View More View Less
  • 1 Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, B Épület, 4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.
  • | 2 Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Debrecen
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $96.00

Absztrakt:

Bevezetés: A myeloma multiplex (MM) jelenleg is meggyógyíthatatlan kórkép, de az új terápiás eljárások, köztük az immunmoduláns szerek (Imid) alkalmazása jelentősen javította a betegség prognózisát. Jelen tanulmányunk során azt vizsgáltuk, hogy a cereblon gén variánsa, valamint a béta-katenin és a glutathion-S-transzferáz gyógyszermetabolizáló enzim genetikai polimorfizmusai befolyásolták-e érdemben a MM miatt gondozott betegeink klinikumát, terápiára adott válaszát és túlélési eredményeit.

Betegek és módszerek: A tanulmányba 97 beteget vontunk be, akik 2012. január és 2016. december között immunmoduláns szer vagy alkiláló ágenst tartalmazó kemoterápiában részesültek. A betegek átlagéletkora 62,47 év volt, a férfi:nő arány pedig 43:54 volt. A cereblon (rs121918368 C>T), β-katenin (CTNNB1, rs4135385 A>G, rs4533622 A>C) és a glutathion-S-transzferáz (GSTP1 105, GSTP1 114) polimorfizmusokat Light SNiP assay-k segítségével vizsgáltuk.

Eredmények: CTNNB1 (rs4135385) gén megoszlása a következőképpen alakult: AA 48,4%, AG 47,4% és GG 4,1%. Az AA genotípusú betegek esetén idősebb életkorban diagnosztizáltuk a myeloma multiplexet a G allélt hordozókhoz képest (64,5 vs. 61,0 év, p = 0,05). Az Imid alapú kezelés hatékonysága és a progressziómentes túlélés is szignifikánsan kedvezőbben alakult az AA homozigóta csoportban (p < 0,05 és p = 0,032). A CTNNB1 (rs4533622) polimorfizmusa nem befolyásolta számottevően az előző paramétereket, habár a MM fiatalabb korban került felismerésre a CC genotípusú betegek esetén az AG/AA genotípusúakhoz viszonyítva (59,1 vs. 65,7 év, p = 0,015). A GSTP1 105 és 114 polimorfizmusok esetén nem találtunk szignifikáns összefüggést a terápiás válasz és túlélés vonatkozásában.

Eredményeink azt mutatják, hogy a β-katenin gén polimorfizmusa egy független prognosztikai tényező lehet myeloma multiplexben, s így befolyásolhatja az Imid alapú kezelésekre adott választ és a túlélési eredményeket.

  • 1

    Butrym A, Rybka J, Lacina P, et al. Polymorphisms within beta-catenin encoding gene affect multiple myeloma development and treatment. Leukemia Research 2015; 39: 1462–1466.

  • 2

    Huang SY, Lin CW, Lin HH, et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemical staining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide- and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. Ann. Hematol. 2014; 93: 1371–1380.

  • 3

    Dasgupta RK, Adamson PJ, Davies FE, et al. Polymorphic variation in GSTP1 modulates outcome following therapy for multiple myeloma. Blood 2003; 102: 2345–2350.

  • 4

    Lin Y, Huang X, He X, et al. A novel effect of thalidomide and its analogs: supression of cereblon ubiquitination enhances ubiquitin ligase function. Faseb Journal 2015; 29: 4829–4839.

  • 5

    Chang XB, Stewart AK. What is the functional role of thalidomid binding protein cereblon? Int J Biochem Mol Biol. 2011; 2: 287–294.

  • 6

    Qiang YW, Rudikoff S. Wnt signaling pathways in multiple myeloma. In: M. Georgiev, E. Bachev (eds.). Multiple Myeloma: Symptoms, Diagnosis and Treatment, Nova Science Publisher, New York. 2009, pp. 51–75.

  • 7

    Tian J, He H, Lei G. Wnt/β-catenin pathway in bone cancers. Tumour Biol. 2014; 35: 9439–9445.

  • 8

    Bjorklund C, Ma W, Wang ZQ, et al. Evidence of a role for activation of Wnt/β-catenin signaling in the resistance of plasma cells to lenalidomide. J Biol Chem. 2011; 286: 11009–11020.

  • 9

    van Hengel J, Nollet F, Berx G, et al. Assignment of the human beta-catenin gene (CTNNB1) to 3p22-p21.3 by fluorescence in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1995; 70: 68–70.

  • 10

    Nollet F, Berx G, Molemans F, et al. Genomic organization of the human beta-catenin gene (CTNNB1). Genomics 1996; 32: 413–424.

  • 11

    Hu X, Shang M, Zhou J, et al. Association of genetic variants in Wnt signaling pathway with tuberculosis in Chinese Han population. PLoS One 2014; 9: e93841.

  • 12

    Mannervik B, Alin P, Guthenberg C, et al. Identification of three classes of cytosolic glutathione transferase common to several mammalian species: correlation between structural data and enzymatic properties. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82: 7202–7206.

  • 13

    Czwerwinski M, Gibbs JP, Slattery JT. Busulfan conjugation by glutathione S-transferases alpha mu, and pi. Drug Metab Dispos. 1996; 24: 1015–1019.

  • 14

    Johansson AS, Stenberg G, Widersten M, et al. Structure-activity relationships and thermal stability of human glutathione transferase P1-1 governed by the H-site residue 105. J Mol Biol. 1998; 278: 687–698.

  • 15

    Taningher M, Malacarne D, Izzotti A, et al. Drug metabolism polymorphisms as modulators of cancer susceptibility. Mutat Res. 1999; 436: 227–261.

  • 16

    Morgan GJ, Davies FE, Linet M. Myeloma aetiology and epidemiology. Biomed Pharmacother. 2002; 56: 223–234.

  • 17

    Srivastava SK, Watkins SC, Schuetz E, et al. Role of glutathione conjugate efflux in cellular protection against benzo (a) pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide-induced DNA damage. Mol Carcinog. 2002; 33: 156–162.

  • 18

    Gandhi AK, Mendy D, Waldman M, et al. Measuring cereblon as a biomarker of response or resistance to lenalidomide and pomalidomide requires use of standardized reagents and understanding of gene complexity. Br J Haematol. 2014; 164: 233–244.

  • 19

    Wang S, Tian Y, Wu D, et al. Genetic variation of CTNNB1 gene is associated with susceptibility and prognosis of gastric cancer in a Chinese population. Mutagenesis 2012; 27: 623–630.

  • 20

    Alanazi MS, Parine NR, Shaik JP, et al. Association of single nucleotide polymorphisms in Wnt signaling pathway genes with breast cancer in Saudi patients. PLoS One 2013; 8: e59555.

  • 21

    Chang X, Xu Q, Hou Y, et al. Mouse monoclonal antibodies generated from full length human cereblon: detection of cereblon protein in patients with multiple myeloma. Int J Mol Sci. 2017; 18(9), pii: E1999,

    • Crossref
    • Export Citation
  • 22

    Holstein S, McCarthy P. Immunmodulatory drugs in multiple myeloma: Mechanims of action and clinical experience. Drugs 2017; 77: 505–520.

  • 23

    Stanulla M, Schrappe M, Brechlin AM, et al. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and risk of relapse in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: a case-control study. Blood 2000; 95:1222–1228.

  • 24

    Anderer G, Schrappe M, Brechlin AM, et al. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes and initial response to glucocorticoids in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pharmacogenetics 2000; 10: 715–726.

  • 25

    Sweeney C, McClure GY, Fares MY, et al. Association between survival after treatment for breast cancer and glutathione S-transferase P1 Ile(105)Val polymorphism. Cancer Res. 2000; 60: 5621–5624.

  • 26

    Stoehlmacker J, Park DJ, Zhang W, et al. Association between glutathione S-transferase P1, T1, and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 936–942.