View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Üllői út 26, 1085 Budapest
  • 2 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
  • 3 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
  • 4 Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Miskolc
  • 5 Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr
  • 6 Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Budapest
  • 7 Markusovszky Egyetemi Oktató Kórház, Szombathely
  • 8 Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktató Kórház, Székesfehérvár
  • 9 Bács-Kiskun Megyei Kórház, Kecskemét
  • 10 Békés Megyei Pándy Kálmán Kórház, Gyula
  • 11 Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, Kaposvár
Open access

Absztrakt:

Az akut myeloid leukémia (AML) osztályozásának és rizikóbecslésének alapjául a citogenetikai eltérések szolgálnak, azonban az elmúlt években az új generációs szekvenálásnak (NGS) köszönhetően nagy előrelépések történtek az AML genomszintű feltérképezésében. Az újonnan megismert genetikai eltérések diagnosztikus és prognosztikus jelentőséggel bírnak, így mára a nemzetközi ajánlásokba is felvételre kerültek. Az AML kezelése terén az elmúlt évtizedekben nem következett be jelentős változás, azonban a visszatérő génmutációk azonosítása révén több célzott terápiás gyógyszer került kifejlesztésre.

Jelen tanulmányunk célja a hazai AML-es betegpopulációban előforduló citogenetikai és molekuláris genetikai eltérések gyakoriságának meghatározása, különös tekintettel azokra a mutációkra, melyekkel szemben már léteznek célzott terápiák.

329 AML-es beteg esetében végeztük el az IDH1, IDH2 és FLT3-TKD mutációanalízist hagyományos Sanger-szekvenálással, míg az FLT3-ITD, NPM1 és CEBPA mutációs státusz, valamint a citogenetikai vizsgálatok eredményei rendelkezésünkre álltak, mivel a diagnosztikus rutin részét képezik.

Az általunk vizsgált betegpopuláció 51,4%-ában mutattunk ki kromoszómaeltérést, melyek közül leggyakrabban a –5/del(5q) (10,6%), 8-as triszómia (7,9%), a t(15;17) (7,9%) valamint a –7/del(7q) (7,5%) fordult elő, míg a betegek fennmaradó 48,6%-a normál kariotípussal rendelkezett. A mutációanalízis eredményeképpen a betegek 7,0%-ában volt kimutatható az IDH1-, 13,4%-ában az IDH2-, 5,8%-ában az FLT3-TKD-, 22,4%-ában FLT3-ITD-, 27,3%-ában NPM1-, valamint 7,1%-ában CEBPA-mutáció. A genetikai eltéréseken alapuló Európai LeukémiaNet (ELN) 2017-es ajánlása szerint elvégzett rizikóbesorolás során szignifikáns különbség volt kimutatható a rizikócsoportok túlélése között: a medián teljes túlélési idő a kedvező rizikócsoportban 34,7 hónap, az intermedier rizikócsoportban 10,0 hónap, míg a kedvezőtlen rizikócsoportban 3,7 hónap volt (p < 0,0001).

Eredményeink azt mutatják, hogy az AML-es betegek közel fele hordoz olyan génmutációt, mellyel szemben már rendelkezünk célzott terápiával. Reményeink szerint a jövőben további támadáspontok is azonosításra kerülnek, és ezáltal az AML-es betegek kezelésében is megvalósulhat a mutációs státuszon alapuló személyre szabott célzott kezelés, ami megnövelheti a betegek várható élettartamát.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Noone AM, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD, USA, 2017.

  • 2

    Noone AM, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Stat Fact Sheets: Acute Myeloid Leukemia (AML) NIH [online] https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html

  • 3

    Dohner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015; 373: 1136–1152.

  • 4

    Yates JW, Wallace HJ, Jr., Ellison RR, et al. Cytosine arabinoside (NSC-63878) and daunorubicin (NSC-83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia. Cancer Chemother Rep. 1973; 57: 485–488.

  • 5

    Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424–447.

  • 6

    Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391–2405.

  • 7

    Grimwade D, Mrozek K. Diagnostic and prognostic value of cytogenetics in acute myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2011; 25: 1135–1161, vii.

  • 8

    Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016; 374: 2209–2221.

  • 9

    Ley TJ, Miller C, Ding L, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013; 368: 2059–2074.

  • 10

    Tyner JW, Tognon CE, Bottomly D, et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature 2018; 562: 526–531.

  • 11

    Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017; 377: 454–464.

  • 12

    Perl AE, Cortes JE, Strickland SA, et al. An open-label, randomized phase III study of gilteritinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3 mutation-positive acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017; 35: TPS7067–TPS7067.

  • 13

    Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017; 130: 722–731.

  • 14

    DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1-mutated relapsed or refractory AML. N Engl J Med. 2018; 378: 2386–2398.

  • 15

    Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 2001; 98: 1752–1759.

  • 16

    Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 2005; 106: 3740–3746.

  • 17

    Frohling S, Schlenk RF, Stolze I, et al. CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol. 2004; 22: 624–633.

  • 18

    Cohen AL, Holmen SL, Colman H. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013; 13: 345.

  • 19

    Liang DC, Shih LY, Hung IJ, et al. FLT3-TKD mutation in childhood acute myeloid leukemia. Leukemia. 2003; 17: 883–886.

  • 20

    Estey E, Dohner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: 1894-1907.

  • 21

    Khwaja A, Bjorkholm M, Gale RE, et al. Acute myeloid leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16010.

  • 22

    Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002; 100: 4372–4380.

  • 23

    Network NCC Acute myeloid leukemia (Version 2.2018). 2018.

  • 24

    Straube J, Ling VY, Hill GR, et al. The impact of age, NPM1(mut), and FLT3(ITD) allelic ratio in patients with acute myeloid leukemia. Blood 2018; 131: 1148–1153.

  • 25

    Sakaguchi M, Yamaguchi H, Najima Y, et al. Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2018; 2: 2744–2754.

  • 26

    Bacher U, Haferlach C, Kern W, et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters – an analysis of 3082 patients. Blood. 2008; 111: 2527–2537.

  • 27

    Mead AJ, Linch DC, Hills RK, et al. FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologically distinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3 internal tandem duplications in patients with acute myeloid leukemia. Blood 2007; 110: 1262–1270.

  • 28

    Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol. 2010; 28: 3636–3643.

  • 29

    Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 366: 1079–1089.

  • 30

    Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010; 28: 2356–2364.

  • 31

    Bors A, Feczko A, Meggyesi N, et al. Type and location of isocitrate dehydrogenase mutations influence clinical characteristics and disease outcome of acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2013; 54: 1028–1035.

  • 32

    Green CL, Evans CM, Zhao L, et al. The prognostic significance of IDH2 mutations in AML depends on the location of the mutation. Blood 2011; 118: 409–412.

  • 33

    Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood 2006; 107: 4011–4020.

  • 34

    Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al. Prognostic impact, concurrent genetic mutations and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 2011; 117: 2469–2475.

  • 35

    Smith ML, Cavenagh JD, Lister TA, et al. Mutation of CEBPA in familial acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2004; 351: 2403–2407.

  • 36

    Pabst T, Eyholzer M, Haefliger S, et al. Somatic CEBPA mutations are a frequent second event in families with germline CEBPA mutations and familial acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008; 26: 5088–5093.

  • 37

    Király PA, Kállay K, Marosvári D, et al. Clinical and genetic background of familial myelodysplasia and acute myeloid leukemia. [Familiáris myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia klinikai és genetikai háttere.] Orv Hetil. 2016; 157: 283–289. [Hungarian]

  • 38

    Thol F, Gabdoulline R, Liebich A, et al. Measurable residual disease monitoring by NGS before allogeneic hematopoietic cell transplantation in AML. Blood. 2018; 132: 1703–1713.

  • 39

    Mack EKM, Marquardt A, Langer D, et al. Comprehensive genetic diagnosis of acute myeloid leukemia by next-generation sequencing. Haematologica 2019; 104: 277–287.

  • 40

    Király PA, Alpár D, Fésüs V, et al. Introduction to the molecular diagnostic methods of oncohematology. [Az onkohematológia molekuláris diagnosztikai vizsgálómódszereinek alapjai.] Magy Onkol. 2016; 60: 88–98. [Hungarian]

  • 41

    Kim T, Moon JH, Ahn JS, et al. Next-generation sequencing-based posttransplant monitoring of acute myeloid leukemia identifies patients at high risk of relapse. Blood 2018; 132: 1604–1613.

  • 42

    Onecha E, Linares M, Rapado I, et al. A novel deep targeted sequencing method for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Haematologica 2019; 104: 288–296.