View More View Less
  • 1 1 I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, MTA-SE Lendület Molekuláris Onkohematológiai Kutatócsoport, Semmelweis Egyetem, 1085 Budapest, Üllői út 26.
  • | 2 2Országos Onkológiai Intézet, Budapest
  • | 3 3 I. sz. Belgyógyászati Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
  • | 4 4 III. sz. Belgyógyászati Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $96.00

Absztrakt:

A follicularis lymphoma terápiájában a rituximab alkalmazásának köszönhetően a betegek várható élettartama számottevően megnőtt, azonban a betegség jelenlegi tudásunk szerint továbbra is gyógyíthatatlan. Az utóbbi 10 év kutatásainak eredményeként sikerült feltárni a follicularis lymphoma genetikai hátterét, ami a betegség rizikóbecslésének és terápiájának szempontjából is kiemelkedő fontossággal bír. A számos jelátviteli útvonalban azonosított visszatérő mutációk közül napjainkig a legnagyobb gyakorlati jelentőségűnek az epigenetikai szabályozást érintő mutációk bizonyultak. Az EZH2 hiszton metil-transzferázt a funkciónyeréssel járó mutációi a follicularis lymphomás betegek mintegy 20%-ában ígéretes terápiás célponttá teszik. Több gyógyszercég is szelektív EZH2-inhibitorok fejlesztésébe kezdett, amelyek közül az Epizyme tazemetostat (EPZ6438) nevű EZH2 gátlószere bizonyult a leghatékonyabbnak, melyet mára II. fázisú klinikai tanulmányokban alkalmaznak follicularis lymphoma kezelésére. In vitro kísérletek alapján a szelektív EZH2-inhibitorkezelés fokozott mértékben csökkentette az EZH2-mutációt hordozó sejtek proliferációját a vad típusú sejtekhez képest. A klinikai vizsgálatok megerősítették az EZH2-mutációval rendelkező betegek fokozott érzékenységét a tazemetostatra, amellyel II. fázisú klinikai tanulmányokban kezelve az EZH2-mutációt hordozó follicularis lymphomás betegeket, az esetek 71%-ánál teljes válaszadási arányt értek el. Az EZH2-gátló terápia további sikeres klinikai eredmények esetén a célzott, mutációs státuszon alapuló epigenetikai terápia prototípusa lehet follicularis lymphomában, mely reményeink szerint tovább növeli a betegek várható élettartamát, továbbá a jövőben lehetőséget nyújthat kemoterápia-mentes protokollok kialakítására is.

  • 1

    Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Ann Oncol. 1998; 9: 717–720.

  • 2

    Tan D, Horning SJ, Hoppe RT, et al. Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 2013; 122: 981–987.

  • 3

    Casulo C, Burack WR, Friedberg JW. Transformed follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood 2015; 125: 40–47.

  • 4

    Cullen MH, Lister TA, Brearley RI, et al. Histological transformation of non-Hodgkin’s lymphoma: a prospective study. Cancer 1979; 44: 645–651.

  • 5

    Hua C, Zorn S, Jensen JP, et al. Consequences of the t(14;18) chromosomal translocation in follicular lymphoma: deregulated expression of a chimeric and mutated BCL-2 gene. Oncogene Res. 1988; 2: 263–275.

  • 6

    Roulland S, Lebailly P, Lecluse Y, et al. Long-term clonal persistence and evolution of t(14;18)-bearing B cells in healthy individuals. Leukemia 2006; 20: 158–162.

  • 7

    Okosun J, Bodor C, Wang J, et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet. 2014; 46: 176–181.

  • 8

    Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014; 6: 130–140.

  • 9

    Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ, et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 2011; 476: 298–303.

  • 10

    Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003; 33 Suppl: 245–254.

  • 11

    Jenuwein T, Allis CD. Translating the histone code. Science 2001; 293: 1074–1080.

  • 12

    Jones PA, Baylin SB. The epigenomics of cancer. Cell 2007; 128: 683–692.

  • 13

    Araf S, Okosun J, Koniali L, et al. Epigenetic dysregulation in follicular lymphoma. Epigenomics 2016; 8: 77–84.

  • 14

    Ortega-Molina A, Boss IW, Canela A, et al. The histone lysine methyltransferase KMT2D sustains a gene expression program that represses B cell lymphoma development. Nat Med. 2015; 21: 1199–1208.

  • 15

    Zhang J, Dominguez-Sola D, Hussein S, et al. Disruption of KMT2D perturbs germinal center B cell development and promotes lymphomagenesis. Nat Med. 2015; 21: 1190–1198.

  • 16

    Jiang Y, Ortega-Molina A, Geng H, et al. CREBBP inactivation promotes the development of HDAC3-dependent lymphomas. Cancer Discov. 2017; 7: 38–53.

  • 17

    Pon JR, Wong J, Saberi S, et al. MEF2B mutations in non-Hodgkin lymphoma dysregulate cell migration by decreasing MEF2B target gene activation. Nat Commun. 2015; 6: 7953.

  • 18

    Sneeringer CJ, Scott MP, Kuntz KW, et al. Coordinated activities of wild-type plus mutant EZH2 drive tumor-associated hypertrimethylation of lysine 27 on histone H3 (H3K27) in human B-cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 20980–20985.

  • 19

    Yap DB, Chu J, Berg T, et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood 2011; 117: 2451–2459.

  • 20

    Beguelin W, Popovic R, Teater M, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell 2013; 23: 677–692.

  • 21

    Cao R, Zhang Y. SUZ12 is required for both the histone methyltransferase activity and the silencing function of the EED-EZH2 complex. Mol Cell 2004; 15: 57–67.

  • 22

    Ketel CS, Andersen EF, Vargas ML, et al. Subunit contributions to histone methyltransferase activities of fly and worm polycomb group complexes. Mol Cell Biol. 2005; 25: 6857–6868.

  • 23

    Pasini D, Bracken AP, Jensen MR, et al. Suz12 is essential for mouse development and for EZH2 histone methyltransferase activity. EMBO J. 2004; 23: 4061–4071.

  • 24

    Cao R, Wang L, Wang H, et al. Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing. Science 2002; 298: 1039–1043.

  • 25

    Vire E, Brenner C, Deplus R, et al. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation. Nature 2006; 439: 871–874.

  • 26

    Velichutina I, Shaknovich R, Geng H, et al. EZH2-mediated epigenetic silencing in germinal center B cells contributes to proliferation and lymphomagenesis. Blood 2010; 116: 5247–5255.

  • 27

    Morin RD, Johnson NA, Severson TM, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet. 2010; 42: 181–185.

  • 28

    Bödör C, Grossmann V, Popov N, et al. EZH2 mutations are frequent and represent an early event in follicular lymphoma. Blood 2013; 122: 3165–3168.

  • 29

    Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol. 2015; 16: 1111–1122.

  • 30

    Huet S, Xerri L, Tesson B, et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017; 7: e555.

  • 31

    Miranda TB, Cortez CC, Yoo CB, et al. DZNep is a global histone methylation inhibitor that reactivates developmental genes not silenced by DNA methylation. Mol Cancer Ther. 2009; 8: 1579–1588.

  • 32

    Tan J, Yang X, Zhuang L, et al. Pharmacologic disruption of Polycomb-repressive complex 2-mediated gene repression selectively induces apoptosis in cancer cells. Genes Dev. 2007; 21: 1050–1063.

  • 33

    McCabe MT, Ott HM, Ganji G, et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature 2012; 492: 108–112.

  • 34

    Knutson SK, Wigle TJ, Warholic NM, et al. A selective inhibitor of EZH2 blocks H3K27 methylation and kills mutant lymphoma cells. Nat Chem Biol. 2012; 8: 890–896.

  • 35

    Garapaty-Rao S, Nasveschuk C, Gagnon A, et al. Identification of EZH2 and EZH1 small molecule inhibitors with selective impact on diffuse large B cell lymphoma cell growth. Chem Biol. 2013; 20: 1329–1339.

  • 36

    Qi W, Chan H, Teng L, et al. Selective inhibition of Ezh2 by a small molecule inhibitor blocks tumor cells proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 21360–21365.

  • 37

    Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al. Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol. 2018; 19: 649–659.

  • 38

    Morschhauser F, Salles G, McKay P, et al. Interim report from a phase 2 multicenter study of tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphomas. Hematological Oncology 2017; 35: 24–25.

  • 39

    Franck Morschhauser HT, Aristeidis Chaidos, Tycel Phillips, et al. Interim update from a phase 2multicenter study of tazemetostat, an ezh2 inhibitor, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma. 23rd Congress of the European Hematology Association, 14–17 June 2018, Stockholm, Sweden.

  • 40

    Gibaja V, Shen F, Harari J, et al. Development of secondary mutations in wild-type and mutant EZH2 alleles cooperates to confer resistance to EZH2 inhibitors. Oncogene 2016; 35: 558–566.

  • 41

    Bisserier M, Wajapeyee N. Mechanisms of resistance to EZH2 inhibitors in diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2018; 131: 2125–2137.

  • 42

    Mrinal M, Gounder SS, Patrick Schöffski, Steven Attia, et al. Phase 2 multicenter study of the EZH2 inhibitor tazemetostat in adults with INI1 negative epithelioid sarcoma (NCT02601950). J Clin Oncol. 2017; 35: 11058–11058.

  • 43

    Glass M, Zauderer PS, Le Moulec S, Popat S, et al. Phase 2, multicenter study of the EZH2 inhibitor tazemetostat as monotherapy in adults with relapsed or refractory (R/R) malignant mesothelioma (MM) with BAP1 inactivation. J Clin Oncol. 2018; 36: 8515–8515.

 

The author instruction is available in PDF.
Please, download the file from HERE.
 

 

  • Árpád ILLÉS (Debreceni Egyetem, főszerkesztő)
  • Csaba BÖDÖR (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Judit DEMETER (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Lajos GERGELY (Debreceni Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Imelda MARTON (Szegedi Tudományegyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Gábor MIKALA (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, főszerkesztő-helyettes)
  • Dezső LEHOCZKY (Semmelweis Egyetem, emeritus főszerkesztő)
  • Sándor FEKETE (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, emeritus főszerkesztő)
  • Hajnalka ANDRIKOVICS (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Zita BORBÉNYI (Szegedi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Miklós EGYED (Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, szerkesztő)
  • Alizadeh HUSSAIN (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Judit JAKAB (Országos Vérellátó Szolgálat, szerkesztő)
  • Béla KAJTÁR (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Tamás MASSZI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Zsolt György NAGY (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • György PFLIEGLER (Debreceni Egyetem, szerkesztő)
  • Péter REMÉNYI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Marienn RÉTI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Tamás SCHNEIDER (Országos Onkológiai Intézet, szerkesztő)
  • László SZERAFIN (Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Jósa András Oktatókórház, Nyíregyháza, szerkesztő)
  • Attila TORDAI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)

Hematológia-Transzfuziológia Szerkesztőség
Dr. Illés Árpád
Debreceni Egyetem Klinikai Központ
Belgyógyászati Intézet B épület
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 20.
E-mail: illesarpaddr@gmail.com

2020  
CrossRef Documents 16
CrossRef Cites 0
CrossRef H-index 1
Days from submission to acceptance 27
Days from acceptance to publication 28
Acceptance Rate 100%

2019  
CrossRef
Documents
27
Acceptance
Rate
98%

 

Hematológia-Transzfuziológia
Publication Model Hybrid
Submission Fee none
Article Processing Charge 900 EUR/article
Regional discounts on country of the funding agency World Bank Lower-middle-income economies: 50%
World Bank Low-income economies: 100%
Further Discounts Editorial Board / Advisory Board members: 50%
Corresponding authors, affiliated to an EISZ member institution subscribing to the journal package of Akadémiai Kiadó: 100%
Subscription fee 2021 Online subscription: 80 EUR / 100 USD
Subscription fee 2022 Online subscription: 82 EUR / 102 USD
Subscription Information Online subscribers are entitled access to all back issues published by Akadémiai Kiadó for each title for the duration of the subscription, as well as Online First content for the subscribed content.
Purchase per Title Individual articles are sold on the displayed price.

Hematológia-Transzfuziológia
Language Hungarian
Size A4
Year of
Foundation
2004
Publication
Programme
2021 Volume 54
Volumes
per Year
1
Issues
per Year
4
Founder Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság
Founder's
Address
Szent László Kórház, Hematológiai Osztály H-1097 Budapest, Hungary Gyáli út 5-7.
Publisher Akadémiai Kiadó
Publisher's
Address
H-1117 Budapest, Hungary 1516 Budapest, PO Box 245.
Responsible
Publisher
Chief Executive Officer, Akadémiai Kiadó
ISSN 1786-5913 (Print)

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Jun 2021 12 0 0
Jul 2021 6 0 1
Aug 2021 5 2 4
Sep 2021 7 0 0
Oct 2021 3 0 1
Nov 2021 8 1 5
Dec 2021 0 0 0