View More View Less
  • 1 Patológia Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest, 1021, Budapest, Kuruclesi út 11/c
Restricted access

Absztrakt

Manapság egyre nagyobb figyelem fordul a fej-nyaki daganatok felé, mert Magyarországon mind előfordulásuk, mind az e daganatok miatti halálozás az elmúlt 20 év során dinamikusan nőtt. Munkánk során a különböző anatómiai lokalizációjú fej-nyaki daganatok mikrokörnyezetét vizsgáltuk, mert ennek a komplex rendszernek meghatározó szerepe van a daganatok progressziójában, és mert ez megjelent az új daganatellenes terápiák célpontjaként is. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a hypopharynxrákos betegek túlélése kedvezőtlenebb, mint a más lokalizációjú fej-nyaki daganatban szenvedőké. Megvizsgáltuk, hogy a tumor mérete és erezettsége mutat-e összefüggést a biológiai viselkedésbeli eltéréssel. Eredményeink azt mutatták, hogy a T2 stádiumú laryngealis daganatok volumene szignifikánsan nagyobb, mint a T4 stádiumú hypopharyngealis tumoroké, ugyanakkor erezettségüket és VEGF-expressziójukat illetően nem találtunk különbséget a kétféle lokalizációjú laphámrák esetében, ami arra utal, hogy a hypopharyngealis rákok fokozottabb agresszivitásáért nem a tumor növekedése vagy beereződése felelős, hanem a tumorsejtek erősebb invazív hajlama, amely feltevésünket genomikai vizsgálatok is alátámasztják. Prospektív tanulmány keretében vizsgáltuk az összefüggést a daganat mikrovaszkuláris denzitása és a kezelés sikere között, sugárkezeléssel ellátott helyileg előrehaladott szájgaratrákban szenvedő betegek esetében. Kimutattuk, hogy a sugárkezelés hatására a daganatokban létrejött érdenzitás-csökkenés a kezelésre adott válasz és a túlélés érzékeny prediktora. Az endokrin környezet esetleges szerepét is vizsgáltuk a progresszióban, ezért meghatároztuk a fej-nyaki daganatok szexhormonreceptor-státusát immunhisztokémiai módszerekkel, melyeket mRNS-szintű expresszió analízisével validáltunk. Kimutattuk, hogy az esetek közel felében az ösztrogén- és progeszteronreceptor kifejeződik fej-nyaki daganatokban. A funkcionális hormonreceptor-expresszió – ösztrogén- és progeszteronreceptor együttes megjelenése – szintén gyakori jelenség volt fej-nyaki daganatokban (40,3%), míg a szoliter hormonreceptor-expresszió ritka volt. A szexhormonreceptorok expressziója nem volt összefüggésbe hozható a betegek túlélésével, viszont a laryngo-hypophyryngealis daganatok csoportjában az ER-expresszió rövidebb túléléssel párosult (p=0,0636 Mantel-Cox analízissel). Multicentrikus, fázis I/II vizsgálat keretében tanulmányoztuk egy természetes leukocita-interleukin (LI) helyi adagolását követő tumor- és stromalis reakciókat T2-3 stádiumú szájüregi daganatokban. A LI-t négy különböző dózisban adagoltuk. A tumorstroma/daganatsejtfészek arány jelentősen csökkent az immunstimuláns kezelések hatására (fibrózisindukció), aminek hátterében intenzív nekrózisindukció állt. A sejtciklusban lévő sejtek meghatározásával kimutattuk, hogy a LI kezelés hatására dózisfüggően csökken a proliferáló stromális sejtek aránya, míg alacsonyabb dózisok esetében átmeneti fokozódás volt tapasztalható a daganatsejtek vonatkozásában. A LI kezelés jelentősen megnövelte az neutrofilek intraepithelialis denzitását és a klinikailag jól reagáló csoportban a stromálisat is. A CD68+ makrofágok denzitása nem változott a LI kezelést követően a tumorstromában, viszont intraepithelialisan jelentős csökkenést tapasztaltunk. Végül ezekben a tanulmányokban CD34+ ún. immunszuppresszív mononukleáris sejteket nem találtunk a vizsgált daganatokban. Vizsgálataink megerősítik azt a nézetet, hogy a daganatos stromának, annak valamennyi komponensének jelentős szerepe van a fej-nyaki daganatok progressziójában és ezek terápiás befolyásolása kihathat a daganatok progressziójára.

  • 1. J Lukits J Tímár A Juhász 2001 Progression difference between cancers of the larynx and hypopharynx is not due to tumor size and vascularization Otolaryngol Head Neck Surg 125 18 22.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 2. J Tímár C Forster-Horváth J Lukits 2003 The effect of leukocyte interleukin injection (Multikine) treatment on the peritumoral and intratumoral subpopulation of mononuclear cells and on tumor epithelia: a possible new approach to augmenting sensitivity to radiation therapy and chemotherapy in oral cancer – a multicenter phase I/II clinical trial Laryngoscope 113 2206 2217.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 3. J Tímár A Ladányi C Forster-Horváth J Lukits 2005 Neoadjuvant immunotherapy of oral squamous cell carcinoma modulates intratumoral CD4/CD8 ratio and tumor microenvironment: a multicenter phase II clinical trial J Clin Oncol 23 3421 3432.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 4. J Lövey J Lukits E Remenár 2006 Antiangiogenic effects of radiotherapy but not initial microvessel density predict survival in inoperable oropharyngeal squamous cell carcinoma Strahlenther Onkol 182 149 156.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 5. J Lukits É Remenár E Rásó 2007 Molecular identification, expression and prognostic role of estrogen and progesterone receptors in head and neck cancer Int J Oncol 30 155 160.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 6. TG Dray NJ Hardin RA Sofferman 1995 Angoigenesis as a prognostic marker in early head and neck cancer Ann Otol Rhinol Laryngol 104 724 729.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 7. BJ Ferguson WR Hudson KS McCarty Jr 1987 Sex steroid receptor distribution in the human larynx and laryngeal carcinoma Arch Otolaryngol Head Neck Surg 113 1311 1315.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 8. J Folkman 2002 Role of angoigenesis in tumor growth and metastasis Semin Oncol 29 6 Suppl 16 15 18.

  • 9. SB Fox 1997 Tumor angiogenesis and prognosis Histopathology 3 294 301.

  • 10. G Gasparini N Weidner S Maluta 1993 Intratumoral microvessel density and p53 protein: correlation with metastasis in head and neck squamous cell carcinoma Int J Cancer 55 739 744.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 11. LL Gleich PW Biddinger FD Duperier JL Gluckman 1997 Tumor angiogenesis as a prognostic indicator in T2-T4 oral cavity squamous cell carcinoma: a clinical-pathologic correlation Head Neck 19 276 280.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 12. PU Hegde AC Brenski DD Caldarelli 1998 Tumor angiogenesis and p53 mutations: prognosis in head and neck cancer Arch Otolaryngol Head Neck Surg 124 80 85.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 13. Y Ito T Kamijo T Yokose 2001 Mivrovessel density predicts the radiosensitivity of metastatic head and neck squamous cell carcinoma in cervical lymph nodes Int J Oncol 19 1127 1132.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 14. EV Jensen C Jordan 2003 The estrogen receptor: a model for molecular medicine Clin Cancer Res 9 1890 1899.

  • 15. D Kardamakis C Hadjimichael P Ginopoulos S Papaioannou 2004 Effects of paclitaxel in combination with ionizing radiation on angiogenesis in the chick embryo chorioallantoic membrane. A radiological study Strahlenther Onkol 180 152 156.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 16. D Kleemann S Kunkel T Bellin 1996 Estrogen feedback tests in women with laryngeal carcinomas Laryngorhinootologie 75 88 90.

  • 17. Z Kolar R Kod‘ousek J Ehrman Jr 1994 Expression of estrogen receptors and estrogen-induced proteins in tumors of “hormone non-dependent tissues” Cesk Patol 30 12 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 18. MI Kourkourakis A Giatromanolaki G Fountzilas 2000 Angiogenesis, thymidine phosphorylase and resistance of squamous cell head and neck cancer to cytotoxic and radiation therapy Clin Cancer Res 6 381 389.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 19. E Maiorano MA Botticella A Marzullo L Resta 1997 Expression of ER-D5 and EGFR in laryngeal carcinoma and malignant epithelium Acta Otolaryngol Suppl 527 95 99.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 20. S Marsigliante A Muscella L Storelli C Storelli 1996 Human larynx expresses isoforms of the oestrogen receptor Cancer Lett 99 191 196.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 21. JL Mohler CW Gregory OH Ford III 2004 The androgen axis in recurrent prostate cancer Clin Cancer Res 10 440 448.

  • 22. Y Omoto Y Kobayashi K Nishida 2001 Expression, function and clinical implication of the estrogen receptor beta in human lung cancer Biochem Biophys Res Commun 285 340 347.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 23. ST Pearce VC Jordan 2004 The biological significance of estrogen receptors alpha and beta in cancer Crit Rev Oncol Hematol 50 3 22.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 24. L Pignataro N Carboni V Midolo 2001 Clinical relevance of microvessel density in laryngeal squamous cell carcinomas Int J Cancer 92 666 670.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 25. D Ravi K Ramadas BS Mathew 2001 Apoptosis, angiogenesis and proliferation: a trifunctional measure of tumour response to radiotherapy for oral cancer Oral Oncol 37 165 171.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 26. Remenár É , Számel I, Buda B, et al. “Why men?” Hormones and hormone receptors in male head and neck cancer patients. In: Advances in Laryngology in Europe. Eds: Klainsasser O, Glanz H, Olofsson J. Elsevier, 1997, pp. 137140.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 27. L Resta S Marsigliante G Leo 1997 Molecular biopathology of metaplastic, displastic, and neoplastic laryngeal epithelium Acta Otolaryngol Suppl 527 39 42.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 28. S Schultze-Mosgau GG Grabenbauer F Wehrhan 2002 Histomorphological structural changes of head and neck blood vessels after pre- or postoperative radiotherapy Strahlenther Onkol 178 299 306.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 29. S Schultze-Mosgau F Rodel L Keilholz 2000 Vascularization of free myocutaneous gracilis flaps in replacement transplantation after preoperative radiotherapy. An experimental study Strahlenther Onkol 176 498 505.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 30. CD Venkov AB Rankin DE Vaugham 1996 Identification of authentic estrogen receptor in cultured endothelial cells. A potential mechanism for steroid hormone regulation of endothelial function Circulation 94 727 733.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 31. PB Vermeulen C Gasparini SB Fox 2002 Second international consensus on the methodology and criteria of evaluation of angiogenesis quantification in solid human tumors Eur J Cancer 38 1564 1579.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 32. F Wehrhan GG Grabenbauer F Rodel 2004 Exogenous modulation of TGF-beta(1) influences TGF-betaR-III-associated vascularization during wound healing in irradiated tissue Strahlenther Onkol 180 526 553.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 33. HJ Yoo DW Sepkovic HL Bradlow 2001 Estrogen metabolism as a risk factor for head and neck cancer Otolaryngol Head Neck Surg 124 241 247.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 34. UK Zatterstrom E Brun R Willen 1995 Tumor angiogenesis and prognosis in squamous cell carcinoma of the head and neck Head Neck 17 312 318.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation