Széles körű genetikai vizsgálatok (genome-wide association studies, GWAS) kimutatták, hogy a népességben olyan örökletes genetikai eltérések fordulnak elő, amelyek a sporadikus vastagbélrákok kialakulását befolyásolják. Ezek egy bázist érintő DNS-szekvencia-variációk (single nucleotide polymorphism, SNP), amelyek számos kromoszómában elszórtan helyezkednek el, és ha éppen daganatkeletkezéssel kapcsolatos gének szomszédságában fordulnak elő, variábilis alléljaik megváltoztatják az adott, egyébként nem mutáns gének működését, és ezzel megnövelik a daganat kialakulásának kockázatát. Magyarországi adatokat kívántunk szolgáltatni hat vastagbélrák-hajlamosító SNP-kockázati szekvencia variációinak előfordulási gyakoriságáról és kockázatnövelő hatásáról vastagbélrákban, összehasonlítva a normál-kontrollpopulációval, továbbá vizsgáltuk a vastagbélrákban megbetegedett páciensek tumorlokalizációjának és RAS-mutációs státusának megoszlását is. Összesen 47 nem daganatos, illetve 47 daganatos beteg vérmintáját vagy a szájnyálkahártyáról vett sejtmintáját vizsgáltuk. DNS-izolálás után a szekvenciavariációkat aszimmetrikus, úgynevezett LATE PCR és olvadáspontanalízis-módszerrel, két SNP-specifikus primer, jelöletlen próba és interkaláló fluoreszcens festék segítségével LC480 (Roche) típusú készüléken mutattuk ki. Vastagbélrákos betegekben előforduló daganathajlamosító SNP-k homozigóta kockázati alléljainak gyakorisági eloszlását hasonlítottuk össze nem daganatos személyek genomjában meglévő hasonló allélvariációk előfordulási gyakoriságával, továbbá az SNPnexus adatbázisban tárolt európai (CEU) populációs adatokkal. A vizsgált SNP-k homozigóta kockázati allélja a saját kontrolladatokhoz, illetve a CEU-populációhoz viszonyítva vastagbélrákban 1,5–2,3-szor gyakrabban fordult elő; a heterozigóta allélok egyforma gyakorisággal fordultak elő tumoros és kontrollpopulációban. Vizsgáltuk a hat SNP homozigóta kockázati alléljának együttes előfordulását egy időben, egy személyben. 47 vastagbélrákos betegünk között 3 esetben is volt olyan személy, akiben egyszerre három, 5 esetben egyszerre két különböző SNP homozigóta kockázati allélja fordult elő, 24 esetben valamelyik SNP-nek csak 1 kockázati allélját találtuk meg, 15 esetben nem találtunk kockázati allélt a DNS-mintákban. A 47 tagú nem daganatos kontrollpopulációban mindössze három személynél fordult elő egyszerre két különböző homozigóta kockázati allél, és 17 mintában csupán 1 kockázati allél fordult elő. A daganatos és a kontrollcsoportban a homozigóta kockázati allélok előfordulási gyakorisága egymástól szignifikánsan eltért. A vastagbélrák-lokalizáció a bal colonfélben, valamint a KRAS-mutáció szignifikánsan gyakoribb volt a homozigóta kockázati allélt hordozó betegekben. NRAS-mutáció a 47 daganatos mintában nem fordult elő. A genom alacsony penetranciával öröklődő szekvenciavariációi reálisan befolyásolják a vastagbélrák kialakulásának kockázatát a szomszédos gének működésére gyakorolt hatással, de a kockázat mértéke személyre szabott, és ezt a környezeti faktorok, illetve az étrend is befolyásolja. Orv Hetil. 2018; 159(40): 1614–1623.
Available from: http://www.onkol.hu/hu/nemzeti_rakregiszter
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012; 487: 330–337.
Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol. 2014; 27: 9–14.
Donehower LA, Creighton CJ, Schultz N, et al. MLH1-silenced and non-silenced subgroups of hypermutated colorectal carcinomas have distinct mutational landscapes. J Pathol. 2013; 229: 99–110.
Szentirmay Z, Gallai M, Serester O, et al. Correlation between microsatellite instability and morphology in colorectal cancer. [A microsatellita-státus és a morfológiai kép összefüggése vastagbélrákokban.] Magy Onkol. 2010; 54: 169–178. [Hungarian]
Galvan A, Ioannidis JP, Dragani TA. Beyond genome-wide association studies: genetic heterogeneity and individual predisposition to cancer. Trends Genet. 2010; 26: 132–141.
Varghese JS, Easton DF. Genome-wide association studies in common cancers – what have we learnt? Curr Opin Genet Dev. 2010; 20: 201–209.
COGENT Study. Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer. Nat Genet. 2008; 40: 1426–1435.
Cheng TH, Gorman M, Martin L, et al. Common colorectal cancer risk alleles contribute to the multiple colorectal adenoma phenotype, but do not influence colonic polyposis in FAP. Eur J Hum Genet. 2015; 23: 260–263.
Esteban-Jurado C, Garre P, Vila M, et al. New genes emerging for colorectal cancer predisposition. World J Gastroenterol. 2014; 20: 1961–1971.
World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research, Washington DC, 2007.
Sinha R. Single-nucleotide polymorphisms relevant to meat consumption and cancer risk. In: Stewart BW, Wild CP. (eds.) World Cancer Report 2014. 2.6: Diet, obesity, and physical activity. International Agency for Research on Cancer, Nonserial Publication, Lyon, 2014; pp. 128–129.
Steck SE, Butlerb LE, Kekuc T, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms, meat intake and colon cancer risk. Mutat Res. 2014; 762: 24–31.
Alexander DD, Weed DL, Miller PE, et al. Red meat and colorectal cancer: a quantitative update on the state of the epidemiologic science. J Am Coll Nutr. 2015; 34: 521–543.
Bernstein AM, Song M, Zhang X, et al. Processed and unprocessed red meat and risk of colorectal cancer: analysis by tumor location and modification by time. PLoS ONE 2015; 10: e0135959.
Azeem S, Gillani S W, Siddiqui A, et al. Diet and colorectal cancer risk in Asia – a systematic review. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16: 5389–5396.
Figueiredo JC, Li H, Hutte CM, et al. Genome-wide diet-gene interaction analyses for risk of colorectal cancer. PLoS Genet. 2014; 10: e1004228.
Nagle CM, Wilson LF, Hughes MC, et al. Cancers in Australia in 2010: attributable to the consumption of red and processed meat. Aust NZ J Public Health 2015; 39: 429–433.
Dayem Ullah AZ, Lemoine NR, Chelala C. SNPnexus: a web server for functional annotation of novel and publicly known genetic variants (2012 update). Nucleic Acids Res. 2012; 40(Web Server issue): W65–W70.
Dayem Ullah AZ, Lemoine NR, Chelala C. A practical guide for the functional annotation of genetic variations using SNPnexus. Brief Bioinform. 2013, 14: 437–447.
Tuupanen S, Niittymaki I, Nousiainen K, et al. Allelic imbalance at rs6983267 suggests selection of the risk allele in somatic colorectal tumor evolution. Cancer Res. 2008; 68: 14–17.
Tomlinson I, Webb E, Carvajal-Carmona L, et al. A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21. Nat Genet. 2007; 39: 984–988.
Zanke BW, Greenwood CM, Rangrej J, et al. Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24. Nat Genet. 2007; 39: 989–994.
Jenkins MA, Makalic E, Dowty JG, et al. Quantifying the utility of single nucleotide polymorphisms to guide colorectal cancer screening. Future Oncol. 2016; 12: 503–513.
Houlston RS, Webb E, Broderick P, et al. Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer. Nat Genet. 2008; 40: 1426–1435.
Hoskins JM, Ong PS, Keku TO, et al. Association of eleven common, low-penetrance colorectal cancer susceptibility genetic variants at six risk loci with clinical outcome. PLoS ONE 2012; 7: e41954.
Li LC, Chui RM, Sasaki M, et al. A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter alters transcriptional activities. Cancer Res. 2000; 60: 873–876.
Abulí A, Castells A, Bujanda L, et al. Genetic variants associated with colorectal adenoma susceptibility. PLoS ONE 2016; 11: e0153084.
Ghorbanoghli Z, Nieuwenhuis MH, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Colorectal cancer risk variants at 8q23.3 and 11q23.1 are associated with disease phenotype in APC mutation carriers. Familial Cancer 2016; 15: 563–570.
Peters U, Jiao S, Schumacher FR, et al. Identification of genetic susceptibility loci for colorectal tumors in a genome-wide meta-analysis. Gastroenterology 2013; 144: 799–807.e24.
Pittman AM, Webb E, Carvajal-Carmona L, et al. Refinement of the basis and impact of common 11q23.1 variation to the risk of developing colorectal cancer. Hum Mol Genet. 2008; 17: 3720–3727.
Chou J, Provot S, Werb Z. GATA3 in development and cancer differentiation: cells GATA have it! J Cellular Physiol. 2010; 222: 42–49.
Zheng R, Blobel GA. GATA transcription factors and cancer. Genes Cancer 2010; 1: 1178–1188.
Aquiles Sanchez J, Pierce KE, Rice JE, et al. Linear-After-The-Exponential (LATE)–PCR: An advanced method of asymmetric PCR and its uses in quantitative real-time analysis. PNAS 2004; 101: 1933–1938.
Hansen RD, Sorensen M, Tjonneland A, et al. XPA A23G, XPC Lys939Gln, XPD Lys751Gln and XPD Asp312Asn polymorphisms, interactions with smoking, alcohol and dietary factors, and risk of colorectal cancer. Mutat Res. 2007; 619: 68–80.
Jacobs ET, Thompson PA, Martinez ME. Diet, gender, and colorectal neoplasia. J Clin Gastroenterol. 2007; 41: 731–746.
Peltekova VD, Lemire M, Qazi AM, el al. Identification of genes expressed by immune cells of the colon that are regulated by colorectal cancer-associated variants. Int J Cancer 2014; 134: 2330–2341.
Kittler R, Putz G, Pelletier L, et al. An endoribonuclease-prepared siRNA screen in human cells identifies genes essential for cell division. Nature 2004; 432: 1036–1040.