Abstract

Abstract

Widespread introduction of HIV integrase inhibitors into clinical care may result in appearance of drug resistance mutations affecting treatment outcome. The aim of our study was to monitor the resistance patterns of integrase inhibitors beside protease and reverse transcriptase inhibitors in newly diagnosed therapy-naive HIV-positive patients in Hungary between 2017 and 2019.

Genotype-based resistance testing of HIV integrase, protease and reverse transcriptase was performed by amplification and Sanger population sequencing from plasma samples. Drug resistance mutations were identified by the algorithm of Stanford HIV Drug Resistance Database.

Potentially transmitted, non-polymorphic integrase major mutation was detected in 1 out of 249 samples, while accessory mutations were observed in further 31 patients (12.4%). The overall prevalence of transmitted drug resistance (TDR) mutations related to protease and reverse transcriptase inhibitors was 5.8% (10/173) between the end of 2017 and 2019. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor associated resistance mutations were the most frequent indicators of TDR (6/173; 3.5%), followed by resistance mutations associated with protease (3/173; 1.7%) and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (2/173, 1.2%).

The first detection of integrase major mutation and the changing patterns of other resistance mutations in Hungarian untreated HIV-positive population indicate the necessity of continuous molecular surveillance of Hungarian HIV epidemic.

Bevezetés és célkitűzés: A közösségben szerzett szepszis fertőzésre adott életveszélyes válaszreakció, mely a kórházi felvételt követő 72 órán belül kezdődik. Kutatásunk célja a C-reaktívprotein (CRP)- és prokalcitonin (PCT)-szintek kinetikájának vizsgálata volt ezen kóroki entitásban. Módszerek: A centrumunkban 2016-ban közösségben szerzett szepszis miatt hospitalizált felnőtt betegek adatainak elemzését végeztük el. A szepszis definiálására az ACCP/SCCM definícióit használtuk, a közösségi eredetet a priori exklúziós kritériumokkal biztosítottuk. Valamennyi betegnél követtük az 1–14. kórházi napokon elérhető CRP- és PCT-értékeket. Elsődleges kimenetelnek a kórházi összhalálozást, az intenzív terápiás osztályra való felvétel igényét, másodlagos kimenetelnek a szepszis gócának és kórokozójának azonosítottságát választottuk. A diagnózis időpontjában (CRP₀, PCT₀) és az empirikus antimikrobiális terápia megkezdését követő 24 órán belül mért CRP- és PCT-értékek segítségével abszolút (Δ_absCRP, Δ_absPCT) és relatív (Δ_%CRP, Δ_%PCT) változásokat számítottunk a változás irányának megtartásával. Eredmények: Összesen 193 beteget vontunk be, a kórházi összhalálozás 13,9%, az intenzív terápiás osztályra történő felvételi arány 25,9% volt. A kórházban elhunytak kisebb medián Δ_%PCT-csökkenést mutattak a túléltekhez viszonyítva (–7,7 ± 127,9% vs. –45,7 ± 88,8%, p = 0,01). Az elhunytak napi abszolút PCT-értékei a 2–14. napokon, CRP-értékei az 5–14. napokon voltak statisztikailag szignifikánsan magasabbak. Az intenzív terápiás osztályra átvett betegek körében szintén szignifikánsan kisebb medián Δ_%PCT-csökkenést rögzítettünk (–19,6 ± 72,5% vs. –49,8 ± 100,8%, p = 0,01). A számított paraméterek a szepszis azonosított fókuszával, illetve kórokozójával nem mutattak statisztikai összefüggést. Megbeszélés, következtetés: Vizsgálatunk alapján az elsődleges kimenetelekre megfigyelhető specifikus CRP- és PCT-kinetika, és különösképpen a Δ_%PCT lehet hasznos paraméter a negatív kimenetelek előjelzésére felnőtt betegek közösségben szerzett szepszise esetén. Orv Hetil. 2022; 163(43): 1713–1720.

Abstract

Large randomized clinical trials in severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) patients have proven efficacy of intravenous tocilizumab. Our aim was to describe the laboratory parameters predicting in-hospital mortality of patients with tocilizumab administration in COVID-19 associated cytokine release syndrome (CRS).

We evaluated high-dose (8 mg/kg) intravenous tocilizumab administration in severe and critically ill COVID-19 adult patients fulfilling predefined strict CRS criteria. A single-centre, prospective, observational cohort study was carried out among consecutive adult (≥18 years of age) in-patients with COVID-19 between April 1 and December 31, 2020. The primary endpoint was 28-day all-cause mortality. The changes in laboratory parameters from baseline on day 7 and 14 after administration of tocilizumab were analysed.

In total, 1801 patients were admitted to our centre during the study period. One hundred and six patients received tocilizumab, and among them 62 (58.5%) required intensive care unit admittance while 25 (23.6%) deceased. At day 7 after tocilizumab administration, inflammatory markers (CRP, IL-6, ferritin) and lactate dehydrogenase (LDH) values were significantly lower among survivors. Subsequently, at day 14, differences of IL-6 and LDH levels has become more pronounced between subgroups. Restoration of absolute lymphocyte count (ALC) by day 7 and 14 was insufficient among patients who died.

In our cohort, administration of high-dose tocilizumab for COVID-19 patients with CRS demonstrated clinical and sustained biochemical parameter improvement in 76.4%. In this patient population high and increasing LDH, IL-6, and low ALC levels had a predictive role for mortality.

A COVID–19 kapcsán tapasztalható jelenség a szérummájenzim-aktivitásnak a laboratóriumi vizsgálat során észlelt emelkedése. Ezen változások hátterében feltehetően három patomechanizmus áll: 1) a SARS-CoV-2 direkt citotoxikus és indirekt sejtszintű és szisztémás következményei, 2) a COVID–19-ben alkalmazott gyógyszeres kezeléseknek (remdesivir, favipiravir, tocilizumab, baricitinib, szisztémás kortikoszteroid) a farmakológiai hatásai, illetve 3) a betegekben korábban fennálló krónikus májbetegség(ek) progressziója. A májenzim-emelkedés kiváltó okának differenciáldiagnosztikája és a terápiával kapcsolatos döntéshozatal kihívást jelenthet a klinikus számára, mivel a nem megfelelő kezelés a COVID–19 vagy a májkárosodás progresszióját okozhatja. A jelen összefoglaló a COVID–19-betegeket ellátó klinikusok számára kíván alapvető támpontot nyújtani a helyes döntéshez. Orv Hetil. 2022; 163(36): 1415–1421.

Abstract

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection can both lead to severe cytokine release syndrome (sCRS) resulting in critical illness and death. In this single institution, preliminary comparative case-series study we compared clinical and laboratory co-variates as well as response to tocilizumab (TCZ)-based therapy of 15 allogeneic-HSCT- and 17 COVID-19-associated sCRS patients. Reaction to a TCZ plus posttransplant cyclophosphamide (PTCY) consolidation therapy in the allogeneic-HSCT-associated sCRS group yielded significantly inferior long-term outcome as compared to TCZ-based therapy in the COVID-19-associated group (P = 0.003). We report that a TCZ followed by consolidation therapy with a Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) inhibitor given to 4 out of 8 critically ill COVID-19 patients resulted in their complete recovery. Non-selective JAK/STAT inhibitors influencing the action of several cytokines exhibit a broader effect than TCZ alone in calming down sCRS. Serum levels of cytokines and chemokines show similar changes in allogeneic-HSCT- and COVID-19-associated sCRS with marked elevation of interleukin-6 (IL-6), regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted (RANTES), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and interferon γ-induced protein 10 kDa (IP-10) levels. In addition, levels of IL-5, IL-10, IL-15 were also elevated in allogeneic-HSCT-associated sCRS. Our multi-cytokine expression data indicate that the pathophysiology of allogeneic-HSCT and COVID-19-associated sCRS are similar therefore the same clinical grading system and TCZ-based treatment approaches can be applied. TCZ with JAK/STAT inhibitor consolidation therapy might be highly effective in COVID-19 sCRS patients.

Absztrakt:

Az elmúlt hónapokban pandémiához vezető, Kínából induló, új koronavírus okozta megbetegedés (COVID–19) rámutatott az emberiség kiszolgáltatottságára. Aktuálisan a COVID–19 kezelésére randomizált kontrollált vizsgálattal igazolt hatékonyságú, törzskönyvezett gyógyszer nem áll rendelkezésre. A súlyos akut légúti tünetegyüttest okozó koronavírus-2 (SARS-CoV-2) a jelen munka írásáig – a legóvatosabb becslések szerint is – közel 4 millió fertőzésért és megközelítőleg 300 000 halálesetért felelős. A patomechanizmus mélyebb megismerése fedte fel, hogy a fatális esetek hátterében az immunválasz diszregulációja, a citokinvihar-szindróma (CRS) áll. Eddigi ismereteink alapján a COVID–19-ben kialakuló citokinvihar sarkalatos szereplője az interleukin-6 (IL6). Esetleírások és kis betegcsoportokon végzett vizsgálatok eredményei alapján az IL6 monoklonális antitest gátló terápia (tocilizumab) eredményesnek mutatkozik a citokinvihar kezelésében. A szerzők egy eset leírása kapcsán foglalják össze a legfrissebb ismereteket a COVID–19 terápiájával kapcsolatosan. A jelen esetismertetés súlyos COVID–19-ben szenvedő betegben kialakult CRS sikeres terápiáját mutatja be, melynek során – a szerzők tudomása szerint – hazánkban elsőként került sor tocilizumab alkalmazására infektológiai osztályon. Orv Hetil. 2020; 161(26): 1070–1077.

Összefoglaló. Különböző tényezők következtében az új és újra felbukkanó fertőző betegségek megjelenésére a 21. században egyre nagyobb az esély, ezzel párhuzamosan a pandémiák kialakulása is nagyobb valószínűségű. A 2019-ben felbukkant COVID–19-járvány azt is közvetíti számunkra, hogy egyes új és újra jelentkező fertőző betegségek – az eredményes intézkedések elmaradása, késlekedése esetén – gyorsan terjedhetnek. A fertőző betegségek elleni harc egyik fő eszköze a védőoltás segítségével történő immunizáció. A jelen tanulmány célja bemutatni a védőoltások előnyeit, fókuszba helyezve az elöregedő társadalomban az élethosszan tartó immunizációs stratégiának a személyes egészségre ható, közegészségügyi, gazdasági, valamint társadalmi érdekeit. Az oltás előnyeinek minél nagyobb fokú kihasználásához egy élethosszan tartó immunizációs stratégia felállítása javasolható, amelynek aspektusait és gyakorlatba ültetésének lehetséges lépéseit foglaltuk össze közleményünkben. Orv Hetil. 2022; 163(14): 535–543.

Summary. Due to various factors, the chances of infectious disease emergence or re-emergence have increased in the 21st century, thus, the likelihood of new emerging pandemics has also increased. The COVID–19 pandemic, which appeared in 2019, has highlighted that certain new and re-emerging infectious diseases – in the case of lack or delay in effective measures – can spread very rapidly. The main tool for the fight against infectious diseases is immunization through vaccination. While focusing on the personal health, public health, economic and societal benefits of a lifelong immunization strategy, especially in light of the aging society, the goal of this paper is to present the benefits of vaccines. In order to increase the added value of vaccinations it is recommended to create a lifelong immunization strategy. Our paper summarizes the relevant aspects of such a strategy, highlighting potential practical steps towards implementation. Orv Hetil. 2022; 163(14): 535–543.

Absztrakt:

Bevezetés: Jelenleg nem áll rendelkezésünkre specifikus kuratív kezelés vagy vakcina az új koronavírus-2 (COVID–19, SARS-CoV-2) kezelésére. A súlyos citokinvihar-szindrómával társuló COVID–19-fertőzés kezelésére sürgősen szükséges alternatív kezelési megoldást találni. Célkitűzés: A convalescens plazmaterápia alkalmazása más, súlyos vírusfertőzések kezelésében a túlélés javulását eredményezte, és ígéretes terápiás megközelítés lehet súlyos COVID–19-betegek számára. Módszer: Két kritikus állapotú, COVID–19-fertőzött beteg convalescens friss fagyasztott plazmával történő kezelését mutatjuk be. Eredmények: A plazmaterápia megkezdésekor mindkét beteg gépi lélegeztetésre szorult, és antivirális kezelésben, valamint maximális szupportív ellátásban részesült. A COVID–19-fertőzésből nemrég felépült és a súlyos akut légúti distressz szindrómát okozó koronavírus-2 elleni immunglobulin-G-t termelő donorokból 3 × 200 ml convalescens plazma transzfúzióját alkalmaztuk. A convalescens plazma transzfúzióját követően mindkét betegnél javult az oxigénszaturáció, és a gyulladásos értékeket jelző paraméterek csökkenést mutattak. A convalescens plazma adását megelőző paraméterekhez viszonyítva növekedett a lymphocytaszám, és csökkent az interleukin-6-szint. Mindkét betegnél 2 héten belül megszüntethető volt a gépi lélegeztetés. Nem észleltünk a convalescens plazma adása során súlyos mellékhatást. Következtetések: Megfigyelésünk alapján a convalescens plazmával történő terápia jól tolerálható volt, és javíthatja a betegek gyógyulási arányát. A convalescens plazmával való kezelés optimális dózisának, időpontjának és klinikai előnyeinek meghatározására további nagy, kontrollált vizsgálatok szükségesek. Közleményünk megírásának célja az első két, hazánkban convalescens plazmával sikeresen kezelt, kritikus állapotú COVID–19-fertőzött beteg kórtörténetének bemutatása. Orv Hetil. 2020; 161(27): 1111–1121.

Absztrakt:

A COVID–19 a SARS-CoV-2 vírus által okozott, járványosan terjedő, légúti kiindulású betegség. A kórokozó magas patogenitású, zoonotikus eredetű humán coronavírus, mely hatékonyan terjed emberről emberre cseppfertőzéssel és közeli kontaktussal. A vírusdiagnosztika a légutakból vett minta PCR-vizsgálatán alapul, melynek ismétlésére szükség lehet a fertőzés kizárására. A PCR-eredményt a klinikummal egybe kell vetni, mivel a preszimptomatikus beteg már vírust üríthet, a gyógyultak PCR-pozitivitása pedig hetekig elhúzódik. A terápiás stratégiák két ágát az antivirális gyógyszerek, valamint a hiperinflammációt gátló immunmodulánsok adják. Jelen összefoglalásunk a második azon két társközlemény közül, melyek célja a 2020. május 25-ig elérhető legfőbb nemzetközi és hazai betegséggel kapcsolatos eredmények ismertetése, elsősorban, de nem kizárólag hematológus kollégák számára.