Search Results

Abstract

Mono- and bis-pyridinium quaternary aldoximes (K-oximes) have long been employed as cholinesterase reactivator components of antidotes against lethal cholinesterase-inhibiting organophosphorous chemicals. Their positive charge poses difficulties in their chromatographic analysis, resulting in the publication of different approaches for each K-oxime. A multiplexed method is presented for the rapid quantitation of 10 K-oximes in blood with its utility demonstrated in vivo. Liquid chromatography with absorbance detection was employed. Reversed-phase separation was achieved on a highly nonpolar stationary phase. Method validation was based on the respective guideline of the European Medicines Agency. Times to peak concentrations and 120-min areas under the time–concentration curves were determined in rats following intraperitoneal administration. Adequate retention and separation of K-oximes with acceptable peak shapes in short isocratic runs was achieved by adjusting ionic strength, organic content and the concentration of the ion-pairing agent of the mobile phase. Chromatographic properties were governed by optimizing the concentration of dissolved ions. Accurate adjustment of the organic content was indispensable for avoiding peak drifting and splitting. Dose-adjusted exposure to K-347 and K-868 was exceptionally low, while exposure to K-48 was the highest. The method is suitable for screening systemic exposure to various K-oximes and can be extended.

Összefoglaló. Bevezetés: Az onkológia, így a hemato-onkológia területén a szájon át alkalmazható, nem hormonhatású, specifikus fehérje támadásponttal rendelkező (ismertebb nevén célzott terápiás) daganatellenes gyógyszerek megjelenése új fejezetet nyitott, sőt, napjainkra a 10 leggyakrabban használt onkológiai szer közé bekerült a hemato-onkológiában használt ruxolitinib és imatinib. E gyógyszerek alkalmazásának fő előnye a kíméletes (nem parenterális adagolású), speciális intézményi környezetet nem igénylő gyógyszerelés, valamint a kedvezőbb mellékhatásprofil. Legfontosabb hátrányuk, hogy a kezelések költségesek, és megjelenik a per os farmakoterápiák esetében jellemző adherencia kockázat, ami – a gyógyszer-interakciók és a betegek állapota miatt sajátos farmakokinetikai jellemzőkkel együtt – a terápia monitorozását alapvetően fontossá teszi. Mivel a klasszikus gyógyszerszint-monitorozás (TDM) esetében megszokott terápiás tartományok ezen a területen nem állnak rendelkezésre, a klinikum és a TDM laboratórium közötti fokozott együttműködés az evidenciaalapú, egyénre szabott, sikeres kezelésekhez nélkülözhetetlen.

Közleményünkben bemutatjuk a számos hemato-onkológiai kórfolyamat esetében alkalmazott tirozin-kináz-gátló gyógyszerek használatának kockázatait, és rájuk vonatkozóan megoldást javaslunk a gyógyszerszint-monitorozással támogatott, egyénre szabott terápiák megvalósításához. Ezek klinikai gyakorlatba történő mielőbbi bevezetésének elősegítéséhez információt nyújtunk a Semmelweis Egyetemen elérhető onkológiai TDM-szolgáltatásról.

Summary. Introduction: A new era has begun in the field of oncological therapies, including hemato-oncological treatments, with the recent introduction of orally administered, non-hormonal antineoplastic drugs with specific protein targets (also known as targeted therapies). Two of these entities, ruxolitinib and imatinib, are already on the list of the ten most prescribed anticancer agents. Their primary advantage is the patient-centric, non-parenteral application which does not require a specialized healthcare infrastructure, and in most cases associated with less severe adverse effects. The major disadvantages associated with their use, on the other hand, are their considerable costs, the increased risk of therapy non-adherence, the poor predictability of pharmacokinetic characteristics because of the frequently altered physiological status of oncological patients, and the real potential of possible drug interactions. Monitoring the course of the treatment is therefore pivotal. Since therapeutic concentration ranges employed in the classical framework of therapeutic drug monitoring (TDM) are not available, an intensive collaboration of the clinical team and the TDM laboratory is required for guiding individualized, evidence-based therapies using these substances.

The aim of this work is to present the risks associated with the use of tyrosine kinase inhibitors employed for the treatment of various hemato-oncological disorders and solid tumors, and to make recommendations for guiding individually tailored therapies supported by the TDM of these novel drugs. Specific information is provided to enhance the translation of these concepts into clinical practice with the support of the existing oncological TDM service available at Semmelweis University.

Összefoglaló. Régóta folynak kutatások olyan újabb biomarkerek azonosítására, amelyek segítik a krónikusan progrediáló, úgynevezett civilizációs betegségek – például cardiovascularis kórképek, vesefunkció-beszűkülés – korai felismerését. Az aszimmetrikus és a szimmetrikus dimetil-arginin (ADMA és SDMA) kettő azon paraméterek közül, amelyek biológiai hatásai évtizedek óta ismertek ugyan, ám biomarkerként egyelőre nem terjedtek el a humán orvosi-diagnosztikai gyakorlatban. A fehérjearginin-metiltranszferázok katalizálta folyamatban L-argininből keletkező vegyületek a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásának gátlói. Mivel a nitrogén-monoxid számos biológiai folyamat kulcsszereplője – gátolja az érpálya simaizomsejtjeinek relaxációját, csökkenti a thrombocytaaggregációt, és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki –, termelődésének zavarai megnövelik a magas vérnyomás és cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázatát. Áttekintő közleményünkben az ADMA és az SDMA mint lehetséges új diagnosztikai markerek, valamint a társadalmi és orvosszakmai szempontból is kihívást jelentő betegségek kapcsolatának bemutatását tűztük ki célul. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500–505.

Summary. Research has long been underway to identify additional biomarkers that will help in the early detection of chronic diseases of civilization, such as cardiovascular disease and renal impairment. Asymmetric and symmetric dimethyl arginine (ADMA and SDMA), two of the parameters whose biological effects have been known for decades, have not yet been widely used as biomarkers in human medical-diagnostic practice. In a process catalyzed by protein arginine methyltransferases, compounds derived from L-arginine are inhibitors of nitric oxide synthase activity. Because nitric oxide is a key player in many biological processes – for instance, inhibiting the relaxation of vascular smooth muscle cells, reducing platelet aggregation, and having anti-inflammatory effect –, disturbances in its production increase the risk of developing high blood pressure and cardiovascular disease. Therefore, in our review paper, we aimed to present the relationship between ADMA and SDMA as possible new diagnostic markers and socially and physically challenging diseases. Orv Hetil. 2022; 163(13): 500–505.

A szepszis életet veszélyeztető, komplex klinikai állapot, melynek kezelése jelentős kihívást és számottevő költségráfordítást jelent a betegellátás számára. A szepszis által előidézett patofiziológiai változások jelentős mértékben megváltoztatják a gyógyszerek és a szervezet kölcsönhatását, megnehezítve az optimális gyógyszerelést. A kapillárisszivárgás jelensége, valamint az ellátás során alkalmazott folyadékterápia hatására megemelkedhet egyes antibiotikumok megoszlási térfogata. A hypalbuminaemia következtében megnövekedett szabad frakció a nagy fehérjekötődésű antibiotikumok gyorsabb eliminációját okozhatja. A megnövekedett perctérfogat és a vascularis ellenállás csökkenése a fiatalabb betegpopulációkban megnövekedett renalis clearance-t idézhet elő. A betegek nagyobb hányadában azonban a hipoperfúzió miatt szepszis indukálta akut veseelégtelenség jellemző, melynek hatására a renalis clearance csökken. A klinikai képet tovább árnyalja, ha vesepótló vagy extracorporalis membránoxigenizációs kezelést alkalmazunk. Az antibiotikumok fizikai-kémiai jellemzői meghatározzák, hogy a patofiziológiai változások milyen mértékben befolyásolják az egyes gyógyszermolekulák farmakokinetikai paramétereit. A várttól eltérő gyógyszer-expozíciót előidéző folyamatok ellensúlyozására a farmakokinetikai-farmakodinamikai indexek, valamint a fizikokémiai értékek ismeretében többféle klinikai stratégia áll rendelkezésre. A terápia racionális szempontok szerint történő személyre szabásával és a terápiás gyógyszerszint monitorozásával növelhető a hatékonyság, és csökkenthető az antibiotikumrezisztencia kialakulásának esélye. Orv Hetil. 2024; 165(11): 403–415.

Az intenzív terápia fejlődésével az akut szervelégtelenség miatt kezelt betegek túlélési esélye javult. Ennek következtében nőtt azon betegek aránya, akik az akut intenzív osztályos ellátást indokló betegséget túlélve elhúzódó szervtámogató kezelésre szorulnak. A túlélők jelentős részénél egyúttal tartós egészségkárosodás figyelhető meg, amely rehabilitációt vagy tartós ápolást tesz szükségessé, illetve ismételt kórházi kezeléseket tehet indokolttá az intenzív osztály látókörén kívül is. Az akut megbetegedést követően kialakuló és tartós intenzív osztályos kezelést szükségessé tevő állapotot az intenzív terápiás szakma elhúzódó kritikus állapot (chronic critical illness – CCI) néven ismeri. Az elhúzódó kritikus állapot definíciója az irodalomban nem egységes, a legtöbb forrás a lélegeztetési, illetve ápolási napok száma alapján határozza meg a kezdetét. Ugyanakkor a változatos etiológiájú akut állapot miatt kezelt betegeknél az elhúzódó kritikus állapot során hasonló szövődmények alakulnak ki, amelyek hátterében uniformizálódó kórélettani folyamatok figyelhetők meg. Ezáltal az elhúzódó kritikus állapot valójában nemcsak az akut betegséget időben követő állapot, hanem önálló klinikai szindróma. Jellegzetes a másodlagos fertőzések, az izomgyengeség, a központi és perifériás neuropathia kialakulása, valamint a tipikus hormon- és immunrendszert érintő eltérések. A kimenetelt az akut betegség súlyossága mellett jelentősen befolyásolja a páciens korábbi esendősége és társbetegségei is. Az elhúzódó kritikus állapotú beteg kezelése összetett feladat, multidiszciplináris szemléletet és individuális terápiát igényel. A népesség további öregedésével és az akut betegségek egyre hatékonyabb kezelésével az elhúzódó kritikus állapot gyakorisága várhatóan tovább növekszik. A háttérben zajló kórélettani folyamatok áttekintése és rendszerezése az ezzel járó, nagyon jelentős orvosszakmai, ápolási, társadalmi és gazdasági terhek mérsékléséhez alapvetően fontos. Orv Hetil. 2023; 164(18): 702–712.