View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem Gyakorló Kórház, Budapest, Podmaniczky u. 111., 1062
  • 2 Miskolci Egyetem, Miskolc
Open access

Absztrakt:

A közlemény célja, hogy a biológiai háttér feltárásán túlmenően olyan új elvi és kezelési megközelítéseket tárjon fel a reprodukcióval foglalkozó klinikusok számára, amelyek a meddő és infertilis párok jobb és eredményesebb ellátását szolgálják. A humán vonatkozásban a sikertelen terhességek 75%-a eredménytelen beágyazódás következménye, és a beágyazódási kudarc a korlátja az IVF-kezelések eredményességének is. A beágyazódáshoz és a szüléshez ún. „jó”, módosított gyulladás szükséges, de a terhesség legnagyobb részében a gyulladás fenyegeti a terhesség megtartását. Ekkor a gyulladásmentes állapotnak a fenntartása rendkívül fontos, ezáltal lehetővé téve a magzaton az anyai epigenetikai hatások érvényesülését, ami az extrauterin élethez való minél jobb alkalmazkodást teszi lehetővé az utódok számára. A terhesség gyulladásmentes állapotának fenntartásában a lepény által termelt (a luteoplacentaris shift után) nagy mennyiségű progeszteron hormonnak döntő szerepe van. Többen leírták, hogy a beágyazódás alatti gyulladás az embrióra mint egy idegen testre adott ősi válaszként értelmezhető. A normálterhesség során ezt a gyulladást a trophoblastok indítják el, és magában foglalja egyrészt a természetes ölősejtek összetoborzását az implantáció helyére, a neutrofil beszűrődés gátlását, másrészt egy sor gyulladásos citokin termelését. A „beágyazódási ablak” idején a méh feltöltött állapotba kerülve több gyulladásos jelet, így prosztaglandin E2-t és számos gyulladásos citokint, köztük a TNF-t, IL6-ot és IFNγ-t termel. A fetoplacentaris egység egy félig idegennek tekinthető oltvány, ún. „szemiallograft”, és az anyai gazdaszervezet (host) részéről a terhesség felismerése, a következményes anyai immuntolerancia kialakulása elengedhetetlen része a terhesség sikeres kiviselésének és az egészséges magzat megszületésének. A keringő progeszteron mennyiségének funkcionális vagy abszolút csökkenése, hiánya miatt (a 36. terhességi hét után a fiziológiásan is „öregedő” lepény csökkenő hormontermelésének következtében) elégtelenné válnak a progeszteronhatások, ami az IL8 és egyéb gyulladásos citokinek termelését és a terminusra jellemző gyulladást már nem képes visszaszorítani, és ez a méhnyak éréséhez, a fájások megindulásához és szüléshez vezet („jó” gyulladás). Orv Hetil. 2019; 160(32): 1247–1259.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Cross JC, Werb Z, Fisher SJ. Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle. Science 1994; 266: 1508–1518.

  • 2

    Murphy CR. Uterine receptivity and the plasma membrane transformation. Cell Res. 2004; 14: 259–267.

  • 3

    Filant J, Spencer TE. Uterine glands: biological roles in conceptus implantation, uterine receptivity and decidualization. Int J Dev Biol. 2014; 58: 107–116.

  • 4

    Cha J, Sun X, Dey SK. Mechanisms of implantation: strategies for successful pregnancy. Nat Med. 2012; 18: 1754–1767.

  • 5

    Sharkey AM, Smith SK. The endometrium as a cause of implantation failure. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 17: 289–307.

  • 6

    Galliano D, Bellver J, Díaz-García C, et al. ART and uterine pathology: how relevant is the maternal side for implantation? Hum Reprod Update 2015; 21: 13–38.

  • 7

    Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med. 2001; 345: 1400–1408.

  • 8

    Koot YE, van Hooff SR, Boomsma CM, et al. An endometrial gene expression signature accurately predicts recurrent implantation failure after IVF. Sci Rep. 2016; 6: 19411.

  • 9

    Gómez E, Ruíz-Alonso M, Miravet J, et al. Human endometrial transcriptomics: implications for embryonic implantation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 5: a022996.

  • 10

    Garrido-Gómez T, Ruiz-Alonso M, Blesa D, et al. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results. Fertil Steril. 2013; 99: 1078–1085.

  • 11

    Mor G, Cardenas I, Abrahams V, et al. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011; 1221: 80–87.

  • 12

    Kover K, Liang L, Andrews GK, et al. Differential expression and regulation of cytokine genes in the mouse uterus. Endocrinology 1995; 136: 1666–1673.

  • 13

    Vilella F, Ramirez L, Berlanga O, et al. PGE2 and PGF2α concentrations in human endometrial fluid as biomarkers for embryonic implantation. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 4123–4132.

  • 14

    Li D-K, Liu L, Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003; 327: 368.

  • 15

    Giuliani E, Parkin KL, Lessey BA, et al. Characterization of uterine NK cells in women with infertility or recurrent pregnancy loss and associated endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2014; 72: 262–269.

  • 16

    Chavan AR, Griffith OW, Wagner GP. The inflammation paradox in the evolution of mammalian pregnancy: turning a foe into a friend. Curr Opin Genet Dev. 2017; 47: 24–32.

  • 17

    Griffith OW, Chavan AR, Protopapas S, et al. Embryo implantation evolved from an ancestral inflammatory attachment reaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114: E6566–E6575.

  • 18

    Elliot MG, Crespi BJ. Phylogenetic evidence for early hemochorial placentation in eutheria. Placenta 2009; 30: 949–967.

  • 19

    Mess A, Carter AM. Evolutionary transformations of fetal membrane characters in Eutheria with special reference to Afrotheria. J Exp Zool B Mol Dev Evol. 2006; 306: 140–163.

  • 20

    Wildman DE, Chen C, Erez O, et al. Evolution of the mammalian placenta revealed by phylogenetic analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 3203–3208.

  • 21

    Szekeres-Barthó J. The role of progesterone-dependent immunological regulation in maintaining pregnancy. In: Fülöp V. (ed.) Current questions of immunology in human reproduction. [A progeszteronfüggő immunológiai szabályozás szerepe a terhesség fenntartásában. In: Fülöp V. (szerk.) Az immunológia időszerű kérdései a humánreprodukcióban.] Semmelweis Kiadó, Budapest, 2008; pp. 71–76. [Hungarian]

  • 22

    Medawar PB. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symposia of the Society for Experimental Biology. Academic Press, New York, NY, 1953; pp. 1–11.

  • 23

    Mor G. Pregnancy reconceived. Nat History 2007; 116: 36–41.

  • 24

    Mor G, Cardenas I, Abrahams V, et al. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011; 1221: 80–87.

  • 25

    Yoshizawa RS. Fetal-maternal intra-action: politics of new placental biologies. Body Soc. 2016; 22: 79–105.

  • 26

    Longtine MS, Nelson DM. Placental dysfunction and fetal programming: the importance of placental size, shape, histopathology, and molecular composition. Semin Reprod Med. 2011; 29: 187–196.

  • 27

    Konwar C, Price EM, Wand LQ, et al. DNA methylation profiling of acute chorioamnionitis-associated placentas and fetal membranes: insights into epigenetic variation in spontaneous preterm births. Epigenetics Chromatin 2018; 11: 63.

  • 28

    Borzychowski AM, Sargent IL, Redman CW. Inflammation and pre-eclampsia. Semin Fetal Neonatal Med. 2006; 11: 309–316.

  • 29

    McCullough LE, Miller EE, Calderwood LE, et al. Maternal inflammatory diet and adverse pregnancy outcomes: circulating cytokines and genomic imprinting as potential regulators? Epigenetics 2017; 12: 688–697.

  • 30

    Stojanovska V, Scherjon SA, Plösch T. Preeclampsia as modulator of offspring health. Biol Reprod. 2016; 94: 53.

  • 31

    Gatford KL, Simmons RA, De Blasio MJ, et al. Review: Placental programming of postnatal diabetes and impaired insulin action after IUGR. Placenta 2010; 31(Suppl): S60–S65.

  • 32

    Bergh PA, Navot D. The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing of implantation. Fertil Steril. 1992; 58: 537–542.

  • 33

    Lessey BA, Killam AP, Metzger DA, et al. Immunohistochemical analysis of human uterine estrogen and progesterone receptors throughout the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 334–340.

  • 34

    Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Am J Obstet Gynecol. 1975; 122: 262–263.

  • 35

    Nawroth F, Ludwig M. What is the ‘ideal’ duration of progesterone supplementation before the transfer of cryopreserved-thawed embryos in estrogen/progesterone replacement protocols? Hum Reprod. 2005; 20: 1127–1134.

  • 36

    Fanchin R, Righini C, Olivennes F, et al. Uterine contractions at the time of embryo transfer alter pregnancy rates after in-vitro fertilization. Hum Reprod. 1998; 13: 1968–1974.

  • 37

    Zhu L, Li Y, Xu A. Influence of controlled ovarian hyperstimulation on uterine peristalsis in infertile women. Hum Reprod. 2012; 27: 2684–2689.

  • 38

    Szekeres-Barthó J. Immunological disorders of the reproductive system. In: Petrányi Gy. (ed.) Clinical immunology. [A reprodukciós rendszer immunológiai betegségei. In: Petrányi Gy. (szerk.) Klinikai imunnológia.] Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2000; pp. 661–675. [Hungarian]

  • 39

    Faust Z, Laskarin G, Rukavina D, et al. Progesterone-induced blocking factor inhibits degranulation of natural killer cells. Am J Reprod Immunol. 1999; 42: 71–75.

  • 40

    Szekeres-Barthó J, Faust Z, Varga P, et al. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via. controlling cytokine production. Am J Reprod Immunol. 1996; 35: 348–351.

  • 41

    Lockwood CJ, Basar M, Kayisli UA, et al. Interferon-γ protects first-trimester decidual cells against aberrant matrix metalloproteinases 1, 3, and 9 expression in preeclampsia. Am J Pathol. 2014; 184: 2549–2559.

  • 42

    Brady PC, Kaser DJ, Ginsburg ES, et al. Serum progesterone concentration on day of embryo transfer in donor oocyte cycles. J Assist Reprod Genet. 2014; 31: 569–575.

  • 43

    Kofinas JD, Blakemore J, McCulloh DH, et al. Serum progesterone levels greater than 20 ng/dl on day of embryo transfer are associated with lower live birth and higher pregnancy loss rates. J Assist Reprod Genet. 2015; 32: 1395–1399.

  • 44

    Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, et al. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013; 11: 154.

  • 45

    Quenby S, Vince G, Farquharson R, et al. Recurrent miscarriage: a defect in nature’s quality control? Hum Reprod. 2002; 17: 1959–1963.

  • 46

    Teklenburg G, Salker M, Heijnen C, et al. The molecular basis of recurrent pregnancy loss: impaired natural embryo selection. Mol Hum Reprod. 2010; 16: 886–895.

  • 47

    Ito A, Imada K, Sato T, et al. Suppression of interleukin 8 production by progesterone in rabbit uterine cervix. Biochem J. 1994; 301: 183–186.

  • 48

    Kelly RW, Illingworth P, Baldie G, et al. Progesterone control of interleukin-8 production in endometrium and chorio-decidual cells underlines the role of the neutrophil in menstruation and parturition. Hum Reprod. 1994; 9: 253–258.

  • 49

    Barclay CG, Brennand JE, Kelly RW, et al. Interleukin-8 production by the human cervix. Am J Obstet Gynecol. 1993; 169: 625–632.

  • 50

    Kelly RW, Leask R, Calder AA. Choriodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition. Lancet 1992; 339: 776–777.

  • 51

    Romero R, Dey SK, Fisher SJ. Preterm labor: one syndrome, many causes. Science 2014; 345: 760–765.

  • 52

    Laird MK, Thompson MB, Murphy CR, et al. Uterine epithelial cell changes during pregnancy in a marsupial (Sminthopsis crassicaudata; Dasyuridae). J Morphol. 2014; 275: 1081–1092.

  • 53

    Laird MK, Turancova M, McAllan BM, et al. Uterine focal adhesion dynamics during pregnancy in a marsupial (Sminthopsis crassicaudata; Dasyuridae). Anat Rec. 2017; 300: 1150–1159.

  • 54

    Mor G, Abrahams VM. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1: 119.

  • 55

    Brosens JJ, Salker MS, Teklenburg G, et al. Uterine selection of human embryos at implantation. Sci Rep. 2014; 4: 3894.

  • 56

    McGowen MR, Weckle A, Agnew D, et al. Gene expression in the term placenta of the opossum Monodelphis domestica and the evolution of the therian placenta. Placenta 2013; 34: A24–A25.

  • 57

    Murphy SP, Tayade C, Ashkar AA, et al. Interferon gamma in successful pregnancies. Biol Reprod. 2009; 80: 848–859.

  • 58

    Fulop V, Steller MA, Berkowitz RS, et al. Interferon-γ receptors on human gestational choriocarcinoma cell lines: quantitative and functional studies. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 524–530.

  • 59

    Plaks V, Birnberg T, Berkutzki T, et al. Uterine DCs are crucial for decidua formation during embryo implantation in mice. J Clin Invest. 2008; 118: 3954–3965.

  • 60

    Barash A, Dekel N, Fieldust S, et al. Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003; 79: 1317–1322.

  • 61

    Laurent P, Jolivel V, Manicki P, et al. Immune-mediated repair: a matter of plasticity. Front Immunol. 2017; 8: 454.

  • 62

    Kotas ME, Medzhitov R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell 2015; 160: 816–827.

  • 63

    Geisert R, Fazleabas A, Lucy M, et al. Interaction of the conceptus and endometrium to establish pregnancy in mammals: role of interleukin 1β. Cell Tissue Res. 2012; 349: 825–838.

  • 64

    Villani MV, Vriend BA, Paris DB, et al. A role for Leukemia Inhibitory Factor (LIF) during implantation in the mare? Anim Reprod Sci. 2010; 121: 309.

  • 65

    Shuya LL, Menkhorst EM, Yap J, et al. Leukemia Inhibitory Factor enhances endometrial stromal cell decidualization in humans and mice. PLoS ONE 2011; 6: e25288.

  • 66

    Katila T. Post-mating inflammatory responses of the uterus. Reprod Domest Anim. 2012; 47(Suppl 5): 31–41.

  • 67

    Robertson SA, Sharkey DJ. Seminal fluid and fertility in women. Fertil Steril. 2016; 106: 511–519.

  • 68

    Bromfield JJ. Seminal fluid and reproduction: much more than previously thought. J Assist Reprod Genet. 2014; 31: 627–636.

  • 69

    Salha O, Sharma V, Dada T, et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod. 1999; 14: 2268–2273.

  • 70

    Waclawik A. Novel insights into the mechanisms of pregnancy establishment: regulation of prostaglandin synthesis and signaling in the pig. Reproduction 2011; 142: 389–399.

The author instructions are available in PDF.
Instructions for Authors in Hungarian HERE.

Mendeley citation style is available HERE.

 

MANUSCRIPT SUBMISSION

  • Impact Factor (2018): 0.564
  • Medicine (miscellaneous) SJR Quartile Score (2018): Q3
  • Scimago Journal Rank (2018): 0.193
  • SJR Hirsch-Index (2018): 18

Language: Hungarian

Founded in 1857
Publication: Weekly, one volume of 52 issues annually

Senior editors

Editor(s)-in-Chief: Papp Zoltán

Read the professional career of Papp Zoltán HERE.

 

Editorial Board

Click for the Editorial Board

Akadémiai Kiadó
Address: Prielle Kornélia u. 21-35. H-1117 Budapest, Hungary
Phone: (+36 1) 464 8235 ---- Fax: (+36 1) 464 8221
Email: orvosihetilap@akkrt.hu