View More View Less
  • 1 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Pécs, József A. u. 7., 7623

Absztrakt:

Bevezetés: A gyulladásos bélbetegség kezelésében alkalmazott tiopurinok (azatioprin és 6-merkaptopurin) metabolizmusában kulcsszerepet játszó tiopurin-S-metiltranszferáz enzim genetikai polimorfizmusa változó enzimaktivitást eredményez. A csökkent enzimaktivitás mieloszuppressziót, kifejezetten magas pedig hepatotoxicitást okoz standard tiopurindózis mellett. Négy allélvariáns (TMPT*2, TMPT*3A, TPMT*3B és TPMT*3C) felelős több mint 95%-ban a csökkent aktivitásért. Célkitűzés: A standard vagy csökkentett azatioprindózis ellenére is fellépő súlyos mellékhatások – úgymint csontvelő-depresszió, illetve hepatotoxicitás – gyakoriságának vizsgálata a fenti 4 variáns alléllal nem rendelkező gyulladásos bélbeteg gyermekeknél. Módszer: Retrospektív vizsgálat a Pécsi Tudományegyetem Gyermekgyógyászati Klinikáján gondozott, azatioprinkezelésben részesülő gyulladásos bélbeteg gyermekeknél. Eredmények: A fenti kritériumoknak 51 beteg felelt meg (44: Crohn-betegség, 7: colitis ulcerosa; a fiúk aránya: 28/51; átlagéletkor a diagnózis idején: 12,4 év). Az azatioprinkezelést két beteg önkényesen elhagyta, egy betegnél súlyos pancreatitis, egy másiknál pedig kifejezett influenzaszerű tünetek miatt állítottuk le. A fennmaradó 47 beteg egyikénél sem jelentkezett májtoxicitás, mely közvetve kifejezetten magas tiopurin-S-metiltranszferáz-aktivitásra utal. Négy betegnél (8,5%) 1 mg/kg/nap-nál alacsonyabb azatioprindózis esetén is fennálló mieloszuppresszió miatt a kezelést le kellett állítani, s ezt követően maradéktalan volt a csontvelői regeneráció. A fennmaradó 43 betegnél 2,17 ± 0,31 mg/kg/nap (átlag ± SD) dózisú azatioprinkezelés mellett csontvelő-depressziót nem észleltünk. Következtetés: Tiopurinkezelés esetén még normális tiopurin-S-metiltranszferáz-genotípus mellett is mindenképpen szükséges a rendszeres laborkontroll a mieloszuppresszió kockázata miatt. Mivel a genotípus meghatározása a 4 leggyakoribb allélt érintette, ritkább variáns(ok) vagy egyéb enzim polimorfizmusa is állhat a fenti 4 csontvelő-depressziós eset hátterében. A tiopurinmetabolitok monitorizálása elengedhetetlen segítséget nyújt az egyénre szabott kezelésben, azaz az elérhető legkevesebb mellékhatás mellett az optimális dózis beállításában. Orv Hetil. 2019; 160(5): 179–185.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Dean L. Azathioprine therapy and TPMT genotype. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, et al. (eds.) Medical genetics summaries [Internet]. National Center for Biotechnology Information (US), Bethesda, MD, 2012 Sep 20 (updated 2016 May 3) [accessed: September 14, 2018].

  • 2

    Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, et al. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004; 14: 407–417.

  • 3

    Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2014; 8: 1179–1207.

  • 4

    Dubinsky MC, Lamothe S, Yang HY, et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 118: 705–713.

  • 5

    Wong DR, Coenen MJ, Derijks LJ, et al. Early prediction of thiopurine-induced hepatotoxicity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45: 391–402.

  • 6

    Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v5.0. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf [accessed: September 14, 2018].

  • 7

    Weinshilboum R, Sladek S. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet. 1980; 32: 651–662.

  • 8

    Hon YY, Fessing MY, Pui CH, et al. Polymorphism of the thiopurine S-methyltransferase gene in African-Americans. Hum Mol Genet. 1999; 8: 371–376.

  • 9

    Gearry RB, Barclay ML. Azathioprine and 6-mercaptopurine pharmacogenetics and metabolite monitoring in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20: 1149–1157.

  • 10

    Bradford K, Shih DQ. Optimizing 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in the management of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2011; 17: 4166–4173.

  • 11

    Benkov K, Lu Y, Patel A, et al. Role of thiopurine metabolite testing and thiopurine methyltransferase determination in pediatric IBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 56: 333–340.

  • 12

    Chao CY, Battat R, Al Khoury A, et al. Co-existence of non-alcoholic fatty liver disease and inflammatory bowel disease: a review article. World J Gastroenterol. 2016; 22: 7727–7734.

  • 13

    Halmos T, Suba I. Non-alcoholic fatty liver disease, as a component of the metabolic syndrome, and its causal correlations with other extrahepatic diseases. [A nem alkoholos zsírmáj mint a metabolikus szindróma komponense és kauzális kapcsolatai egyéb kórképekkel.] Orv Hetil. 2017; 158: 2051–2061. [Hungarian]

  • 14

    Sartini A, Gitto S, Bianchini M, et al. Non-alcoholic fatty liver disease phenotypes in patients with inflammatory bowel disease. Cell Death Dis. 2018; 9: 87.

  • 15

    Egresi A, Kovács A, Szilvás Á, et al. Gut–liver axis in inflammatory bowel disease. A retrospective study. [A bél–máj tengely vizsgálata colitis ulcerosában. Retrospektív tanulmány.] Orv Hetil. 2017; 158: 1014–1021. [Hungarian].

  • 16

    Yang SK, Hong M, Baek J, et al. A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia. Nat Genet. 2014; 46: 1017–1020.

  • 17

    Teich N, Mohl W, Bokemeyer B, et al. Azathioprine-induced acute pancreatitis in patients with inflammatory bowel diseases – a prospective study on incidence and severity. J Crohns Colitis 2016; 10: 61–68.

  • 18

    Jharap B, Seinen ML, de Boer NK, et al. Thiopurine therapy in inflammatory bowel disease patients: analyses of two 8-year intercept cohorts. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16: 1541–1549.

  • 19

    Dart RJ, Irving PM. Optimising use of thiopurines in inflammatory bowel disease. Expert Rev Clin Immunol. 2017; 13: 877–888.

  • 20

    Goel RM, Blaker P, Mentzer A, et al. Optimizing the use of thiopurines in inflammatory bowel disease. Ther Adv Chronic Dis. 2015; 6: 138–146.

  • 21

    Bouguen G, Sninsky C, Tang KL, et al. Change in erythrocyte mean corpuscular volume during combination therapy with azathioprine and infliximab is associated with mucosal healing: a post hoc analysis from SONIC. Inflamm Bowel Dis. 2015; 21: 606–614.

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Sep 2020 0 13 11
Oct 2020 0 6 5
Nov 2020 0 19 16
Dec 2020 0 7 15
Jan 2021 0 9 16
Feb 2021 0 11 16
Mar 2021 0 2 2