Összefoglaló. Az emberek a lehető leghosszabb ideig akarnak élni, jó egészségben. Ha kiküszöbölnénk a kedvezőtlen külső körülményeket, a várható élettartam meghaladhatná a 100 évet. A 20. és 21. században a jóléti társadalmakban a várható élettartam jelentősen megnőtt, így Magyarországon is. Az áttekintett irodalom alapján megvizsgáltuk, hogy a genetika és az öröklődés mellett milyen endokrinológiai és metabolikus tényezők játszanak szerepet az élet meghosszabbításában. Megvizsgáltunk minden endogén tényezőt, amely pozitívan vagy negatívan befolyásolhatja az életkorral összefüggő betegségeket (Alzheimer-kór, szív- és érrendszeri betegségek, rák) és az élettartamot. Kiemeltük a hyperinsulinaemia, az inzulinrezisztencia, a metabolikus szindróma öregedést gyorsító hatását, az inzulinszerű növekedési hormon-1 ellentmondásos szerepét, valamint az élet meghosszabbításában részt vevő, újabban felfedezett peptideket, mint a klotho és a humanin. Ismertettük a mitochondriumok szerepét az élettartam meghatározásában, bemutattuk a mitohormesis folyamatát és annak stresszvédő funkcióját. Bemutattuk a rapamicin célszervét, az mTOR-t, amelynek gátlása meghosszabbítja az élettartamot, valamint a szirtuinokat. Kitértünk az autophagia folyamatára, és ismertettük a szenolitikumok szerepét az öregedésben. Az időskori autoimmunitás csökkenése hozzájárul az élettartam rövidüléséhez, utaltunk a thymus koordináló szerepére. Kiemeltük a bélmikrobiom fontos szerepét az élettartam szabályozásában. Hivatkoztunk a „centenáriusok” megfigyeléséből nyert humánadatokra. Megvizsgáltuk, milyen beavatkozási lehetőségek állnak rendelkezésre az egészségben tölthető élettartam meghosszabbításához. Az életmódbeli lehetőségek közül kiemeltük a kalóriabevitel-csökkentés és a testmozgás jótékony szerepét. Megvizsgáltuk egyes gyógyszerek feltételezett hatásait. Ezek közé tartozik a metformin, az akarbóz, a rezveratrol. E gyógyszerek mindegyikének hatása hasonló a kalóriamegszorításéhoz. Nincs olyan „csodaszer”, amely igazoltan meghosszabbítja az élettartamot emberben. Egyes géneknek és génmutációknak jótékony hatásuk van, de ezt környezeti tényezők, betegségek, balesetek és más külső ártalmak módosíthatják. Kiemeljük az elhízás, az alacsony fokozatú gyulladás és az inzulinrezisztencia öregedésre gyakorolt gyorsító hatását. A metabolikus szindróma elterjedtsége miatt ez jelentős népegészségügyi kockázatot jelent. Az inzulin, a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktorok hatásainak értékelése továbbra is ellentmondásos. Az egészséges, szellemileg és fizikailag aktív életmód, a kalóriacsökkentés mindenképpen előnyös. Az életet meghosszabbító szerek értékelése még vitatott. Orv Hetil. 2021; 162(33): 1318–1327.
Summary. People want to live as long as possible in good health. If we eliminate the unfavorable external conditions, the life expectancy could exceed 100 years. In the 20th and 21th centuries, life expectancy in welfare societies increased significantly, including in Hungary. Based on the reviewed literature, we examined what endocrinological and metabolic factors play a role in prolonging life in addition to genetics and inheritance. We examined all endogenous factors that can positively or negatively affect age-related diseases (Alzheimer’s disease, cardiovascular disease, cancer) and longevity. We highlighted the aging effects of hyperinsulinemia, insulin resistance, metabolic syndrome, the controversial role of insulin-like growth factor-1, and more recently discovered peptides involved in prolonging lifespan, such as klotho and humanin. We described the role of mitochondria in determining longevity, we demonstrated the process of mitohormesis and its stress-protective function. We presented the target organ of rapamycin, mTOR, the inhibition of which prolongs lifespan, as well as sirtuins. We covered the process of autophagy and described the role of senolytics in aging. The decrease in autoimmunity in old age contributes to the shortening of life expectancy, we referred to the coordinating role of the thymus. We highlighted the important role of intestinal microbiome in the regulation of longevity. We referred to human data obtained from observations on “centenarians”. We examined what intervention options are available to prolong healthy life expectancy. Among the lifestyle options, we highlighted the beneficial role of calorie reduction and exercise. We examined the putative beneficial effects of some drugs. These include metformin, acarbose, resveratrol. The effect of each of these drugs is similar to calorie restriction. There is no “miracle cure” that has been shown to prolong life-span in humans. Some genes and gene mutations have beneficial effects, but this can be modified by environmental factors, diseases, accidents, and other external harms. We highlight the accelerating effects of obesity, low-grade inflammation, and insulin resistance on aging. Due to the prevalence of metabolic syndrome, this poses a significant risk to public health. The assessment of the effects of insulin, growth hormone, and insulin-like growth factors remains controversial. A healthy, mentally and physically active lifestyle, calorie reduction is definitely beneficial. The evaluation of life-prolonging agents is still controversial. Orv Hetil. 2021; 162(33): 1318–1327.
Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018; 24: 1246–1256.
Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, et al. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 27.
Adams J. Genetic control of aging and life span. Nature Education 2008; 1: 130.
Sebastiani P, Gurinovich A, Bae H. Four genome-wide association studies identify new extreme longevity variants. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017; 72: 1453–1464.
Singh PP, Demmitt BA, Nath RD, et al. The genetics of aging: a vertebrate perspective. Cell 2019; 177: 200–220.
Csaba Gy. Possibilities for prolonging human lifespan. [Az emberi élettartam megnövelésének lehetőségei.] Orv Hetil. 2018; 159: 1655–1663. [Hungarian]
Preston JD, Reynolds LJ, Pearson KJ. Developmental origins of health span and life span: a mini review. Gerontology 2018; 64: 237–245.
Marron MM, Miljkovic I, Boudreau RM, et al. A novel healthy metabolic phenotype developed among a cohort of families enriched for longevity. Metabolism 2019; 94: 28–38.
Neel JV. Diabetes mellitus – a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”? Am J Hum Genet. 1962; 14: 353–362.
Sadagurski M, White MF. Integrating metabolism and longevity through insulin and IGF1 signaling. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013; 42: 127–148.
Akintola AA, van Heemst D. Insulin, aging, and the brain: mechanisms and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 13.
Templeman NM, Flibotte S, Chik JH, et al. Reduced circulating insulin enhances insulin sensitivity in old mice and extends lifespan. Cell Rep. 2017; 20: 451–463.
Milman, S. Huffman, DM, Barzilai N. The somatotropic axis in human aging: framework for the current state of knowledge and future research. Cell Metab. 2016; 23: 980–989.
Halmos T, Suba I. Physiological patterns of intestinal microbiota. The role of dysbacteriosis in obesity, insulin resistance, diabetes and metabolic syndrome. [A bélbakterióta élettani jellemzői és a dysbacteriosis szerepe az elhízásban, inzulinrezisztenciában, diabetesben és metabolikus szindrómában.] Orv Hetil. 2016; 157: 13–22. [Hungarian]
Podlutsky A, Valcarcel-Ares MN, Yancey K, at al. The GH/IGF-1 axis in a critical period early in life determines cellular DNA repair capacity by altering transcriptional regulation of DNA repair-related genes: implications for the developmental origins of cancer. Geroscience 2017; 39: 147–160.
Mao K, Quipildor GF, Tabrizian T, et al. Late-life targeting of the IGF-1 receptor improves healthspan and lifespan in female mice. Nat Commun. 2018; 9: 2394.
AsghariHanjani N, Vafa M. The role of IGF-1 in obesity, cardiovascular disease, and cancer. Med J Islam Repub Iran 2019; 33: 56.
Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell 2014; 13: 273–282.
Ashpole NM, Logan S, Yabluchanskiy A, et al. IGF-1 has sexually dimorphic, pleiotropic, and time-dependent effects on healthspan, pathology, and lifespan. GeroScience 2017; 39: 129–145.
Tachang GK. Metabolic syndrome may be a sign of rapid aging. J Diabetes Metab. 2016; 7: 5.
Aguirre GA, De Ita JR, de la Garza RG, et al. Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome. J Transl Med. 2016; 14: 3.
Bonomini F, Rodella LF, Rezzani R. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress. Aging Dis. 2015; 6: 109–120.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, et al. An elephant in ageing research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019; 74: 1031–1042.
Olejnik A, Franczak A, Krzywonos-Zavadska A, et al. Corrigendum to “The biological role of klotho protein in the development of cardiovascular diseases”. Biomed Res Int. 2020; 2020: 1463925. [Erratum: Biomed Res Int. 2018; 2018: 5171945.]
Zhou X, Fang X, Jiang Y, et al. Klotho, an anti-aging gene, acts as a tumor suppressor and inhibitor of IGF-1R signaling in diffuse large B cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2017; 10: 37.
Xiao J, Kim SJ, Cohen P, et al. Humanin: functional interface with IGF-I. Growth Horm IGF Res. 2016; 29: 21–27.
Yen K, Wan J, Mehta HH, et al. Humanin prevents age-related cognitive decline in mice and is associated with improved cognitive age in humans. Sci Rep. 2018; 8: 14212.
Zárate SC, Traetta ME, Codagnone MC, et al. Humanin, a mitochondrial-derived peptide, released by astrocytes, prevents synapse loss in hippocampal neurons. Front Aging Neurosci. 2019; 11: 123.
Yen K, Mehta HH, Kim SJ. The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. Aging (Albany NY) 2020; 12: 11185–11199.
Kolb H, Eizirik DL. Resistance to type 2 diabetes mellitus: a matter of hormesis? Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 183–192.
Yun J, Finkel T. Mitohormesis. Cell Metab. 2014; 19: 757–766.
Bárcena C, Mayoral P, Quirós PM. Mitohormesis, an antiaging paradigm. Int Rev Cell Mol Biol. 2018; 340: 35–77.
Ristow M, Schmeisser K. Mitohormesis: promoting health and lifespan by increased levels of reactive oxygen species (ROS). Dose Response 2014; 12: 288–341.
Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell 2017; 168: 960–976. [Erratum: Cell 2017; 169: 361–371.]
Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, et al. mTOR as a central regulator of lifespan and aging [version 1; peer review: 3 approved]. F1000Research 2019; 8(F1000 Faculty Rev): 998. .
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence. A mini-review. Gerontology 2018; 64: 127–134.
Bareja A, Lee DE, White JP. Maximizing longevity and healthspan: multiple approaches all converging on autophagy. Front Cell Dev Biol. 2019; 7: 183.
Csaba Gy. The immunoendocrine thymus as a pacemaker of lifespan. Acta Microbol Immunol Hung. 2016; 63: 139–158.
Csaba Gy. Immunity and longevity. Acta Microbiol Immunol Hung. 2019; 66: 1–17.
Nguyen V, Mendelsohn A, Larrick JW. Interleukin-7 and immunosenescence. J Immunol Res. 2017; 2017: 4807853.
Halmos T, Suba I. The physiological role of growth hormone and insulin-like growth factors. [A növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktorok élettani szerepe.] Orv Hetil. 2019; 160: 1774–1783. [Hungarian]
Rinninella E, Cintoni M, Raoul P, et al. Gut microbiota during dietary restrictions. New insights in non-communicable diseases. Microorganisms 2020; 8: 1140.
Kim M, Benayoun BA. The microbiome: an emerging key player in aging and longevity. Transl Med Aging 2020; 4: 103–116.
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell 2014; 13: 769–771.
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor 1 receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 3438–3442.
Székács B. Ageing now … and in the future? What could be done for today and what for tomorow? [Megöregedni ma … és holnap? Mit tehetünk a máért, mit a holnapért?] Demográfia 2016; 59(2–3): 155–172. [Hungarian]
Pifferi F, Terrien J, Marchal J, et al. Caloric restriction increases lifespan but affects brain integrity in grey mouse lemur primates. Commun Biol. 2018; 1: 30.
Dorling JL, Martin CK, Redman LM. Calorie restriction for enhanced longevity: the role of novel dietary strategies in the present obesogenic environment. Ageing Res Rev. 2020; 64: 101038.
Chistiakov DA, Sobenin IA, Revin VV, et al. Mitochondrial aging and age-related dysfunction of mitochondria. Biomed Res Int. 2014; 2014: 238463.
Yu D, Tomasiewicz JL, Yang SE, et al. Calorie-restriction-induced insulin sensitivity is mediated by adipose mTORC2 and not required for lifespan extension. Cell Rep. 2019; 29: 236–248.e3.
Broskey NT, Marlatt KL, Most J, et al. The panacea of human aging: calorie restriction versus exercise. Exerc Sport Sci Rev. 2019; 47: 169–175.
De Haes W, Frooninckx L, Van Assche R, et al. Metformin promotes lifespan through mitohormesis via the peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111: E2501–E2509.
Sunjaya AP, Sunjaya AF. Targeting and preventing organ degeneration with metformin. Diabetes Metab. 2021; 47: 101203.
Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, et al. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 2016; 23: 1060–1065.
Espada L, Dakhovnik A, Chaudhari P, et al. Late life metformin treatment limits cell survival and shortens lifespan by triggering an aging-associated failure of energy metabolism. bioRxiv 2019; 863357. https://doi.org/10.1101/863357.
Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptation to aerobic exercise training in adults. Aging Cell 2019; 18: e12880.
Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. Benefits of metformin in attenuating the hallmarks of aging. Cell Metab. 2020; 32: 15–30.
Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as anti-aging therapy: is it for everyone? Trends Endocrinol Metab. 2019; 30: 745–755.
Fernandez E, Ross C, Liang H. Evaluation of the pharmacokinetics of metformin and acarbose in the common marmoset. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2019; 9: 1657756.
Jaba T, David A. Dasatinib and quercetin: short-term simultaneous administration improves physical capacity in human. J Biomed Sci. 2019; 8: 3.
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020; 288: 518–536.
Pollack RM, Barzilai N, Anghel V, et al. Resveratrol improves vascular function and mitochondrial number, but not glucose metabolism in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017; 72: 1703–1709.
Gonzalez-Freire M, Diaz-Ruiz A, Hauser D, et al. The road ahead for health and lifespan interventions. Ageing Res Rev. 2020; 59: 101037.
Székács B. (ed.) Geriatrics. The medicine of old age. [Geriátria az időskori gyógyászatban.] Semmelweis Kiadó, Budapest, 2005. [Hungarian]