View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, 1085 Budapest, Üllői út 26.
  • 2 Dél-pesti Centrumkórház – Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, Budapest
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $96.00

Absztrakt:

Bevezetés: Az elmúlt években megjelent új célzott terápiás szereknek köszönhetően nagy áttörés történt a krónikus limfocitás leukémia kezelésében, különösen a magas rizikójú betegcsoportban. Az optimális kezelés megválasztásának elősegítése céljából egyre több biomarker kerül be a nemzetközi ajánlásokba, melyek rutinszerű vizsgálata értékes prognosztikus vagy prediktív információt szolgáltat. Jelenleg a legmegbízhatóbb paraméterek közé sorolják a szérum β-2-mikroglobulin szintet, a TP53-státuszt és az immunglobulin-nehézlánc gén (IGHV) mutációs státuszt. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja az IGHV mutációs státusz eloszlásának vizsgálata, továbbá, az IGHV-státusz prognosztikai és prediktív szerepének, valamint hazai rutinszerű vizsgálatának ismertetése volt. Anyag és Módszer: Az IGHV mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 173 krónikus lymphocytás leukémiában szenvedő beteg esetében a legújabb nemzetközi ajánlásoknak megfelelően. A kapott eredményeket online platformok segítségével értékeltük. Eredmények: A betegek 54%-ában nem mutált, 40%-ában mutált és 6%-ában borderline IGHV-t azonosítottunk. A mutált IGHV génnel rendelkező betegcsoport teljes túlélésben és az első kezelésig eltelt időben egyaránt szignifikánsan kedvezőbb (p < 0,0001) kimenetellel bírt a nem mutált csoporttal összehasonlítva. Következtetések: Az IGHV mutációs státusz megbízható prognosztikus biomarker, melynek rutinszerű vizsgálata a nemzetközi ajánlásokban is kötelező elemként szerepel már. A mutációanalízis elvégzésével magas rizikójú betegek azonosíthatók, akik számára a közeljövőben ígéretes választás lehet majd az újonnan megjelent célzott terápiák egyike.

  • 1

    Harris NL, Swerdlow S, Campo E, et al. The World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms: What’s new? Ann Oncol. 2008; 19: 119–119.

  • 2

    Braggio E, Kay NE, VanWier S, et al. Longitudinal genome-wide analysis of patients with chronic lymphocytic leukemia reveals complex evolution of clonal architecture at disease progression and at the time of relapse. Leukemia. 2012; 26: 1698–1701.

  • 3

    Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000; 343: 1910–1916.

  • 4

    Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013; 121: 1403–1412.

  • 5

    Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17: 768–778.

  • 6

    Sharman JP, Coutre SE, Furman RR, et al. Second interim analysis of a phase 3 study of idelalisib (ZYDELIG (R)) plus rituximab (R) for relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Efficacy analysis in patient subpopulations with del(17p) and other adverse prognostic factors. Blood 2014; 124: 330.

  • 7

    Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Extended follow-up and impact of high-risk prognostic factors from the phase 3 RESONATETM study in patients with previously treated CLL/SLL. Leukemia. 2018; 32: 83–91.

  • 8

    International CLLIPIwg – An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016; 17: 779–790.

  • 9

    Collins AM, Sewell WA, Edwards MR. Immunoglobulin gene rearrangement, repertoire diversity, and the allergic response. Pharmacol Ther. 2003; 100: 157–170.

  • 10

    Fabbri G, Dalla-Favera R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2016; 16: 145–162.

  • 11

    Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1848–1854.

  • 12

    Zenz T, Mertens D, Kuppers R, et al. From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2010; 10: 37–50.

  • 13

    Rose-Zerilli MJ, Gibson J, Wang J, et al. Longitudinal copy number, whole exome and targeted deep sequencing of ‘good risk’ IGHV-mutated CLL patients with progressive disease. Leukemia. 2016; 30: 1301–1310.

  • 14

    Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, et al. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2017; 31: 282–291.

  • 15

    Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1840–1847.

  • 16

    Naylor M, Capra JD. Mutational status of Ig V(H) genes provides clinically valuable information in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1837–1839.

  • 17

    Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 112: 975–980.

  • 18

    Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016; 127: 303–309.

  • 19

    Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015; 126: 1921–1924.

  • 20

    Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;

    • Crossref
    • Export Citation
  • 21

    Chai-Adisaksopha C, Brown JR. FCR achieves long-term durable remissions in patients with IGHV-mutated CLL. Blood. 2017; 130: 2278–2282.

  • 22

    Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014; 370: 1101–1110.

  • 23

    Barr P, Robak T, Owen CJ, et al. Updated Efficacy and Safety from the Phase 3 Resonate-2 Study: Ibrutinib As First-Line Treatment Option in Patients 65 Years and Older with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leukemia. Blood. 2016; 128: 234–234.

  • 24

    Kipps TJ, Hillmen P, Demirkan F, et al. 11q Deletion (del11q) Is Not a Prognostic Factor for Adverse Outcomes for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) Treated with Ibrutinib: Pooled Data from 3 Randomized Phase 3 Studies. Blood. 2016; 128: 2042–2042.

  • 25

    Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Extended follow-up and impact of high-risk prognostic factors from the phase 3 RESONATE study in patients with previously treated CLL/SLL. Leukemia. 2018; 32: 83–91.

  • 26

    Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016; 17: 200–211.

  • 27

    Rosenquist R, Ghia P, Hadzidimitriou A, et al. Immunoglobulin gene sequence analysis in chronic lymphocytic leukemia: updated ERIC recommendations. Leukemia. 2017; 31: 1477–1481.