View More View Less
  • 1 Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Miskolc, Szentpéteri kapu 72–76., 3526
  • 2 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Debrecen
  • 3 Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet, Eger
  • 4 Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet, Eger
  • 5 Szent Lázár Megyei Kórház, Salgótarján
  • 6 Hungaroots Kft., Budapest
  • 7 Markhot Ferenc Oktatókórház és Rendelőintézet, Eger
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $1,070.00

Absztrakt:

Bevezetés: A herediter haemorrhagiás teleangiectasia (HHT) egy 1 : 5000 – 1 : 10 000 prevalenciájú, autoszomális domináns módon öröklődő többszervi vascularis anomália. Diagnózisa a klinikai Curacao-kritériumokra épül. Az esetek körülbelül 85%-ában az ENG- vagy az ACVRL1-génben igazolhatók családspecifikus mutációk heterozigóta formában. Célkitűzés: Jelen tanulmányunkban 23 hazai HHT-család klinikai és genetikai vizsgálatát, családszűrését és az alapító hatások vizsgálatát tűztük ki célul. Módszer: A probandokat részben az intézményünk ellátási területének stratifikált populációs szűrésével, részben a genetikai vizsgálat igényével hozzánk forduló egyének között azonosítottuk. A diagnózis a karakterisztikus teleangiectasia lokalizációkkal kiegészített fül-orr-gégészeti fizikális vizsgálatból, a belszervi arteriovenosus malformatiók képalkotó vizsgálataiból, továbbá az ENG- és az ACVRL1-gén szekvenciaanalíziséből állt. A családszűrés része a családfa-analízis, az elsőfokú rokonok fizikális vizsgálata és családspecifikus mutációra történő genetikai szűrése, valamint a definitív/valószínű HHT-betegek és/vagy a mutációhordozó egyének esetében az arteriovenosus malformatiók képalkotó vizsgálata. Eredmények: Huszonkét családban 63 mutációhordozó egyént találtunk, közülük 48-an definitív, 12-en valószínű HHT-betegek. Hét ENG- és ugyanennyi ACVRL1-mutációt észleltünk, többségük patogén. Három esetben alapító hatás igazolódott. Egy definitív HHT-ban szenvedő proband valamennyi vizsgált HHT-specifikus locuson a vad típusú allélt hordozta. Következtetések: A genetikai teszt jelentős szereppel bír a HHT megerősítésében vagy kizárásában a patogén mutációval rendelkező családok fiatal tünetmentes tagjaiban. Az ENG- és az ACVRL-mutáció által okozott betegség tünettana átfedi egymást, így a genetikai leletnek prognosztikai jelentősége nincs. Az alapító mutációk azonosítása az illető régióból származó új HHT-betegek genetikai diagnosztikáját jelentősen egyszerűsítheti. Orv Hetil. 2019, 160(18): 710–719.

  • 1

    Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Markewitz B, et al. Genotype-phenotype correlation in hereditary hemorrhagic telangiectasia: mutations and manifestations. Am J Med Genet. 2006; 140: 463–470.

  • 2

    McDonald J, Wooderchak-Donahue W, VanSant Webb C, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: genetics and molecular diagnosis in a new era. Front Genet. 2015; 6: 1.

  • 3

    Govani FS, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific overview. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 860–871.

  • 4

    Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu–Osler–Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000; 91: 66–67.

  • 5

    Plauchu H, de Chadarévian JP, Bideau A, et al. Age-related clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population. Am J Med Genet. 1989; 32: 291–297.

  • 6

    McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, et al. Endoglin, a TGF-β binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type I. Nat Genet. 1994; 8: 345–351.

  • 7

    Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, et al. Mutations in the activin receptor-like kinase I gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet. 1996; 13: 189–195.

  • 8

    Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, et al. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4). Lancet 2004; 363: 852–859.

  • 9

    Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O’Fallon B, et al. BMP9 mutations cause a vascular-anomaly syndrome with phenotypic overlap with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Hum Genet. 2013; 93: 530–537.

  • 10

    Wooderchak-Donahue WL, Johnson P, McDonald J, et al. Expanding the clinical and molecular findings in RASA1 capillary malformation-arteriovenous malformation. Eur J Hum Genet. 2018; 26: 1521–1536.

  • 11

    Sharathkumar AA, Shapiro A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia. Haemophilia 2008; 14: 1269–1280.

  • 12

    Lesca G, Olivieri C, Burnichon N, et al. Genotype-phenotype correlations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: data from the French–Italian HHT network. Genet Med. 2007; 9: 14–22.

  • 13

    Tørring PM, Brusgaard K, Ousager LB, et al. National mutation study among Danish patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Clin Genet. 2014; 86: 123–133.

  • 14

    The University of Utah. HHT Mutation Database. Available from: http://arup.utah.edu/database/HHT [accessed: December 7, 2018].

  • 15

    McDonald J, Damjanovich K, Millson A, et al. Molecular diagnosis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: findings in a series tested simultaneously by sequencing and deletion/duplication analysis. Clin Genet. 2011; 79: 335–344.

  • 16

    Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet. 2011; 48: 73–87.

  • 17

    Kim MJ, Kim ST, Lee HJ, et al. Clinical and genetic analyses of three Korean families with hereditary hemorrhagic telangiectasia. BMC Med Genet. 2011; 12: 130.

  • 18

    Abdalla SA, Cymerman U, Johnson RM, et al. Disease-associated mutations in conserved residues of ALK-1 kinase domain. Eur J Hum Genet. 2003; 11: 279–287.

  • 19

    Lesca G, Genin E, Blachier C, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: evidence for regional founder effects of ACVRL1 mutations in French and Italian patients. Eur J Hum Genet. 2008; 16: 742–749.

  • 20

    Gallione CJ, Scheessele EA, Reinhardt D, et al. Two common endoglin mutations in families with hereditary hemorrhagic tleangiectasia in the Netherlands Antilles: evidence for a founder effect. Hum Genet. 2000; 107: 40–44.

  • 21

    Brusgaard K, Kjeldsen AD, Poulsen L, et al. Mutations in endoglin and in activin receptor-like kinase 1 among Danish patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Clin Genet. 2004; 66: 556–561.

  • 22

    Heimdal K, Dalhus B, Rødningen OK, et al. Mutation analysis in Norwegian families with hereditary hemorrhagic telangiectasia: founder mutations in ACVRL1. Clin Genet. 2016; 89: 182–186.

  • 23

    Széles G, Vokó Z, Jenei T, et al. A preliminary evaluation of a health monitoring programme in Hungary. Eur J Public Health 2005; 15: 26–32.

  • 24

    Association for Clinical Genetic Science. Practice guidelines for the evaluation of pathogenicity and the reporting of sequence variants in clinical molecular genetics. London, 2013. Available from: http://www.acgs.uk.com/media/774853/evaluation_and_reporting_of_sequence_variants_bpgs_june_2013_-_finalpdf.pdf [accessed: December 1, 2018].

  • 25

    Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, et al. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat Methods 2014; 11: 361–362.

  • 26

    Desmet FO, Hamroun D, Lalande M, et al. Human Splicing Finder: an online bioinformatics tool to predict splicing signals. Nucleic Acid Res. 2009; 37: e67.

  • 27

    Møller P, Clark N, Mæhle L. A SImplified method for Segregation Analysis (SISA) to determine penetrance and expression of a genetic variant in a family. Hum Mutat. 2011; 32: 568–571.

  • 28

    Komiyama M, Ishiguro T, Yamada O, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia in Japanese patients. J Hum Genet. 2014; 59: 37–41.

  • 29

    Major T, Gindele R, Szabó Z, et al. Evidence for the founder effect of a novel ACVRL1 splice-site mutation in Hungarian hereditary hemorrhagic telangiectasia families. Clin Genet. 2016; 90: 466–467.

The author instructions are available in PDF.
Instructions for Authors in Hungarian HERE.

Mendeley citation style is available HERE.

 

MANUSCRIPT SUBMISSION

  • Impact Factor (2018): 0.564
  • Medicine (miscellaneous) SJR Quartile Score (2018): Q3
  • Scimago Journal Rank (2018): 0.193
  • SJR Hirsch-Index (2018): 18

Language: Hungarian

Founded in 1857
Publication: Weekly, one volume of 52 issues annually

Senior editors

Editor(s)-in-Chief: Papp Zoltán

Read the professional career of Papp Zoltán HERE.

 

Editorial Board

Click for the Editorial Board

Akadémiai Kiadó
Address: Prielle Kornélia u. 21-35. H-1117 Budapest, Hungary
Phone: (+36 1) 464 8235 ---- Fax: (+36 1) 464 8221
Email: orvosihetilap@akkrt.hu