Search Results

Levelünkben bemutatjuk a legfrissebb adatokat, melyek rámutatnak, hogy a lenalidomid-terápia erős szelekciós nyomást jelenthet TP53 diszfunkciós mutánsok elterjedése irányában. Ezért a hatásért molekuláris szinten a cereblon-vezérelte kazein-kináz 1α degradáció felelős és magyarázza a lenalidomid-kezelés mellett gyakoribb második tumorokat, valamint a lenalidomid-rezisztenssé vált hematológiai betegségek polirezisztenciáját.

Absztrakt:

A krónikus limfoid leukémia (CLL) patofiziológiájának és genetikai hátterének feltárása az utóbbi években nagy léptékkel fejlődött csakúgy, mint a betegség kezelése. A CLL egyik legerősebb prognosztikai markere a kóros klón genetikai mintázata, melynek jellemzése a rutin klinikai gyakorlatban fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) citogenetikai elemzéssel történik. Az ezen alapuló Döhner-féle osztályozás a CLL eseteket igen különböző kimenetelű alcsoportokra osztja. A leggyakoribb eltérések (13q-, 12+, 11q-, 17p-) mellett az esetek 5–7%-a 6q deléciót hordoz. Ezen esetek klinikai és prognosztikai irodalma szórványos, eredményei ellentmondásosak. Összefoglalónkban az irodalom áttekintését követően saját eredményeink felhasználásával is dokumentáljuk, hogy a 6q delécióval járó esetekre korai progresszivitás, kedvezőtlen prognosztikai mintázat és rövid túlélés jellemző. Miután biológiai viselkedésében és kimenetelében közel áll a 17p deletált szubtípushoz, további vizsgálatok tárgya, hogy e betegek optimális terápiája is az első vonalbeli jelátvitelgátlás lesz-e.

Absztrakt:

A mielodiszpláziás szindrómák (MDS) a leggyakoribb hematológiai megbetegedések közé tartoznak, különös tekintettel az idősödő populációkra. Közös jellemzőjük az ineffektív hemopoézis és következményes citopéniák, valamint az akut leukémiába történő transzformáció jelentős esélye. A citogenetikai vizsgálat az MDS diagnózisa felállításának egyik sarokköve, fontos prognosztikai jelentőséggel. Az egyes citogenetikai eltérések orvosi ismerete fontos terápiás következményekkel bír: a lenalidomid hatékony terápiás eszközünk 5q- okozta anémia és esetleg 13-as triszómia esetén. Ugyanakkor 3q- eltérés azonosítása esetén átlagon felüli hatást várhatunk a demetiláló azacitidin- vagy decitabin-terápiától, míg 8-as triszómia és hipocellularitás esetén megfontolandó az immunszuppresszív kezelés alkalmazása. Összefoglalónkkal segítő kezet szeretnénk nyújtani az MDS jobb megismerésén keresztül e betegség eredményesebb gyógykezeléséhez.

Összefoglaló. A monoklonális ellenanyagokat termelő plazmasejtburjánzás, a myeloma multiplex kezelésére a monoklonális ellenanyag-terápia viszonylag későn lépett a klinikumba. 2020 végén már három törzskönyvezett antitest, az elotuzumab, a daratumumab és az isatuximab áll rendelkezésre különböző gyógyszer-kombinációk részeként a myeloma betegség eltérő terápiás helyzeteinek megoldására. Emellett számos új antitest, nemcsak „csupasz” antitestek, hanem antitestdrug konjugátumok és bispecifikus antitestek állnak viszonylag előrehaladott klinikai fejlesztési stádiumban, közvetlenül a bevezetés előtt. Összefoglalónkban a rendelkezésünkre álló nagyszámú tanulmány eredményeit ismertetjük, fogódzót kínálva a terület eredményeit kritikus szemmel megismerni kívánó olvasóknak.

Summary. Although multiple myeloma is a plasma cell malignancy known to produce monoclonal antibodies, therapeutic monoclonal antibodies entered late into this clinical field. At the end of 2020, we already have three approved monoclonal antibodies: elotuzumab, daratumamab, and isatuximab – available in different drug combinations at different therapeutic settings of multiple myeloma. Additionally, there are a number of new antibodies, not just „bare” antibodies but antibody-dug conjugates and bispecific antibodies stand at advanced stages of clinical development, frequently just before approval. In this review, results of the large number of clinical studies are critically detailed in order to provide assistance for our interested readers.

Összefoglalás

A folyamatalapú hidrológiai számításoknak és az azokra épülő vízminőségi, ökológiai elemzéseknek jelentős a bemenő adatigénye, ami a jövőben várhatóan tovább növekszik. A méréstechnológia rohamos fejlődésével a hidrológiai modellek bemenő adatai közül mára a szűk keresztmetszetet lokális és vízgyűjtő léptéken is a felszín alatti viszonyok, és elsősorban a talajok szivárgáshidraulikai tulajdonságainak számszerűsítése jelenti. A helyzetet felismerve a közelmúltban különböző módszertannal több talajtani, talajhidrológiai adatbázist is kidolgoztak. Kutatásunkban azt vizsgáljuk, hogy a 100 m felbontású hazai talajadatok és európai becslő algoritmusok alapján számított talajhidrológiai paraméterek (i) megbízható bemeneti adatforrást biztosítanak-e, és (ii) a korábban rendelkezésre álló adatállományokhoz képest javítják-e a hidrológiai számítások jóságát talajszelvény szintű vízforgalmi modellben.

Az Erdészeti Tudományos Intézet (NAIK ERTI) két mintaterületén (Fiad és Szalafő) mért meteorológiai és talajnedvesség-idősorok segítségével 5-5 darab talajszelvényszintű vízforgalmi modellváltozatot állítottunk fel Hydrus-1D környezetben. Ezek kizárólag a talajtani paraméterezésükben (réteghatárok helye, telített vízvezető képesség és retenciós görbe együtthatók) tértek el: a talajrétegek jellemzésére felhasználtuk (i) a kalibráció-validáció eredményeit (“legjobbnak vélt” verzió), (ii) a helyszíni mintavételből származó laboratóriumi méréseket, (iii) a mért talajtulajdonságok alapján, az európai becslő függvényekkel (EU-PTF) számított talajhidrológiai tulajdonságokat, (iv) a hazai DOSoReMI adatbázis alapján, az EUPTF- ekkel számított talajhidrológiai tulajdonságokat, illetve (v) az EUSoilHydroGrids térképeket. A modellváltozatokat a mért és számított talajnedvesség-idősorok összevetése (NSME, RMSE, R2) alapján értékeltük. Emellett összehasonlítottuk a számított vízmérlegeket is.

Az öt-öt modellváltozat esetében lényegesen eltért a mért-számított talajnedvességi idősorok illeszkedése. Fiadon egyedül a kalibráció adott elfogadható eredményt (NSME = 0.49), a másik négy változat kifejezetten gyengének bizonyult (három esetben NSME < 0). Szalafőn minden változat pozitív NSME-re vezetett, a kalibráció kiválónak tekinthető (NSME = 0.75). A várakozással ellentétben a mért talajhidrológiai paraméterekre épülő modellváltozatok adták a legrosszabb illeszkedést, míg a hatékonysági rangsorban a kalibrált modellek után az EU-SoilHydroGrids változatok következtek. A szimulációkból levezetett vízmérlegek Fiadon csak kevéssé, míg Szalafőn nagymértékben függtek a talajparaméterezéstől. A vizsgálat fontos tapasztalata, hogy a talajszelvény feltárás gyakorlata – érthető módon – elsősorban nem a hidrológiai modellezés szempontjaihoz igazodik, így az adatbizonytalanság forrása lehet. A vizsgálat eredményei alapján folytatjuk a Balaton vízgyűjtő talajhidrológiai paramétereinek 3D térképezését.

A myeloproliferativ betegségeket genetikai hátterük alapján Philadelphia-kromoszóma-pozitív krónikus myeloid leukaemia, illetve Philadelphia-kromoszóma-negatív klasszikus myeloproliferativ neoplasia csoportokra bonthatjuk. Az utóbbiak hátterében a Janus-kináz-2 vagy a calreticulin gének mutációi állnak. Egy betegben a Philadelphia-kromoszóma-negatív és -pozitív myeloproliferativ neoplasiák együttes előfordulása irodalmi ritkaságnak számít. Munkánk során az elmúlt 20 év alatt mintegy 120, krónikus myeloid leukaemiás beteg hosszú távú követése kapcsán azon betegek klinikumát vizsgáltuk, akikben Philadelphia-kromoszóma-negatív myeloproliferativ neoplasiát is igazoltunk. A Philadelphia-kromoszóma jelenlétét klasszikus citogenetikai és/vagy fluoreszcens in situ hibridizációval mutattuk ki, majd a képződött BCR–ABL1 fúziós RNS mennyiségét kvantitatív, valós idejű polimeráz-láncreakcióval követtük. A Janus-kináz-2 és a kalretikulin gének mutációit szintén molekuláris genetikai módszerekkel, mennyiségi allélspecifikus polimeráz-láncreakcióval, illetve fragmensanalízissel mutattuk ki. A mutáns klónok mennyiségének időbeli változásának, valamint a klinikai adatoknak a segítségével következtettünk a betegségek kialakulásának dinamikájára. Munkánk során négy, Philadelphia-kromoszómát és a Janus-kináz-2/calreticulin gén mutációját is hordozó esetet azonosítottunk. Egyes esetekben a klónok vetélkedése, más esetben közös klónban együttes előfordulásuk volt megfigyelhető. Az izolált thrombocytosis a diagnóziskor, valamint a célzott kezelés hatására javuló genetikai eltérés mellett a perzisztáló vagy a fokozódó thrombocytosis hívhatja fel a figyelmet a két ritka hematológiai betegség társulásának lehetőségére. Eseteink felhívják a figyelmet arra, hogy a myeloproliferativ neoplasiák társulása kevésbé ritka, mint ahogy az irodalmi adatok sugallják. Ha a betegség szokatlan megjelenésű, vagy viselkedése ezt indokolttá teszi, felmerülhet a Philadelphia-kromoszóma-pozitív és -negatív myeloproliferativ neoplasiák társulásának gyanúja. Orv Hetil. 2022; 163(28): 1123–1129.

Absztrakt:

Bevezetés: Az elmúlt években megjelent új célzott terápiás szereknek köszönhetően nagy áttörés történt a krónikus limfocitás leukémia kezelésében, különösen a magas rizikójú betegcsoportban. Az optimális kezelés megválasztásának elősegítése céljából egyre több biomarker kerül be a nemzetközi ajánlásokba, melyek rutinszerű vizsgálata értékes prognosztikus vagy prediktív információt szolgáltat. Jelenleg a legmegbízhatóbb paraméterek közé sorolják a szérum β-2-mikroglobulin szintet, a TP53-státuszt és az immunglobulin-nehézlánc gén (IGHV) mutációs státuszt. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja az IGHV mutációs státusz eloszlásának vizsgálata, továbbá, az IGHV-státusz prognosztikai és prediktív szerepének, valamint hazai rutinszerű vizsgálatának ismertetése volt. Anyag és Módszer: Az IGHV mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 173 krónikus lymphocytás leukémiában szenvedő beteg esetében a legújabb nemzetközi ajánlásoknak megfelelően. A kapott eredményeket online platformok segítségével értékeltük. Eredmények: A betegek 54%-ában nem mutált, 40%-ában mutált és 6%-ában borderline IGHV-t azonosítottunk. A mutált IGHV génnel rendelkező betegcsoport teljes túlélésben és az első kezelésig eltelt időben egyaránt szignifikánsan kedvezőbb (p < 0,0001) kimenetellel bírt a nem mutált csoporttal összehasonlítva. Következtetések: Az IGHV mutációs státusz megbízható prognosztikus biomarker, melynek rutinszerű vizsgálata a nemzetközi ajánlásokban is kötelező elemként szerepel már. A mutációanalízis elvégzésével magas rizikójú betegek azonosíthatók, akik számára a közeljövőben ígéretes választás lehet majd az újonnan megjelent célzott terápiák egyike.

Absztrakt:

A bortezomib-thalidomid-dexametazon- (VTD-) alapú rezsim az egyik leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás protokoll a myeloma multiplex első vonalbeli kezelésében Magyarországon. A válaszarány jelentős, de előfordulnak refrakter esetek is. Sokszor ekkor is hatásosak lehetnek az új, de jelentős költségű másodvonalbeli szerek, ezért a VTD-refrakteritás mihamarabbi felismerése fontos feladat. Nem ismert, hogy mely esetekben számíthatunk VTD-terápiára elégtelen válaszra. Ennek vizsgálatára 16, a Dél-pesti Centrum Kórházban és a Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinikáján 2009 és 2019 között kezelt VTD-refrakter beteg adatait elemeztük retrospektíven. Meglepő módon a refrakter betegek többsége nem rendelkezett az ismert kedvezőtlen prognosztikai faktorokkal. A szérum β2-mikroglobulin-, albumin-, LDH-szintekben a kiugró eltérések nem voltak jellemzőek, továbbá csak két esetben találtunk magas kockázattal járó citogenetikai (del(17p), illetve t(4;14)) elváltozást. A másodvonalbeli kezelésig medián 89 nap telt el, és amennyiben lehetséges volt, a terápia során törekedtünk autológ őssejt-transzplantáció végzésére. A másodvonalbeli kezelésre a betegek többsége már jól reagált, 16-ból 10 esetben nagyon jó részleges válasz vagy komplett remisszió lépett fel. A VTD-refrakter betegek medián túlélése 47 hónap volt, ami összevethető a nem VTD-refrakterek túlélési adataival.

Következtetésként elmondható, hogy az eddig használt prognosztikai faktorok nem alkalmasak a VTD-refrakteritás előrejelzésére myeloma multiplexben. Az adatok felhívják a figyelmet új markerek szükségességére, melyek segítségével korábban juthatna ez a betegpopuláció hatékony terápiához, valamint a kezelés során végzett szoros kontroll fontosságára, hogy mielőbb felismerjük a terápiaváltás szükségességét.

Absztrakt:

Az izocitrát dehidrogenáz 1 és 2 szomatikus mutációk az akut myeloid leukémia visszatérő genetikai eltérései, tágabb értelemben vett epigenetikus hatásmóddal. Az irodalomban ellentmondó adatok szerepelnek arra vonatkozóan, hogy e szerzett genetikai eltérések pre-leukémiás, leukémia alapító vagy domináns klónban alakulnak ki.

Tanulmányunk célja az izocitrát dehidrogenáz 1 és 2 mutációk gyakoriságának, egyéb genetikai eltérésekkel való társulásának, illetve a diagnózis és relapszusminta párokban észlelt stabilitásának vizsgálata akut myeloid leukémiában.

A vizsgálatba 2001–2018 között Intézményünkben konszekutívan diagnosztizált és kezelt 748 akut myeloid leukémiában szenvedő beteget vontunk be. A mutációk vizsgálata komplex algoritmus szerint történt, olvadásigörbe-analízissel, allélspecifikus polimeráz-láncreakcióval és Sanger-szekvenálással.

A betegek 8,6%-a (64/748) rendelkezett izocitrát dehidrogenáz 1 mutációval és 11%-a (82/748) izocitrát dehidrogenáz 2 mutációval. Mindkét mutáció főként normál kariotípussal társult (58,3%, p = 0,0135; 58,1% p = 0,006) a mutációnegatívakhoz (39,3%) képest. Az izocitrát dehidrogenáz 1 mutációk 52,4%-a (p < 0,001), az izocitrát dehidrogenáz 2 mutációk 39%-a (p < 0,001) nucleophosminmutációval együtt fordult elő (a mutációnegatív betegekhez képest: 24.3%). Az izocitrát dehidrogenáz 1 mutáció 96,2%-ban (102/106), az izocitrát dehidrogenáz 2 97,4% (111/114) stabilan jelen volt a diagnózisos és relapszusos mintapárokban.

Vizsgálataink megerősítették, hogy az izocitrát dehidrogenáz mutációk az akut myeloid leukémia leggyakoribb genetikai eltérései közé tartoznak (19,5%). A mutációk stabil jelenléte a diagnózis és relapszusminta párokban a mutáció korai kialakulását sugallja (pre-leukémiás vagy leukémiaalapító). Ezek a megfigyelések hangsúlyozzák az izocitrát dehidrogenáz mutációk vizsgálatának szerepét a célzott terápia kiválasztásában és a mérhető reziduális betegség követésében akut myeloid leukémiában.

Összefoglaló. Bevezetés: Az allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) kiemelkedő szerepet tölt be a hematológiai betegségek gyógyításában. A kimérizmusvizsgálat a donor és a recipiens típusú vérképzés jelenlétét különíti el örökletes genetikai markerek segítségével. Az allo-HSCT kimenetele (pl. az engraftment dinamikája vagy a relapsus előrejelzése) jól követhető kimérizmusvizsgálatokkal, akár a betegségspecifikus markerek hiányában is. Célkitűzés: Munkánk során a kimérizmusvizsgálatok terén arany standardnak számító short tandem repeat (STR) és a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) módszereket hasonlítottuk össze, valamint vizsgáltuk az allo-HSCT kimenetelét a kimérizmuseredményektől függően. Módszer: Az STR és FISH módszerek összehasonlítását 2018-ban gyűjtött, a két különböző vizsgálatra ugyanazon a napon beküldött 210 mintán végeztük. A kimérizmusvizsgálatok klinikai jelentőségét 2015. január és 2018. február között 378 allogén HSCT-n átesett beteg adatainak elemzésével vizsgáltuk. Eredmények: A két vizsgálati módszerrel kapott eredmények 95,2%-ban megegyeztek. A teljes kimérizmust elért betegek (n = 311) összesített túlélése (OS) kedvezőbb volt, mint azoké, akik nem értek el teljes kimérizmust (n = 44; OS 24 hónapban: 59,4% vs. 23,6%; p < 0,001). Következtetések: Vizsgálatunkban a két kimérizmusvizsgálati módszer (STR és FISH) eredményei jól korreláltak egymással, mindkettő alkalmasnak bizonyult a betegek allo-HSCT utáni követésére. A teljes donorkimérizmus elérése szignifikánsan jobb túléléssel társult. A kevert kimérizmus hatékonyan visszafordítható donor lymphocytainfúzió adásával, mely fokozza a graft alloreaktivitását.

Summary. Introduction: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) plays a pivotal role in the cure of hematologic malignancies. Chimerism testing can differentiate recipient and donor hematopoiesis by hereditary genetic markers. The outcome of allo-HSCT (e.g. the dynamics of engraftment and the prediction of relapse) can be monitored by chimerism testing even in the case of lacking disease specific markers. Aims: In the current study we compared the gold standard short tandem repeat (STR) and the fluorescent in situ hybridization (FISH) chimerism testing methods; and we examined the outcome of allo-HSCT depending on chimerism results. Methods: The comparison of STR and FISH methods was performed on 210 samples parallelly tested for chimerism by both methods on the same day in 2018. The clinical significance of chimerism testing was investigated by clinical data analysis of 378 patients treated by allo-HSCT between 1 January 2015 and 28 February 2018. Results: Chimerism results tested by the two methods showed 95.2% concordance. Patients with complete donor chimerism (n = 311) had a more favourable overall survival (OS) than patients without complete donor chimerism (n = 44; OS at 24 month years 59.4% vs. 23.6%, respectively, p < 0.001). Conclusion: In our comparison both chimerism testing methods correlated well, and proved to be suitable for chimerism monitoring after allo-HSCT. Achieving complete donor chimerism was associated with better survival. In case of mixed chimerism, donor lymphocyte infusion can be an effective therapeutic option since it increases graft alloreactivity.