Az öregedő szövetekben reaktív szabad gyökök túltermelődése figyelhető meg, ami nitrooxidatív stresszt indukál. Újabb kutatások szerint e folyamat fontos szerepet tölt be a szív- és érrendszeri funkciók időskori hanyatlásában. A toxikus oxidánsok, mint a hidrogén-peroxid vagy a peroxinitrit, a fehérjék károsításán túl megtámadják a DNS-t, és több reakcióutat, köztük a poli(ADP-ribóz)-polimeráz (PARP) utat aktiválva szövetkárosodáshoz vezetnek. Célkitűzés: Megvizsgáltuk, hogy a vascularis oxidatív stressz in vitro modelljében a PARP gátlása képes-e javítani a hidrogén-peroxid által károsított endothelfunkción. Fő célunk viszont az volt, hogy megvizsgáljuk a PARP akut gátlásának, illetve a peroxinitrit katalitikus lebontásának hatásait az időskori szív- és érrendszeri diszfunkcióra. Módszer:In vitro funkcionális mérésekkel izolált patkány-aortagyűrűkön vizsgáltuk az endothelfüggő és nem endothelfüggő vazorelaxációt acetil-kolin, illetve nátrium-nitroprusszid adására. Az endothelkárosodást hidrogén-peroxiddal váltottuk ki. A kezelt csoportban érgyűrűinket előinkubáltuk a PARP gátlószerével. Az időskori cardiovascularis diszfunkció in vivo patkánymodelljében fiatal és öreg patkányokat kezeltünk a PARP-gátló egyszeri dózisával, illetve a peroxinitrit lebontásának katalizátorával, FP15-tel. Nyomás-konduktancia mikrokatéter segítségével bal kamrai nyomás-térfogat analízist végeztünk patkányainkban a cardialis funkció megítélésére, valamint izolált aortagyűrűk vascularis funkcióit vizsgáltuk. A szöveti és sejtszintű változásokat immunhisztokémiai módszerekkel tanulmányoztuk. Eredmények:In vitro modellünkben hidrogén-peroxid hatására az endothelfunkció dózisfüggő károsodását tapasztaltuk, amely jelentős javulást mutatott PARP-gátlás után. Öreg patkányokban a szívműködés gyengülését figyeltük meg, valamint aortagyűrűikben csökkent endothelfüggő relaxációs választ mértünk. Az akut PARP-gátlás és az FP15-kezelés is szignifikáns javulást eredményezett a szív- és endothelfunkcióban. Öreg állatokban immunhisztokémiai méréseink fokozott nitrooxidatív stressz és PARP-aktiváció jeleit mutatták, amelyek jelentősen csökkentek a kezelések hatására. Következtetések: Eredményeink az endogén peroxinitrit-túltermelődés és a PARP reakcióút jelentőségét mutatják a cardiovascularis funkciók időskori hanyatlásában. A peroxinitrit gyors katalitikus lebontása, valamint a PARP gátlása új antioxidáns terápiás lehetőséget jelenthet az időskori szív- és érrendszeri diszfunkció kezelésében.
Lakatta, E. G., Levy, D.: Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: Aging arteries: a “set up” for vascular disease. Circulation, 2003, 107 , 139–146.
Levy D. , 'Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: Aging arteries: a “set up” for vascular disease ' (2003 ) 107 Circulation : 139 -146 .
Lelbach Á., Székács B.: Az öregedés biológiai és élettani vonatkozásai. In: Geriátria. Az időskor gyógyászata. Szerk.: Székács B. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2005, 7–13.
Székács B. , '', in Geriátria. Az időskor gyógyászata , (2005 ) -.
Pacher, P., Beckman, J. S., Liaudet, L.: Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol. Rev., 2007, 87 , 315–424.
Liaudet L. , 'Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease ' (2007 ) 87 Physiol. Rev. : 315 -424 .
Pacher, P., Szabo, C.: Role of poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) in cardiovascular diseases: The therapeutic potential of PARP inhibitors. Cardiovasc. Drug Rev., 2007, 25 , 235–260.
Szabo C. , 'Role of poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) in cardiovascular diseases: The therapeutic potential of PARP inhibitors ' (2007 ) 25 Cardiovasc. Drug Rev. : 235 -260 .
Andrabi, S. A., Kim, N. S., Yu, S. W. és mtsai: Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103 , 18308–18313.
Yu S. W. , 'Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal ' (2006 ) 103 Proc. Natl. Acad. Sci. USA : 18308 -18313 .
Csiszar, A., Pacher, P., Kaley, G. és mtsa: Role of oxidative and nitrosative stress, longevity genes and poly(ADP-ribose) polymerase in cardiovascular dysfunction associated with aging. Curr. Vasc. Pharmacol., 2005, 3 , 285–291.
Kaley G. , 'Role of oxidative and nitrosative stress, longevity genes and poly(ADP-ribose) polymerase in cardiovascular dysfunction associated with aging ' (2005 ) 3 Curr. Vasc. Pharmacol. : 285 -291 .
Radovits, T., Lin, L. N., Zotkina, J. és mtsai: Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition improves endothelial dysfunction induced by reactive oxidant hydrogen peroxide in vitro. Eur. J. Pharmacol., 2007, 564 , 158–166.
Zotkina J. , 'Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition improves endothelial dysfunction induced by reactive oxidant hydrogen peroxide in vitro ' (2007 ) 564 Eur. J. Pharmacol. : 158 -166 .
Radovits, T., Seres, L., Gerő, D. és mtsai: Single dose treatment with PARP-inhibitor INO-1001 improves aging-associated cardiac and vascular dysfunction. Exp. Gerontol., 2007, 42 , 676–685.
Gerő D. , 'Single dose treatment with PARP-inhibitor INO-1001 improves aging-associated cardiac and vascular dysfunction ' (2007 ) 42 Exp. Gerontol. : 676 -685 .
Radovits, T., Seres, L., Gerő, D. és mtsai: The peroxynitrite decomposition catalyst FP15 improves ageing-associated cardiac and vascular dysfunction. Mech. Ageing Dev., 2007, 128 , 173–181.
Gerő D. , 'The peroxynitrite decomposition catalyst FP15 improves ageing-associated cardiac and vascular dysfunction ' (2007 ) 128 Mech. Ageing Dev. : 173 -181 .
Radovits T., Gerő D., Kékesi V. és mtsai: FP15, a peroxinitrit lebontásának katalizátora javítja az öregkori cardiovascularis diszfunkciót. Cardiol. Hung., 2007, 37 , 267–275.
Kékesi V. , 'FP15, a peroxinitrit lebontásának katalizátora javítja az öregkori cardiovascularis diszfunkciót ' (2007 ) 37 Cardiol. Hung. : 267 -275 .