Orvosi Hetilap
Volume/Issue:
Volume 156: Issue 21
A hepatitis C-vírus-bázispolimorfizmus jelentősége a kezelésben
Author:
István Tornai Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Debrecen, Nagyerdei krt. 98., 4032

Search for other papers by István Tornai in
Current site
Google Scholar
PubMed Close
Pages:
849–854
Online Publication Date:
May 2015
Publication Date:
01 May 2015
Article Category:
Review Article
DOI:
https://doi.org/10.1556/650.2015.30180
Keywords:
hepatitis C-vírus; direkt ható antivirális szerek; rezisztencia; genotípus 1a és 1b; hepatitis C virus; direct acting antiviral agents; resistance; genotype 1a and 1b
Restricted access

Absztrakt

A krónikus C-vírus hepatitis kezelése az elmúlt huszonöt évben igen jelentős fejlődésen ment keresztül. Az 1-es genotípusú betegek gyógyulási aránya a pegilált interferon és ribavirin kettős kombinációval elérhető 40–50%-ról a direkt ható antivirális szerek bevezetésével szignifikánsan növekedett. A direkt ható antivirális szerek három nagy csoportja ismert, amelyek a vírus szaporodásának különböző fázisában fejtik ki hatásukat, a vírus nem strukturális fehérjéinek működését gátolják (NS3/4A proteáz, NS5A protein és NS5B polimeráz). A hepatitis C-vírus rendkívül gyorsan szaporodik és ennek kapcsán folyamatosan képződnek mutánsok, amelyek rezisztensek lehetnek a direkt ható antivirális terápiára. Mivel a kezelés előtt ezek már jelen lehetnek, és a direkt ható antivirális kezelés alatt csak ezek képesek szaporodni, a szelekciós nyomás hatására a rezisztens vírus váltja fel a vad típust. Ez különösen megfigyelhető volt monoterápia esetén, emiatt a direkt ható antivirális szereket kezdetben pegilált interferonnal kombinálták, majd mostanában teljesen interferonmentes kezeléseket fejlesztettek ki, amelyek két vagy három direkt ható antivirális szer kombinációjából állnak. Az első generációs proteázgátló telaprevir és boceprevir mellett megfigyelhető volt, hogy az 1a genotípusú betegek kedvezőtlenebbül reagálnak, magasabb a rezisztenciaarány, mint az 1b-betegekben. Hasonló jelenség megfigyelhető a korszerűbb proteázgátlókkal is, de az NS5A- és NS5B-gátlók esetén is. Ennek hátterében az alacsonyabb genetikai korlát áll, azaz kevesebb mutáció is elegendő a rezisztencia kialakulásához az 1a genotípusban. A szelektálódó rezisztens mutánsok jelentik az egyik legfontosabb kihívást az interferonmentes kezelések során. Orv. Hetil., 2015, 156(21), 849–854.

  • 1

    Manns, M. P., McHutchison, J. G., Gordon, S. C., et al.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet, 2001, 358(9286), 958–965.

  • 2

    Hadziyannis, S. J., Sette, H. Jr., Morgan, T. R., et al.: Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann. Intern. Med., 2004, 140(5), 346–355.

  • 3

    Bartenschlager, R., Cosset, F. L., Lohmann, V.: Hepatitis C virus replication cycle. J. Hepatol., 2010, 53(3), 583–585.

  • 4

    Vermehren, J., Sarrazin, C.: New HCV therapies on the horizon. Clin. Microbiol. Infect., 2011, 17(2), 122–134.

  • 5

    Poordad, F., McCone, J. Jr., Bacon, B. R., et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364(13), 1195–1206.

  • 6

    Jacobson, I. M., McHutchison, J. G., Dusheiko, G., et al.: Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364(25), 2405–2416.

  • 7

    Afdhal, N., Zeuzem, S., Kwo, P., et al.: Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2014, 370(20), 1889–1898.

  • 8

    Poveda, E., Wyles, D. L., Mena, A., et al.: Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antivir. Res., 2014, 108, 181–191.

  • 9

    Sarrazin, C., Zeuzem, S.: Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 2010, 138(2), 447–462.

  • 10

    Powdrill, M. H., Tchesnokov, E. P., Kozak, R. A., et al.: Contribution of a mutational bias in hepatitis C virus replication to the genetic barrier in the development of drug resistance. Proc. Natl. Acad. Sci., 2011, 108(51), 20509–20513.

  • 11

    Paolucci, S., Fiorina, L., Mariani, B., et al.: Naturally occurring resistance mutations to inhibitors of HCV NS5A region and NS5B polymerase in DAA treatment-naïve patients. Virol. J., 2013, 10, 355.

  • 12

    Chevaliez, S., Rodriguez, C., Pawlotsky, J. M.: New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C. Gastroenterology, 2012, 142(6), 1303-–1313.e1.

  • 13

    Wyles, D. L., Gutierrez, J. A.: Importance of HCV genotype 1 subtypes for drug resistance and response to therapy. J. Viral Hepat., 2014, 21(4), 229–240.

  • 14

    Kieffer, T. L., De Meyer, S., Bartels, D. J., et al.: Hepatitis C viral evolution in genotype 1 treatment-naïve and treatment-experienced patients receiving telaprevir-based therapy in clinical trials. PLoS ONE, 2012, 7(4), e34372.

  • 15

    Poordad, F., Bronowicki, J. P., Gordon, S. C., et al.: Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir. Gastroenterology, 2012, 143(3), 608–618.e1–e5.

  • 16

    Sullivan, J. C., De Meyer, S., Bartels, D. J., et al.: Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Clin. Infect. Dis., 2013, 57(2), 221–229.

  • 17

    Barnard, R. J., Howe, J. A., Ogert, R. A., et al.: Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology, 2013, 444(1–2), 329–336.

  • 18

    Manns, M., Marcellin, P., Poordad, F., et al.: Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2014, 384(9941), 414–426.

  • 19

    Lawitz, E., Sulkowski, M. S., Ghalib, R., et al.: Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naïve patients: the COSMOS randomised study. Lancet, 2014, 384(9956), 1756–1765.

  • 20

    Jacobson, I. M., Dore, G. J., Foster, G. R., et al.: Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2014, 384(9941), 403–413.

  • 21

    Ferenci, P., Bernstein, D., Lalezari, J., et al.: ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N. Engl. J. Med., 2014, 370(21), 1983–1992.

  • 22

    Poordad, F., Hezode, C., Trinh, R., et al.: ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N. Engl. J. Med., 2014, 370(21), 1973–1982.

  • 23

    Nakamoto, S., Kanda, T., Wu, S., et al.: Hepatitis C virus NS5A inhibitors and drug resistance mutations. World J. Gastroenterol., 2014, 20(11), 2902–2912.

  • 24

    Kohler, J. J., Nettles, J. H., Amblard, F., et al.: Approaches to hepatitis C treatment and cure using NS5A inhibitors. Infect. Drug Resist., 2014, 7, 41–56.

  • 25

    Manns, M., Pol, S., Jacobson, I. M., et al.: All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384(9954), 1597–1605.

  • 26

    Sulkowski, M. S., Gardiner, D. F., Rodriguez-Torres, M., et al.: Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N. Engl. J. Med., 2014, 370(3), 211–221.

  • 27

    Afdhal, N., Reddy, K. R., Nelson, D. R., et al.: Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2014, 370(16), 1483–1493.

  • 28

    Bourlière, M., Oules, V., Ansaldi, C., et al.: Sofosbuvir as backbone of interferon free treatments. Dig. Liver Dis., 2014, 46(Suppl. 5), S212–S220.

  • 29

    Kati, W., Koev, G., Irvin, M., et al.: In vitro activity and resistance profile of dasabuvir, a nonnucleoside hepatitis C virus polymerase inhibitor. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, 59(3), 1505–1511.

  • Collapse
  • Expand
Cover Orvosi Hetilap
Orvosi Hetilap
Print ISSN:
0030-6002
Online ISSN:
1788-6120
Submit Your Manuscript

 

The author instructions are available in PDF.
Instructions for Authors in Hungarian  HERE
Mendeley citation style is available  HERE.

 

Főszerkesztő - Editor-in-Chief:
 
Zoltán PAPP (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest)

Read the professional career of Zoltán PAPP HERE.

All scientific publications of Zoltán PAPP are collected in the Hungarian Scientific Bibliography.

Főszerkesztő-helyettesek - Assistant Editors-in-Chief: 

  • Erzsébet FEHÉR (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet)
  • Krisztina HAGYMÁSI (egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, I. Sebészeti és Intervenciós Gasztroenterológiai Klinika, Budapest)

Főmunkatársak - Senior Editorial Specialists:

  • László KISS (a Debreceni Egyetem habilitált doktora)
  • Gabriella LENGYEL (ny. egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, I. Sebészeti és Intervenciós Gasztroenterológiai Klinika, Budapest)
  • Alajos PÁR (professor emeritus, Pécsi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika)

 A Szerkesztőbizottság tagjai – Members of the Editorial Board:

  • Péter ANDRÉKA (főigazgató, Gottsegen György Országos Kardiovaszkuláris Intézet, Nemzeti Szívinfartkus Regiszter, Budapest)
  • Géza ÁCS Jr. (egyetemi tanár Floridában)
  • Csaba BALÁZS (egyetemi tanár, Budai Endokrinközpont, Budapest)
  • Zoltán BENYÓ (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Transzlációs Medicina Intézet, Budapest)
  • Dániel BERECZKI (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika, Budapest)
  • Anna BLÁZOVICS (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet, Budapest)
  • Lajos BOGÁR (egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs)
  • Katalin DARVAS (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Sebészeti, Transzplantációs és Gasztroenterológiai Klinika, továbbá Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika, Budapest)
  • Elek DINYA (professor emeritus, biostatisztikus, Semmelweis Egyetem, Budapest)
  • Attila DOBOZY (professor emeritus, Szegedi Tudományegyetem, Bőrgyógyászati Klinika, Szeged)
  • Levente EMŐDY (professor emeritus, Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Mikrobióligiai Intézet, Pécs)
  • András FALUS (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet, Budapest)
  • Béla FÜLESDI (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika, Debrecen)
  • István GERA (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Fogorvostudományi Kar, Parodontológiai Klinika, Budapest)
  • Beáta GASZTONYI (egyetemi magántanár, kórházi főorvos, Zala Megyei Kórház, Belgyógyászat, Zalaegerszeg)
  • Béla GÖMÖR (professor emeritus, Budai Irgalmasrendi Kórház, Reumatológiai Osztály, Budapest)
  • János HANKISS (professor emeritus, Markusovszky Lajos Oktató Kórház, Belgyógyászati Osztály, Szombathely)
  • Katalin HEGEDŰS (habilitált egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, Magatartástudományi Intézet, Budapest)
  • Andor HIRSCHBERG (c. egyetemi tanár, Észak-budai Szent János Centrumkórház, Fül-, Orr-, Gége-, Fej-Nyak és Szájsebészeti Osztály, Budapest)
  • Örs Péter HORVÁTH (professor emeritus, Pécsi Tudományegyetem, Sebészeti Klinika, Pécs)
  • Béla HUNYADY (egyetemi tanár, Somogy Megyei Kaposi Mór Kórház, Belgyógyászat, Kaposvár)
  • Péter IGAZ (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Onkológiai Klinika, Budapest)
  • Ferenc JAKAB (c. egyetemi tanár, Uzsoki Utcai Kórház, Sebészet, Budapest)
  • Zoltán JANKA (professor emeritus, Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Kar és Klinikai Központ, Pszichiátriai Klinika, Szeged)
  • András JÁNOSI (c. egyetemi tanár, Gottsegen György Országos Kardiovaszkuláris Intézet, Nemzeti Szívinfartkus Regiszter, Budapest)
  • György JERMENDY (egyetemi tanár, Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Belgyógyászat, Budapest)
  • László KALABAY (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Családorvosi Tanszék, Budapest)
  • Anita KAMONDI (egyetemi tanár, Országos Mentális, Ideggyógyászati és Idegsebészeti Intézet, Neurológiai Osztály, Budapest)
  • János KAPPELMAYER (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet, Debrecen)
  • Éva KELLER (ny. egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Igazságügyi és Biztosítás-orvostani Intézet, Budapest)
  • András KISS (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, II. Patológiai Intézet, Budapest)
  • Lajos KULLMANN (ny. egyetemi tanár, Országos Rehabilitációs Intézet, Budapest)
  • Emese MEZŐSI (egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika, Pécs)
  • László MÓDIS (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szemészeti Tanszék, Debrecen)
  • Györgyi MŰZES (egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest)
  • Bálint NAGY (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Humángenetikai Tanszék, Debrecen)
  • Endre NAGY (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet, Debrecen) 
  • Péter NAGY (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest)
  • Viktor NAGY (főorvos, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest)
  • Zoltán Zsolt NAGY (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika, Budapest)
  • György PARAGH (professor emeritus, Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Debrecen)
  • Attila PATÓCS (tudományos főmunkatárs, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest)
  • Edit PAULIK (intézetvezető egyetemi tanár, Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Kar, Népegészségtani Intézet, Szeged)
  • Gabriella PÁR (egyetemi docens, Pécsi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika)
  • György PFLIEGLER (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Ritka Betegségek Tanszéke, Debrecen)
  • István RÁCZ (egyetemi tanár, főorvos, Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Belgyógyászat, Győr)
  • Bernadette ROJKOVICH (osztályvezető főorvos, Betegápoló Irgalmasrend Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest)
  • Imre ROMICS (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Urológiai Klinika, Budapest)
  • László Jr. ROMICS (Angliában dolgozik)
  • Ferenc ROZGONYI (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet, Budapest)
  • Imre RURIK (egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Családorvosi és Foglalkozás-egészségügyi Tanszék, Debrecen)
  • Péter SCHMIDT (házi gyermekorvos, Győr)
  • Gábor SIMONYI (vezető főorvos, Szent Imre Kórház, Anyagcsere Központ, Budapest)
  • Gábor Márk SOMFAI (egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika, Budapest)
  • Anikó SOMOGYI (ny. egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest)
  • Péter SÓTONYI (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Igazságügyi és Biztosítás-orvostani Intézet, Budapest)
  • Péter Jr. SÓTONYI (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Városmajori Szív- és Érsebészeti Klinika, Budapest)
  • Ildikó SÜVEGES (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Szemészeti Klinika, Budapest)
  • György SZABÓ (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Arc-Állcsont-Szájsebészeti és Fogászati Klinika, Budapest)
  • György SZEIFERT (egyetemi magántanár, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Idegsebészeti Tanszék, Budapest)
  • Miklós SZENDRŐI (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Ortopédiai Klinika, Budapest)
  • Miklós TÓTH (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Onkológiai Klinika, Budapest)
  • László TRINGER (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Budapest)
  • Tivadar TULASSAY (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, I. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest)
  • Zsolt TULASSAY (professor emeritus, Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest)
  • Lívia VASAS (ny. könyvtárigazgató, Semmelweis Egyetem, Központi Könyvtár, Budapest)
  • Barna VÁSÁRHELYI (egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet, Budapest)
  • László VÉCSEI (professor emeritus, Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Klinika, Szeged)
  • Gábor WINKLER (egyetemi tanár, Szent János Kórház, Belgyógyászati Osztály, Budapest)

Nemzetközi szerkesztőbizottság - International Editorial Board:

  • Elnök/President Péter SÓTONYI (Budapest)
  • Ernest ADEGHATE (Al Ain)
  • Ferenc ANTONI (Edinburgh)
  • Maciej BANACH (Łódź)
  • Klára BERENCSI (Rosemont)
  • Angelo BIGNAMINI (Milano)
  • Anupam BISHAYEE (Signal Hill)
  • Hubert E. BLUM (Freiburg)
  • G. László BOROS (Los Angeles)
  • Frank A. CHERVENAK (New York)
  • József DÉZSY (Wien)
  • Peter ECKL (Salzburg)
  • Péter FERENCI (Wien)
  • Madelaine HAHN (Erlangen)
  • S. Tamás ILLÉS (Bruxelles)
  • Michael KIDD (Toronto)
  • Andrzej KOKOSZKA (Warsaw)
  • Márta KORBONITS (London)
  • Asim KURJAK (Zagreb)
  • Manfred MAIER (Wien)
  • Lajos OKOLICSÁNYI (Padova)
  • Amado Salvador PENA (Amsterdam)
  • Guliano RAMADORI (Goettingen)
  • Olivér RÁCZ (Košice)
  • Roberto ROMERO (Detroit)
  • Rainer SCHÖFL (Linz)
  • Zvi VERED (Tel Aviv)
  • Josef VESELY (Olomouc)
  • Ákos ZAHÁR (Hamburg)

Akadémiai Kiadó Zrt. 1117 Budapest
Budafoki út 187-189.
A épület, III. emelet
Phone: (+36 1) 464 8235
Email: orvosihetilap@akademiai.hu

  • Web of Science SCIE
  • Scopus
  • Medline
  • CABELLS Journalytics

2023  
Web of Science  
Journal Impact Factor 0.8
Rank by Impact Factor Q3 (Medicine, General & Internal)
Journal Citation Indicator 0.2
Scopus  
CiteScore 1.2
CiteScore rank Q3 (General Medicine)
SNIP 0.343
Scimago  
SJR index 0.214
SJR Q rank Q4

Orvosi Hetilap
Publication Model Hybrid
Submission Fee none
Article Processing Charge 900 EUR/article
Printed Color Illustrations 20 EUR (or 5000 HUF) + VAT / piece
Regional discounts on country of the funding agency World Bank Lower-middle-income economies: 50%
World Bank Low-income economies: 100%
Further Discounts Editorial Board / Advisory Board members: 50%
Corresponding authors, affiliated to an EISZ member institution subscribing to the journal package of Akadémiai Kiadó: 100%
Subscription fee 2025 Online subsscription: 962 EUR / 1157 USD
Print + online subscription: 1092 EUR / 1352 USD
Subscription Information Online subscribers are entitled access to all back issues published by Akadémiai Kiadó for each title for the duration of the subscription, as well as Online First content for the subscribed content.
Purchase per Title Individual articles are sold on the displayed price.

Orvosi Hetilap
Language Hungarian
Size A4
Year of
Foundation		 1857
Volumes
per Year		 1
Issues
per Year		 52
Founder Markusovszky Lajos Alapítvány -- Lajos Markusovszky Foundation
Founder's
Address		 H-1088 Budapest, Szentkriályi u. 46.
Publisher Akadémiai Kiadó
Publisher's
Address		 H-1117 Budapest, Hungary 1516 Budapest, PO Box 245.
Responsible
Publisher		 Chief Executive Officer, Akadémiai Kiadó
ISSN 0030-6002 (Print)
ISSN 1788-6120 (Online)

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Mar 2024 7 0 0
Apr 2024 48 0 0
May 2024 41 0 0
Jun 2024 8 0 0
Jul 2024 19 0 0
Aug 2024 31 0 1
Sep 2024 0 0 0