személyes közlés.

  • 30. H Ohgaki P Dessen B Jourde 2004 Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study Cancer Res 64 6892 6899.

  • 31. JF Parkinson HR Wheeler A Clarkson 2008 Variation of O6-metilguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation in serial samples in glioblastoma J Neuro-Oncol 87 71 78.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 32. MS Pepe R Etzioni Z Feng 2001 Phases of biomarker development for early development of cancer J Natl Cancer Inst 93 1054 1061.

  • 33. Pilkington GJ (Univ. Portsmouth, Anglia), személyes közlés.

  • 34. J Reifenberger G Reinferberger K Ichimura 1996 Epidermal growth factor receptor expression in oligodendroglial tumors Am J Pathol 149 29 35.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 35. J Reifenberger G Reinferberger L Liu 1994 Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p Am J Pathol 145 1175 1190.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 36. JS Ross 1999 Financial determinants of outcomes in molecular testing Arch Path Lab Med 123 1071 1075.

  • 37. LA Stewart 2002 Chemotherapy in adult high-grade glioma: A systemic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials Lancet 359 1011 1018.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 38. R Stupp WP Mason MJ van Den Bent 2005 Radiotherapy plus concomittant and adjuvant temozolomide for glioblastoma N Eng J Med 352 987 996.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 39. N Sugawa AJ Ekstrand CD James VP Collins 1990 Identical splicing of aberrant epidermal growth factor receptor transcripts from amplified rearranged genes in human glioblastoma Proc Natl Acad Sci USA 87 8602 8606.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 40. A von Deimling DN Louis OD Wiestler 1995 Molecular pathways in the formation of gliomas Glia 15 128 138.

  • 41. S Yip J Iafrate DN Louis 2008 Molecular diagnostic testing in malignant gliomas: A practical update on predictive markers J Neuropathol Exp Neurol 67 1 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 42. W Zhang GN Fuller 2004 Genomic and Molecular Neuro-Oncology Jones and Bartlett Publ. Inc. Sudbury.

  • 43. MC Zlatescu YA Tehrani H Sasaki 2001 Tumor location and growth pattern correlate with genetic signature in oligodendroglial neoplasms Cancer Res 61 6713 6715.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation