View More View Less
  • 1 University of Florida, Gainesville, FL, Amerikai Egyesült Államok
  • 2 Bodor Laboratories, Inc., 4400 Biscayne Blvd., Suite 980, Miami, Florida 33137, Amerikai Egyesült Államok
Restricted access

Purchase article

USD  $25.00

1 year subscription (Individual Only)

USD  $1,070.00

Absztrakt:

A retrometabolikus gyógyszertervezés összekapcsolja a szerkezet–hatás és szerkezet–metabolizmus összefüggéseket, így sikeresen választja el a kívánt hatást és a mellékhatásokat. Ez a terápiás index lényeges javulását eredményezi. A fő szempont, hogy ne csak tanulmányozzuk a metabolizmust, hanem a gyógyító hatás mellett egy kívánt metabolizmust tervezzünk be a gyógyszermolekulába. Két általános, különálló tervezési módszer alkalmazható, melyek a gyógyszer irányítását ellentétes módon végzik. Viszont, mind a 1) kémiai gyógyszerirányító rendszerek (CDS), mind a 2) lágy gyógyszerek a megtervezett metabolizmust használják a gyógyszer hatásának és irányításának szabályozására. A lágy gyógyszerek tervezésekor a hidrolitikus enzimekre kell támaszkodni, az oxidatív folyamatok szigorúan kerülendők. A jelen munkában elsősorban az általunk megtervezett lágy gyógyszerek sikeres klinikai használatára irányítjuk a figyelmet. Csak hogy érzékeltessük a különbséget, először az agyba irányított kémiai rendszert mutattuk be, ahol a kiinduló inaktív molekula szekvenciális metabolizmusa az agyba koncentrálja a hatóanyagot. A lágy gyógyszerek közül a nagyon sikeres lágy kortikoszteroidokat mutatjuk be először, világszerte használják a loteprednol-etabonátot már több mint 20 éve, s alkalmazása egyre nő. A kortikoszteroid-terápiás index drámai javulása mellett a tipikus, általános és súlyos szemészeti mellékhatásokat, a belső szemnyomás emelése révén a glaukóma és a katarakta kialakulását sikerült kiküszöbölni. Hasonlóképpen tervezett második generációs lágy kortikoszteroidokat is bemutatunk, ahol a farmakofor kialakítása szerkezetileg meglepő módon történt. Az egyik legújabb sikeres lágy gyógyszer a sofpironium bromide, egy lágy antikolinerg, többrétű klinikai felhasználhatósága közül a hyperhidrosis, egy kielégítetlen szükséglet kezelésére lett először kifejlesztve. A sikeresen befejezett III. klinikai fázis után rövidesen piacra kerül. A jól meghatározott tervezési szabályok lehetővé tették a lágygyógyszer-tervezés számítógépes szakértői rendszerének kifejlesztését is. Orv Hetil. 2020; 161(10): 363–373.

  • 1

    Bodor N, Buchwald P. Retrometabolic drug design and targeting. John Wiley & Sons, New York, NY, 2012. ISBN 978-0-470-94945-0.

  • 2

    Bodor N, Buchwald P. Retrometabolic drug design and targeting. In: Abraham DJ, Rotella DP. (eds.) Burger’s medicinal chemistry, drug discovery and development. Vol. 2: Discovering lead molecules. 7th edn. Wiley, New York, NY, 2010; chapter 3.

  • 3

    Bodor N, Shek E, Higuchi T. Delivery of a quaternary pyridinium salt across the blood-brain barrier by its dihydropyridine derivative. Science 1975; 190: 155–156.

  • 4

    Bodor N, Farag HH, Brewster M 3rd. Site-specific, sustained release of drugs to the brain. Science 1981; 214: 1370–1372.

  • 5

    Bodor N, Simpkins JW. Redox delivery system for brain-specific, sustained release of dopamine. Science 1983; 221: 65–67.

  • 6

    Bodor N, Prokai L, Wu WM, et al. A strategy for delivering peptides into the central nervous system by sequential metabolism. Science 1992; 257: 1698–1700.

  • 7

    Bodor N, Buchwald P. Brain-targeted delivery of estradiol: therapeutic potential and results obtained with a chemical delivery system approach. Am J Drug Deliv. 2006; 4: 161–175.

  • 8

    Bodor N. Novel approaches for the design of membrane transport properties of drugs. In: Roche EB. (ed.) Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs. American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 1977; pp. 98–135.

  • 9

    Bodor N, Kaminski JJ, Selk S. Soft drugs 1. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials. J Med Chem. 1980; 23: 469–474.

  • 10

    Bodor N, Kaminski JJ. Soft drugs 2. Soft alkylating compounds as potential antitumor agents. J Med Chem. 1980; 23: 566–569.

  • 11

    Bodor N, Woods R, Raper C, et al. Soft drugs 3. A new class of soft anticholinergic agents. J Med Chem. 1980; 23: 474–480.

  • 12

    Buchwald P, Bodor N. Recent advances in the design and development of soft drugs. Pharmazie 2014; 69: 403–413.

  • 13

    Bodor N, Buchwald P. Corticosteroid design for the treatment of asthma: structural insights and the therapeutic potential of soft corticosteroids. Curr Pharm Des. 2006; 12: 3241–3260.

  • 14

    Bodor N. Soft steroids having anti-inflammatory activity. Belg Patent BE No.: 889,563 (Cl. CO7J), November 3, 1981; US Patent No.: 4,996,335, February 26, 1991.

  • 15

    Sheppard JD, Comstock TL, Cavet ME. Impact of the topical ophthalmic corticosteroid loteprednol etabonate on intraocular pressure. Adv Ther. 2016; 33: 532–552.

  • 16

    Holland EJ, Djalilian AR, Sanderson JP. Attenuation of ocular hypertension with the use topical loteprednol etabonate 0.5% in steroid responders after corneal transplantation. Cornea 2009; 28: 1139–1143.

  • 17

    Price M, Feng M, Scanameo A, et al. Loteprednol etabonate 0.5% gel vs. prednisolone acetate 1% solution after Descemet membrane endothelial keratoplasty: prospective randomized trial. Cornea 2015; 34: 853–858.

  • 18

    Fong R, Cavet ME, DeCory HH, et al. Loteprednol etabonate (submicron) ophthalmic gel 0.38% dosed three times daily following cataract surgery: integrated analysis of two Phase III clinical studies. Clin Ophthalmol. 2019; 13:1427–1438.

  • 19

    Comstock TL, Sheppard JD. Loteprednol etabonate for inflammatory conditions of the anterior segment of the eye: twenty years of clinical experience with a retrometabolically designed corticosteroid. Expert Opin Pharmacother. 2018; 19: 337–353.

  • 20

    Wu WM, Bodor ET, Howes J, et al. The effects of Δ1-cortienic acid on skin blanching, pharmacokinetics and stability of loteprednol etabonate. Pharmazie 2012; 67: 406–410.

  • 21

    Bodor ET, Wu WM, Chandran R, et al. Enhanced activity of topical hydrocortisone by competitive binding of corticosteroid-binding globulin. J Pharm Sci. 2016; 105: 2873–2878.

  • 22

    Samir A, Bodor N, Imai T. Identification of esterase involved in the metabolism of two corticosteroid soft drugs. Biochem Pharmacol. 2017; 127: 82–89.

  • 23

    Kurucz I, Tóth S, Németh K, et al. Potency and specificity of the pharmacological action of a new antiasthmatic, topically administered soft steroid, etiprednol dicloacetate (BNP-166). J Pharmacol Exp Ther. 2003; 307: 83–92.

  • 24

    Bodor N. Androstene derivatives. US Patent No.: 5,981,517, November 9, 1999.

  • 25

    Bodor N, Zubovics Z, Kurucz I, et al. Potent analogues of etiprednol dicloacetate, a second generation of soft corticosteroids. J Pharm Pharmacol. 2017; 69: 1745–1753.

  • 26

    Brouillette G, Kawamura M, Kumar GN, et al. Soft drugs 21. Design and evaluation of soft analogs of propantheline. J Pharm Sci. 1996; 85: 619–623.

  • 27

    Kumar GN, Bodor N. Soft anticholinergics. Curr Med Chem. 1996; 3: 23–36.

  • 28

    Ji F, Wu WM, Bodor N. Studies on a soft glycopyrrolate analog, SG-1. Pharmazie 2002; 57: 138–141.

  • 29

    Huang F, Browne CE, Wu WM, et al. Design, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of a new class of soft anticholinergics. Pharm Res. 2003; 20: 1681–1689.

  • 30

    Buchwald P, Bodor N. Soft quaternary anticholinergics: comprehensive quantitative structure-activity relationship (QSAR) with a linearized biexponential (LinBiExp) model. J Med Chem. 2006; 49: 883–891.

  • 31

    Tóth-Sarudi E, Tóth G, Pallagi I, et al. Preparation and biological effects of pure stereoisomeric novel soft anticholinergics. Pharamazie 2006; 61: 90–96.

  • 32

    Wu WM, Wu J, Mori N, et al. Stereoisomers of N-substituted soft anticholinergics and their zwitterionic metabolite based on glycopyrrolate – syntheses and pharmacological evaluations. Pharmazie 2008; 63: 200–209.

  • 33

    Bodor NS. Soft anticholinergic esters. US Patent No.: 7,399,861 B2, July 15, 2008.

  • 34

    Bodor N, Angulo D. Method of dosing and using soft anticholinergic esters. US Patent No.: 9,492,429 B2, November 15, 2016.

  • 35

    Samir A, Ohura K, Bodor N, et al. Identification of major esterase involved in hydrolysis of soft anticholinergic (2R3’R-SGM) designed from glycopyrrolate in human and rat tissues. J Pharm Sci. 2019; 108: 2791–2797.

  • 36

    Bodor N, Buchwald P, Huang MJ. Computer-assisted design of new drugs based on retrometabolic concepts. SAR QSAR Environ Res. 1998; 8: 41–92.

  • 37

    Buchwald P, Bodor N. Quantitative structure-metabolism relationships: steric and nonsteric effects in the enzymatic hydrolysis of noncongener carboxylic esters. J Med Chem. 1999; 42: 5160–5168.

  • 38

    Bodor NS, Dandiker Y. Oral formulations of cladribine. US Patent No.: 8,785,415 B2, July 22, 2014; EP 2,272,503 B1, March 20, 2013.