View More View Less
  • 1 Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum, Országos Onkológiai Intézet, 1122, Budapest, Ráth György u. 7–9.
Restricted access

Absztrakt

A microsatellita-instabilitás (MSI) hozzájárul a vastagbélrák kialakulásához, befolyásolja annak várható kórlefolyását és a személyre szabott daganatellenes kezelés körülményeit. Az MSI a daganat morfológiai megjelenésének megváltozásával is együtt jár, ezért a rutin hematoxilin-eozin (H&E) alapú szövettani vizsgálat alkalmas lehet a microsatellita-státus valószínűsítésére. Munkánk célja volt, hogy a rutin szövettani diagnosztikai gyakorlat számára használható módon bemutassuk azokat a klinikopatológiai jellegzetességeket, amelyek megkönnyítik a microsatellita-stabil és -instabil colorectalis carcinomák felismerését. Az Országos Onkológiai Intézet Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrumában vizsgált vastagbélrák-esetek közül 384 daganat lokalizációját, klinikai stádiumát, microsatellita-státusát, valamint a daganat felfedezésekor a betegek életkorát figyelembe véve választottunk ki 26 herediter nem-polyposus colorectalis carcinomát (HNPCC), 22 sporadikus MSI-H (magasfokú microsatellita-instabilitás) és 76 microsatellita-stabil (MSS) vagy alacsonyfokú microsatellita-instabilitást mutató (MSI-L) carcinomát. Ezekben az esetekben vizsgáltuk az MSI-státussal összefüggésbe hozható morfológiai jellegzetességek előfordulási gyakoriságát. Vizsgálatunk során kimutattuk, hogy az MSS/MSI-L, illetve a HNPCC és az időskori sporadikus MSI-H tumorok a kormegoszlás, a felfedezéskori klinikai stádium, a lokalizáció és a szövettani szerkezet segítségével nagy valószínűséggel akkor is felismerhetőek, ha egyébként genetikai microsatellita-instabilitási teszt nem áll rendelkezésre. A kifejezett microsatellita-instabilitással összefüggésbe hozható morfológiai jel a tumorsejtek között vagy a daganat stromájában tumorinfiltráló limfociták jelenléte, a kerek vagy ovális, nagy izolált nucleolust tartalmazó vesicularis sejtmag és az expanzív növekedés a daganat széli részein. Ha a rutin patológiai vizsgálat során a fenti klinikopatológiai jellegzetességeket figyelembe vesszük, akkor nagy valószínűséggel helyesen következtethetünk egy vastagbélrák microsatellita-státusára. Ez az eljárás megkönnyíti és széles körben hozzáférhetővé teszi a legmegfelelőbb daganatellenes terápia meghatározását, illetve az ehhez szükséges molekuláris patológiai vizsgálatok kiválasztását.

  • 1. J Alexander T Watanabe TT Wu 2001 Histopathologic identification of colon cancer with microsatellite instability Am J Pathol 158 527 535.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 2. T Arai Y Esaki M Sawabe 2004 Hypermethylation of the hMLH1 promoter with absent hMLH1 expression in medullary-type poorly differentiated colorectal adenocarcinoma in the elderly Mod Pathol 17 172 179.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 3. A Banerjea S Ahmed RE Hands 2004 Colorectal cancers with microsatellite instability display mRNA expression signatures characteristic of increased immunogenicity Mol Cancer 3 21.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 4. CR Boland SN Thibodeau SR Hamilton 1998 A National Cancer Institute Workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer Cancer Res 58 5248 5257.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 5. A de la Chapelle 2003 Microsatellite instability N Engl J Med 349 209 210.

  • 6. L Ding G Getz DA Wheeler 2008 Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma Nature 455 1069 1075.

  • 7. W Dietmaier F Hofstadter 2001 Detection of microsatellite instability by real time PCR and hybridization probe melting point analysis Lab Invest 81 1453 1456.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 8. Dixon WJ (ed.). BMDP Statistical Software, Inc. Release 7, University of California Press, Berkeley, Los Angeles, Oxford, 1992.

  • 9. A Duval R Hamelin 2002 Mutations at coding repeat sequences in mismatch repair-deficient human cancers: toward a new concept of target genes for instability Cancer Res 62 2447 2454.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 10. R Gafà I Maestri M Matteuzzi 2000 Sporadic colorectal adenocarcinomas with high-frequency microsatellite instability. Pathobiologic features, hMLH1 and hMSH2 expression, and clinical outcome Cancer 89 2025 2037.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 11. T Goecke K Schulmann C Engel 2006 Genotype-phenotype comparison of German MLH1 and MSH2 mutation carriers clinically affected with Lynch syndrome: a report by the German HNPCC Consortium J Clin Oncol 24 4285 4292.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 12. JK Greenson JD Bonner O Ben-Yzhak 2003 Phenotype of microsatellite unstable colorectal carcinomas. Well-differentiated and focally mucinous tumors and the absence of dirty necrosis correlate with microsatellite instability Am J Surg Pathol 27 563 570.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 13. J-M Hoang PH Cottu B Thuille 1997 BAT-26, an indicator of replication error phenotype in colorectal cancers and cell lines Cancer Res 57 300 303.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 14. A Ichikawa K Sugano S Fujita 2001 DNA variants of BAT-25 in Japanese, a locus frequently used for analysis of microsatellite instability Jpn J Clin Oncol 31 346 348.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 15. JR Jass 2004 HNPCC and sporadic MSI-H colorectal cancer: review of the morphological similarities and differences Fam Cancer 3 93 100.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 16. JR Jass 2007 Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features Histopathology 50 113 130.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 17. C Kobayashi HL Monforte-Munoz RB Gerbing 2005 Enlarged and prominent nucleoli may be indicative of MYCN amplification Cancer 103 174 181.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 18. SA Kuismanen MT Holmberg R Salovaara 1999 Epigenetic phenotypes distinguish microsatellite-stable and -unstable colorectal cancers Proc Natl Acad Sci USA 96 12661 12666.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 19. G Lanza R Gafà M Matteuzzi A Santini 1999 Medullary-type poorly differentiated adenocarcinoma of the large bowel: a distinct clinicopathologic entity characterized by microsatellite instability and improved survival J Clin Oncol 17 2429 2438.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 20. HT Lynch A de la Chapelle 2003 Hereditary colorectal cancer N Engl J Med 348 919 932.

  • 21. S Markowitz J Wang L Myeroff 1995 Inactivation of the type II TGF-β receptor in colon cancer cells with microsatellite instability Science 268 1336 1338.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 22. M Miettinen 2006 From morphological to molecular diagnosis of soft tissue tumors JA López-Guerrero New Trends in Cancer for the 21st Century Springer Berlin-Heidelberg 99 113.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 23. LL Myeroff R Parsons SJ Kim 1995 A transforming growth factor β type II gene mutation common in colon and gastric but rare in endometrial cancers with microsatellite instability Cancer Res 55 5545 5547.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 24. S Ogino T Kawasaki GJ Kirkner 2007 Molecular correlates with MGMT promoter methylation and silencing support CpG island methylator phenotype-low (CIMP-low) in colorectal cancer Gut 56 1564 1571.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 25. S Ogino A Goel 2008 Molecular classification and correlates in colorectal cancer J Mol Diagn 10 13 27.

  • 26. R Parsons LL Myeroff B Liu 1995 Microsatellite instability and mutations of the transforming growth factor beta type II receptor gene in colorectal cancer Cancer Res 55 5548 5550.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 27. C Pasterello S Baglioni MG Tibiletti 2007 Stability of BAT-26 marker in tumours of hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients with MSH2 intragenic deletion Eur J Hum Genet 15 139 141.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 28. W Pao V Miller M Zakowsky 2004 EGF receptor gene mutations are common in lung cancer from “never-smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefinitib and erlotinib Proc Natl Acad Sci USA 101 13306 13311.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 29. CM Ribic DJ Sargent MJ Moore 2003 Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer New Engl J Med 349 247 257.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 30. J Rosai 2001 The continuing role of morphology in the molecular age Mod Pathol 14 258 260.

  • 31. J Rüschoff W Dietmaier J Lüttges 1997 Poorly differentiated colonic adenocarcinoma, medullary type: clinical, phenotypic, and molecular characteristics Am J Pathol 150 1815 1825.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 32. J Schneikert J Behrens 2007 The canonical Wnt signalling pathway and its APC partner in colon cancer development Gut 56 417 425.

  • 33. J Shia NA Ellis B Philip PB Paty 2003 Value of histopathology in predicting microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic colorectal cancer Am J Surg Pathol 27 1407 1417.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 34. Szentirmay Z , Szakács O, Gallai M. Morfológia és molekuláris patológia összefüggése vastagbélrákban. 66. Patológus Kongresszus, Balatonfüred, 2007.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 35. J Szőke E Csernák Z Szentirmay 2008 Mutational analysis of the epidermal growth factor receptor gene in clinical samples of adenocarcinoma of the lung Revis Med Farmac 54 Suppl 3 495 498.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 36. N Takemoto F Konishi K Yamashita 2004 The correlation of microsatellite instability and tumor-infiltrating lymphocytes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) and sporadic colorectal cancers: the significance of different types of lymphocyte infiltration Jpn J Clin Oncol 34 90 98.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 37. I Tomlinson S Halford L Aaltonen 2002 Does MSI-low exist? J Pathol 197 6 13.

  • 38. T Tornóczky D Semjén H Shimada IM Ambros 2007 Pathology of peripheral neuroblastic tumors: significance of prominent nucleoli in undifferentiated/poorly differentiated neuroblastoma Pathol Oncol Res 13 269 275.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 39. AC Umar R Boland JP Terdiman 2004 Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability J Natl Cancer Inst 96 261 268.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 40. A Wagner I van Kessel MG Kriege 2005 Long term follow-up of HNPCC gene mutation carriers: compliance with screening and satisfaction with counseling and screening procedures Fam Cancer 4 295 300.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 41. J Wang L Sun L Myeroff 1995 Demonstration that mutation of the type II transforming growth factor β receptor inactivates its tumor suppressor activity in replication error-positive colon carcinoma cells J Biol Chem 270 22044 22049.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 42. RA Weinberg 2007 Maintenance of genomic integrity and the development of cancer The Biology of Cancer Garland Science. Taylor & Francis Group, LLC New York and Abingdon 463 526.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 43. M van de Wetering E Sancho C Verweij 2002 The beta-catenin/TCF-4 complex imposes a crypt progenitor phenotype on colorectal cancer cells Cell 111 241 250.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • 44. VL Whitehall MD Walsh J Young 2001 Methylation of O-6-methylguanine DNA methyltransferase characterizes a subset of colorectal cancer with low-level DNA microsatellite instability Cancer Res 61 827 830.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation