View More View Less
  • 1 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Debrecen
  • 2 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Debrecen
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $1,070.00

Absztrakt

Az utóbbi 10 évben robbanásszerű fejlődés következett be a tumorimmunológiai kutatások területén. A T-sejtes antigén-felismerés lépéseinek és az ezeket szabályozó mechanizmusoknak a megismerése vezetett az új immunterápiás szerek megjelenéséhez, amelyeket ma már sikerrel alkalmaznak bizonyos szolid tumorok és hematológiai malignitások kezelésében. A szerzők jelen közleményben az immunmoduláló antitestekre, az „immune checkpoint” gátló terápiára fókuszálnak. Az első ilyen, klinikumban is alkalmazott gyógyszer a citotoxikus T-lymphocyta-antigén-4- (CTLA-4-) inhibitor terápia volt. Az ipilimumabot a klinikai vizsgálatok ígéretes eredményei alapján 2011-ben – először az Egyesült Államokban, nem sokkal később Európában – regisztrálták a kiterjedt melanoma másod- (2011), majd első vonalbeli kezelésére (2013). A CTLA-4-inhibitor molekulát követően további, az immunrendszer működését szabályozó antitestek kipróbálása következett. A programozott sejthalál-1 (PD-1) útvonalon ható, blokkoló antitestek alkalmazása több tumoros indikációban jelentős daganatellenes immunválaszt eredményez. A PD-1 receptorgátló antitestek közül a nivolumab alkalmazásával számos daganattípus esetében sikerült tartós, objektív tumorválaszt elérni, így áttétes melanoma, nem kissejtes tüdőrák kezelésére a nivolumab a terápiás arzenál részét képezi. A kedvező daganatellenes aktivitás mellett számolni kell a fenti kezelések – legtöbb esetben reverzibilis – mellékhatásaival, amelyek az általuk létrehozott nem specifikus immunaktivációval hozhatók összefüggésbe. A jövőben számos, még megválaszolatlan kérdésre adhatnak választ a folyamatban lévő és a tervezett klinikai kutatások. A kezelés hatékonyságának előrejelzésére szolgálhatnak a PD-L1-expresszión túl további új, eddig nem azonosított biomarkerek is. Intenzív kutatás tárgyát képezi az, hogy az immunterápiás kezelésre milyen más daganatfajták adhatnak megfelelő terápiás választ. Az immunmoduláló antitestek egymással vagy más daganatellenes, kemo- vagy célzott terápiával való kombinációja javíthatja a kezelés hatékonyságát, de ezek szélesebb körben való elfogadásához további klinikai vizsgálatok szükségesek. Orv. Hetil., 2016, 157(Szuppl. 2), 9–16.

  • 1

    Vivier, E., Raulet, D. H., Moretta, A., et al.: Innate or adaptive immunity? The example of natural kiler cells. Science, 2011, 331(6013), 44–49.

  • 2

    Kim, R., Emi, M., Tanabe, K.: Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology, 2007, 121(1), 1–14.

  • 3

    Vesely, M. D., Kershaw, M. H., Schreiber, R. D., et al.: Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu. Rev. Immunol., 2011, 29, 235–271.

  • 4

    Borghaei, H., Smith, M. R., Campbell, K. S.: Immunotherapy of cancer. Eur. J. Pharmacol., 2009, 625(1–3), 41–54.

  • 5

    Salama, A. K., Hodi, F. S.: Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4. Clin. Cancer Res., 2011, 17(14), 4622–4628.

  • 6

    Waterhouse, P., Penninger, J. M., Timms, E., et al.: Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science, 1995, 270(5238), 985–988.

  • 7

    Chen, D. S., Irving, B. A., Hodi, F. S.: Molecular pathways: next-generation immunotherapy – inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin. Cancer Res., 2012, 18(24), 6580–6587.

  • 8

    Drake, C. G., Jaffee, E., Pardoll, D. M.: Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv. Immunol., 2006, 90, 51–81.

  • 9

    Krüger, C., Greten, T. F., Korangy, F.: Immune based therapies in cancer. Histol. Histopathol., 2007, 22(6), 687–696.

  • 10

    Leach, D. R., Krummel, M. F., Allison, J. P.: Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996, 271(5256), 1734–1736.

  • 11

    Hodi, F. S., O’Day, S. J., McDermott, D. F., et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med., 2010, 363(8), 711–723.

  • 12

    Van den Eertwegh, A. J., Versluis, J., van den Berg, H. P., et al.: Combined immunotherapy with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-transduced allogenic prostate cancer cells and ipilimumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol., 2012, 13(5), 509–517.

  • 13

    Carthon, B. C., Wolchok, J. D., Yuan, J., et al.: Preoperative CTLA-4 blockade: tolerability and immune monitoring in the setting of a presurgical clinical trial. Clin. Cancer Res., 2010, 16(10), 2861–2871.

  • 14

    Postow, M. A., Callahan, M. K., Wolchok, J. D.: Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J. Clin. Oncol., 2015, 33(17), 1974–1982.

  • 15

    Robert, C., Thomas, L., Bondarenko, I., et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N. Engl. J. Med., 2011, 364(26), 2517–2526.

  • 16

    Ladányi, A., Balatoni, T.: Unblocking antitumor immune response: novel possibilities for the immunotherapy of melanoma. [Az immunválasz „akadálymentesítése”: újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában]. Hung. Oncol., 2013, 57(2), 100–107. [Hungarian]

  • 17

    Schadendorf, D., Hodi, F. S., Robert, C., et al.: Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J. Clin. Oncol., 2015, 33(17), 1889–1894.

  • 18

    Wolchok, J. D., Hoos, A., O’Day, S., et al.: Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin. Cancer Res., 2009, 15(23), 7412–7420.

  • 19

    Keir, M. E., Butte, M. J., Freeman, G. J., et al.: PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., 2008, 26, 677–704.

  • 20

    Brahmer, J. R., Tykodi, S. S., Chow, L. Q., et al.: Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med,. 2012, 366(26), 2455–2465.

  • 21

    Pardoll, D. M.: The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer, 2012, 12(4), 252–264.

  • 22

    Ansell, S. M., Lesokhin, A. M., Borrello, I., et al.: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 2015, 372(4), 311–319.

  • 23

    Robert, C., Long, G. V., Brady, B., et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N. Engl. J. Med., 2015, 372(4), 320–330.

  • 24

    Powles, T., Eder, J. P., Fine, G. D., et al.: MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 2014, 515(7528), 558–562.

  • 25

    Robert, C., Schachter, J., Long, G. V., et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med., 2015, 372(26), 2521–2532.

  • 26

    Ribas, A., Puzanov, I., Dummer, R., et al.: Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol., 2015, 16(8), 908–918.

  • 27

    Topalian, S. L., Sznol, M., McDermott, D. F., et al.: Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J. Clin. Oncol., 2014, 32(10), 1020–1030.

  • 28

    Weber, J. S., D’Angelo, S. P., Minor, D., et al.: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2015, 16(4), 375–384.

  • 29

    Larkin, J., Chiarion-Sileni, V., Gonzalez, R., et al.: Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J. Med., 2015, 373(1), 23–34.

  • 30

    Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., et al.: Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med., 2012, 366(26), 2443–2454.

  • 31

    Brahmer, J. R., Drake, C. G., Wollner, I., et al.: Phase I study of single-agent antiprogrammed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J. Clin., Oncol., 2010, 28(19), 3167–3175.

  • 32

    Brahmer, J., Reckamp, K. L., Baas, P., et al.: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 2015, 373(2), 123–135.

  • 33

    Green, M. R., Monti, S., Rodig, S. J., et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood, 2010, 116(17), 3268–3277.

  • 34

    Green, M. R., Rodig, S. J., Juszczynski, P., et al.: Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin. Cancer Res., 2012, 18(6), 1611–1618.

  • 35

    Lesokhin, A. M., Ansell, S. M., Armand, P., et al.: Preliminary results of a phase I study of nivolumab (BMS-936558) in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies. Blood, 2014, 124(21), 291–291.

  • 36

    Yang, H., Bueso-Ramos, C., DiNardo, C., et al.: Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia, 2014, 28(6), 1280–1288.

  • 37

    Armand, P., Nagler, A., Weller, E. A., et al.: Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial. J. Clin. Oncol., 2013, 31(33), 4199–4206.

  • 38

    Bashey, A., Medina, B., Corringham, S., et al.: CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood, 2009, 113(7), 1581–1588.

  • 39

    Triebel, F., Jitsukawa, S., Baixeras, E., et al.: LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. J. Exp. Med., 1990, 171(5), 1393–1405.

  • 40

    Sakuishi, K., Apetoh, L., Sullivan, J. M., et al.: Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J. Exp. Med., 2010, 207(10), 2187–2194.

  • 41

    Wang, L., Rubinstein, R., Lines, J. L., et al.: VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses. J. Exp. Med., 2011, 208(3), 577–592.

  • 42

    Brignone, C., Escudier, B., Grygar, C., et al.: A phase I pharmacokinetic and biological correlative study of IMP321, a novel MHC class II agonist, in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res., 2009, 15(19), 6225–6231.

  • 43

    Brignone, C., Gutierrez, M., Mefti, F., et al.: First-line chemoimmunotherapy in metastatic breast carcinoma: combination of paclitaxel and IMP321 (LAG-3Ig) enhances immune responses and antitumor activity. J. Transl. Med., 2010, 8, 71.

  • 44

    Liakou, C. I., Kamat, A., Tang, D. N., et al.: CTLA-4 blockade increases IFN-γ-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2008, 105(39), 14987–14992.

  • 45

    Amin, A., Plimack, E. R., Infante, J. R., et al.: Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in combination with sunitinib or pazopanib in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings, 2014, 32(15 Suppl.), 5010.

  • 46

    Atefi, M., Avramis, E., Lassen, A., et al.: Effects of MAPK and PI3K pathways on PD-L1 expression in melanoma. Clin. Cancer Res., 2014, 20(13), 3446–3457.

  • 47

    Linnemann, C., van Buuren, M. M., Bies, L., et al.: High-throughput epitope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human melanoma. Nat. Med., 2015, 21(1), 81–85.

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Sep 2020 2 0 0
Oct 2020 3 0 0
Nov 2020 16 4 5
Dec 2020 14 0 0
Jan 2021 8 0 0
Feb 2021 11 0 1
Mar 2021 3 0 0