View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, 1085 Budapest, Üllői út 26.
  • 2 Semmelweis Egyetem, Budapest
  • 3 Dél-pesti Centrumkórház, Budapest
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $96.00

Absztrakt:

A familiáris myelodysplasiás szindróma (FMDS) egy ritka, klinikailag rendkívül heterogén megjelenésű örökletes kórkép. Az FMDS hátterében általában prediszpozíciós szindrómák állnak, melyeket különböző géneket érintő autoszomális dominánsan öröklődő mutációk okoznak. Az eddig leírt hajlamosító variánsok túlnyomó része pontmutáció vagy néhány bázispárra kiterjedő deléció, azonban a betegség genetikai komplexitását jellemzi, hogy olykor DNS-kópiaszám-változások is előfordulnak. Tanulmányunkban klinikai adatok alapján diagnosztizált familiáris myelodysplasiás szindrómában szenvedő testvérpár és szüleik mintáit vizsgáltuk a kiegyensúlyozatlan genomikus abnormalitások detektálására is alkalmas multiplex ligatiofüggő szondaamplifikációs módszerrel. A vizsgálat során mindkét gyermek és az édesapa DNS-mintájában a TERC gént érintő részleges deléciót azonosítottunk. Az általunk azonosított genetikai eltérés alapján a vizsgált eset az ún. „telomere biology disorder” (TBD) prediszpozíciós szindrómák közé tartozik. Az öröklött csontvelő-elégtelenséggel járó kórkép családon belüli halmozódása felhívja a figyelmet a betegségben előforduló germline kópiaszám-változások vizsgálatának, valamint a részletes családi anamnézis felvételének fontosságára. A genetikai háttér tisztázásának a további terápiás döntések meghozatalában is fontos szerepe van, mivel a gyermekkori MDS hátterében álló prediszpozíciós szindrómák a rájuk jellemző fenotípus nélkül is jelen lehetnek a vizsgált betegekben, befolyásolva az MDS kezelésének kimenetelét.

  • 1

    Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed., eds. F. T. Bosman, et al., 2008, Lyon: International Agency for Research on Cancer. pp. 104–107.

  • 2

    Locatelli F and Strahm B. How I treat myelodysplastic syndromes of childhood. Blood 2018; 131: 1406–1414.

  • 3

    Niemeyer CM and Baumann I. Classification of childhood aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 84–89.

  • 4

    Babushok DV, Bessler M, and Olson TS. Genetic predisposition to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children and young adults. Leuk Lymphoma 2016; 57: 520–536.

  • 5

    Glaubach T, Robinson LJ, Corey SJ. Pediatric myelodysplastic syndromes: they do exist! J Pediatr Hematol Oncol. 2014; 36: 1–7.

  • 6

    Kiraly PA, Kallay K, Marosvari D, et al. [Clinical and genetic background of familial myelodysplasia and acute myeloid leukemia]. Orv Hetil. 2016; 157: 283–289.

  • 7

    Holme H, Hossain U, Kirwan M, et al. Marked genetic heterogeneity in familial myelodysplasia/acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2012; 158: 242–248.

  • 8

    Akpan IJ, Osman AEG, Drazer MW, et al. Hereditary myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: Diagnosis, questions, and controversies. Curr Hematol Malig Rep. 2018.

  • 9

    Feurstein S, Drazer MW, Godley LA. Genetic predisposition to leukemia and other hematologic malignancies. Semin Oncol. 2016; 43: 598–608.

  • 10

    Kiraly AP, Kallay K, Gango A, et al. Familial acute myeloid leukemia and myelodysplasia in Hungary. Pathol Oncol Res. 2018; 24: 83–88.

  • 11

    Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia – A review. Br J Haematol. 2008; 140: 123–132.

  • 12

    Hong M, He G. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myelodysplastic syndromes. J Transl Int Med. 2017; 5: 139–143.

  • 13

    Aleshin AG, L.P. Molecular pathophysiology of the myelodysplastic syndromes: Insights for targeted therapy. Blood Advances 2018; 2: 2787–2797.

  • 14

    Tawana K, Wang J, Kiraly PA, et al. Recurrent somatic JAK-STAT pathway variants within a RUNX1-mutated pedigree. Eur J Hum Genet. 2017; 25: 1020–1024.

  • 15

    Liew E, Owen C. Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 2011; 96: 1536–1542.

  • 16

    Hsu AP, Sampaio EP, Khan J, et al. Mutations in GATA2 are associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood 2011; 118: 2653–2655.

  • 17

    Kazenwadel J, Secker GA, Liu YJ, et al. Loss-of-function germline GATA2 mutations in patients with MDS/AML or MonoMAC syndrome and primary lymphedema reveal a key role for GATA2 in the lymphatic vasculature. Blood 2012; 119: 1283–1291.

  • 18

    Both A, Krauter J, Damm F, et al. The hypomorphic TERT A1062T variant is associated with increased treatment-related toxicity in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2017; 96: 895–904.

  • 19

    Cortes JE, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Clinical and prognostic significance of trisomy 21 in adult patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndromes. Leukemia 1995; 9: 115–117.

  • 20

    Wang J, Ai X, Qin T, et al. Multiplex ligation-dependent probe amplification assay identifies additional copy number changes compared with R-band karyotype and provide more accuracy prognostic information in myelodysplastic syndromes. Oncotarget. 2017; 8: 1603–1612.

  • 21

    Lukackova R, Gerykova Bujalkova M, Majerova L, et al. Molecular genetic methods in the diagnosis of myelodysplastic syndromes. A review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014; 158: 339–345.

  • 22

    Kiss R, Kosztolanyi S, Gango A, et al. [Multiplex ligation-dependent probe amplification in oncohematological diagnostics and research]. Orv Hetil. 2018; 159: 583–592.

  • 23

    Field JJ, Mason PJ, An P, et al. Low frequency of telomerase RNA mutations among children with aplastic anemia or myelodysplastic syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2006; 28: 450–453.

  • 24

    Tawana K, Fitzgibbon J. Inherited DDX41 mutations: 11 genes and counting. Blood 2016; 127: 960–961.

  • 25

    Stuppia L, Antonucci I, Palka G, et al. Use of the MLPA assay in the molecular diagnosis of gene copy number alterations in human genetic diseases. Int J Mol Sci. 2012; 13: 3245–3276.

  • 26

    Kiss R, Papp G, Krizsán S, et al. [Screening for genomic copy number alterations in chronic lymphocytic leukemia using multiplex ligation-dependent probe amplification]. Hematológia–Transzfuziológia 2018; 51.

  • 27

    Kirwan M, Vulliamy T, Marrone A, et al. Defining the pathogenic role of telomerase mutations in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Hum Mutat. 2009; 30: 1567–1573.

  • 28

    West AH, Godley LA, and Churpek JE. Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: A review and utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci. 2014; 1310: 111–118.

  • 29

    Bannon SA, DiNardo CD. Hereditary predispositions to myelodysplastic syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17.

  • 30

    Schulz E, Valentin A, Ulz P, et al. Germline mutations in the DNA damage response genes BRCA1, BRCA2, BARD1 and TP53 in patients with therapy related myeloid neoplasms. J Med Genet. 2012; 49: 422–428.

  • 31

    Alter BP, Giri N, Savage SA, et al. Cancer in dyskeratosis congenita. Blood 2009; 113: 6549–6557.

  • 32

    Godley LA, Shimamura A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood 2017; 130: 424–432.

  • 33

    Churpek JE, Lorenz R, Nedumgottil S, et al. Proposal for the clinical detection and management of patients and their family members with familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia predisposition syndromes. Leuk Lymphoma. 2013; 54: 28–35.