Search Results
You are looking at 1 - 10 of 32 items for
- Author or Editor: Béla Melegh x
- Refine by Access: All Content x
A recesszív öröklődésű, Európában leggyakoribb ataxiatípus hátterében a frataxin gén mutációi állnak. Intézetünkben 2001 óta folyik a Friedreich-ataxia molekuláris genetikai diagnosztikája. Betegcsoportunkban 221, az egész ország területéről származó vérminta genetikai vizsgálatát végeztük el. Módszerek: A vizsgálatok során fragmentanalízis és az exonnak direkt szekvenálása történt; a jelen tanulmány ezen vizsgálatok retrospektív analízisét foglalja össze. Eredmények: Összesen 26 esetben sikerült azonosítani a kóroki eltérést, mind a 26 betegnél két expandált allél található az 1-es intronban; ami az összes vizsgálat mindössze 12%-a. Az egy expandált allélt hordozóknál megtörtént az exonszekvenálás, egyetlen esetben sem találtunk pontmutációt. Következtetések: A fenti tapasztalatok alapján elmondható, hogy a vizsgált betegek egy jelentős részénél nem sikerült a diagnózist genetikai vizsgálattal igazolni. Ez egyrészt aláhúzza a pontosabb klinikai neurológiai és klinikai genetikai vizsgálat fontosságát a teszt elvégzése előtt, másrészt felveti az igényt a betegek vizsgálatának szükségességére más ataxiatípusok irányába is. Orv. Hetil., 2012, 153, 852–855.
Az ismert familiáris, nem konjugált hyperbilirubinaemiák közé tartozó Gilbert-szindróma az átlagpopuláció 7–10%-át érintő benignus kórkép. Tünetei rendszerint aspecifikusak, egyedül az esetlegesen előforduló sárgaság, továbbá az enyhén emelkedett nem konjugált bilirubin szintje utal a rendellenességre. Más laborértékek és a májbiopszia általában nem mutat eltérést a normálistól. A betegség hátterében a legtöbb esetben az UDP-glükuronil-transzferáz gén részleges működészavara áll. A gén azt az enzimet kódolja, amely a bilirubin glükuronsavval való konjugációját segíti. Noha a Gilbert-szindróma diagnosztizálása korábban hagyományos laboratóriumi módszerekkel és családi anamnézis felvételével történt, napjainkban lehetőség van az UDP-glükuronil-transzferáz gén genetikai variánsainak meghatározására. A gén promoterrégiójában, homozigóta formában lévő (TA)-inszerció – (TA) 7 /(TA) 7 – a betegek 80–100%-ában jelen van, és az aktív UDP-glükuronil-transzferáz mennyiségének csökkenéséhez vezet. A kódolórégióban található missense mutációk szerepe még nem teljesen tisztázott, de a (TA) 7 promotervariánssal való együttes előfordulásuk magyarázatul szolgálhat az emelkedett bilirubinszintre és a sárgaságra, valamint a Gilbert-szindróma családi halmozódására.
A warfarin és az acenokumarolok a leggyakrabban alkalmazott antikoagulánsok, amelyek szűk terápiás tartománnyal rendelkeznek, a hatásos dózis pedig populáción belül és egyénenként is nagy változatosságot mutat. A kumarinok a K-vitamin-epoxidreduktáz enzim (VKOR) gátlásán keresztül akadályozzák meg a koagulációt. Az enzimet kódoló VKORC1 gén mutációi jelentősen befolyásolják a kumarinok iránti érzékenységet. A VKORC1 gén genetikai variabilitását a *2, *3 és a *4 haplotípusok fedik le a kaukázusi populációban. Antikoaguláns kezelésben részesülő betegek bemutatásán keresztül összefoglaló tanulmányban ismertetjük a VKORC1 gén haplotípusának variabilitását. Munkánkban 28, klinikailag nem szokványos antikoaguláns választ produkáló beteget karakterizáltunk a VKORC1 G-1639A, G9041A és C6009T polimorfizmusokra. Molekuláris módszerként PCR-RFLP technikát és direkt szekvenálást alkalmaztunk. Betegpopulációnkban sikerült kimutatni VKORC1 *1*2, *2*2, *2*3, *1*4, *2*4 és *3*4 haplotípusokat. Vizsgált betegeink körében előfordult a VKORC1 gén haplotípusa alapján közepes dózisigényű (4,9±0,2 mg/nap) A/B haplocsoportú (a vizsgált betegek 61%-a) és magas dózisigényű (6,2±0,3 mg/nap) B haplocsoportú (25%) beteg is. Az antikoaguláns terápia vérzéses szövődményeinek megelőzésében fontos az alacsony warfarindózisú (2,7±0,2 mg/nap) A haplocsoportba tartozó betegek (esetünkben 14%) diagnosztizálása. Eredményeink mutatják, hogy a haplocsoport-vizsgálat segíti a megfelelő szintű véralvadásgátláshoz szükséges gyógyszerdózis meghatározását és a végzetes vérzési epizódok elkerülését.
Gyulladásos bélbetegségekre (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) hajlamosító gének vizsgálatát végeztük magyar populációban, ezek a CARD15 gén R702W, G908R, 1007finsC variánsai, az SLC22A4 gén C1672T és az SLC22A5 G-207C variánsai, valamint az általuk meghatározott TC haplotípus, a CTLA4 gén A+49G eltérése és az IL23R gén rs10889677 C/A, rs2201841 T/C, rs1884444 G/T variánsai. Vizsgálataink során 201 felnőtt Crohn-beteg, 241 felnőtt colitis ulcerosás, valamint 19 gyermek Crohn-beteget analizáltunk. Kontrollnak 235 felnőttől és 49 gyermektől vettünk vért. A genotipizálás során PCR/RFLP módszert és direkt szekvenálást alkalmaztunk. Eredményeink alapján kijelenthetjük, hogy a CARD15 gén mutációi közül felnőttekben az 1007finsC, míg gyermekekben az 1007finsC és a G908R variáns is hajlamosít Crohn-betegség kialakulására. Az SLC22A4 és SLC22A5 gének által meghatározott TC haplotípus esetén nem találtunk szignifikáns különbséget a betegcsoportok kontrollokkal való összevetése során. A CTLA4 gén A+49G variánsa nem bizonyult hajlamosító tényezőnek gyulladásos bélbetegségekre. Az IL23R gén esetén az rs10889677 C/A és az rs2201841 T/C jelent kockázati tényezőt Crohn-betegség kialakulására. Megállapíthatjuk, hogy különböző populációktól függ, hogy az adott genetikai variánsok hajlamosítanak-e az adott populációban a gyulladásos bélbetegségek valamelyikének kialakulására.
A Larsen-szindróma a filamin B-asszociált kórképek csoportjába sorolható ritka genetikai csontdysplasia. A kórkép fő jellegzetességei a nagyízületeket érintő diszlokációk, scoliosis és cervicalis kyphosis, rövid, széles, distalis phalanxok és jellegzetes craniofacialis megjelenés. A diagnózist felvetik a jellegzetes radiológiai eltérések, amit a molekuláris genetikai vizsgálat támaszt alá. A szerzők 2005 óta végzik a kórkép hátterében álló filamin B gén molekuláris genetikai vizsgálatát, melynek során több klinikailag tanulságos eset került felismerésre. A jelen közlemény egy 30 éves nő betegútját szemlélteti, aki számos ortopédiai műtéten esett át veleszületett csípőficam és lábdeformitások miatt. A genetikai tanácsadót már felnőttként kereste fel. A jellegzetes craniofacialis eltérések, a rövid, vaskos ujjpercek, a cervicalis kyphosis és scoliosis felvetették Larsen-szindróma gyanúját, a molekuláris genetikai vizsgálat egy ismert misszensz mutáció (c.G679A) heterozigóta hordozását igazolta. A filamin B gén vizsgálata a csontdysplasiák egy újabb csoportjában nyújt molekuláris szintű diagnosztikai lehetőséget, megkímélve e ritka betegeket további felesleges diagnosztikai vizsgálatoktól és biztosítva az adekvát szupportív terápia és gondozás lehetőségét. Orv. Hetil., 2013, 154, 143–146.
A végtagfejlődés rendellenességei emberemlékezet óta ismert, feltűnő elváltozások. Okuk a mai napig nagyrészt ismeretlen, a tudományos módszerek fejlődése azonban egyre több lehetőséget nyújt e bonyolult rendszer fejlődési folyamatainak megértéséhez, valamint zavarainak feltárásához. Ebből a megfontolásból indítottuk el tanulmányunkat, amelynek célja – magyarországi végtagfejlődési rendellenességgel születettek adatainak feldolgozását követően – egy olyan besorolási rendszer létrehozása volt, amely alkalmas – a fejlődéstani alapok figyelembevétele mellett – morfológiai, klinikai besorolásra, valamint segítséget nyújt genetikai vizsgálatok tervezéséhez. A nyilvántartásunkban szereplő 195 beteg osztályozására, az irodalom alapján, a világszerte elismert Swanson-féle besorolási rendszert választottuk. Tapasztalatainkat folyamatosan értékelve formáltuk e besorolást, és végeredményként a Swanson-táblázat némi módosításával könnyen átlátható, a betegek osztályozására a mindennapi gyakorlatban hasznos osztályozási rendszert nyertünk. A táblázat alkalmas a morfológiai alapú leíró kórisme befogadására, lehetőséget nyújt fejlődéstani szempontok alapján történő összehasonlításra, és racionális hátteret jelent genetikai kutatómunka tervezéséhez, így alkalmas széles körű klinikai alkalmazásra.
Az agyi érbetegségek magas előfordulási aránya indokolja a megkülönböztetett figyelmet, hiszen a stroke-ot a szív- és érrendszeri megbetegedések és a rosszindulatú daganatok után a harmadik leggyakoribb halálozási okként tartják számon világszerte. Az utóbbi évtizedekben jelentős progresszió volt tapasztalható a stroke és általában a cerebro- és cardiovascularis betegség hátterében álló genetikai variánsok azonosításában. Ezeknek a variánsoknak a vizsgálata újfajta szemlélet felé nyitott a betegségek patogenezisének megismerésében; hozzájárulhat a betegség rizikófaktorai elleni küzdelemhez, az optimális jövőképünk szerint a stroke-ra hajlamos egyének kiszűréséhez és gondozásához. Ischaemiás stroke hátterében számos, a haemostasis, a renin-angiotenzin rendszer vagy a lipidmetabolizmus fontos fehérjéit kódoló génekben lokalizálódó genetikai variánst vizsgáltak. Ezeknek a variánsoknak a száma a robusztus genomi asszociációs vizsgálatok megjelenésével és napjainkban is tartó terjedésével ugrásszerűen megnőtt. A szerzők tanulmányukban olyan kutatási eredményeket foglalnak össze, amelyek a személyre szabott medicina és a stroke prevenciója számára fontos mérföldkövek lehetnek. Orv. Hetil., 2011, 152, 455–463.
Az egyik leggyakrabban előforduló, gyermekkorban megjelenő pszichiátriai betegség a figyelemhiányos hiperaktivitás, amely a gyermekek 5-6%-át érinti világszerte. Tünetei közé a figyelemzavar, a hiperaktivitás, a feledékenység és a gyenge impulzuskontroll tartozik. A betegség kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert, azonban az eddig megismert adatok alapján erős genetikai meghatározottság valószínűsíthető, amelyet alátámaszt a gyakori családon belüli előfordulás is. A szakirodalom a figyelemhiányos hiperaktivitásban szenvedőkben a kópiaszám-variációk gyakoribb előfordulását jelzi. A szerzők a bemutatott esetükben komparatív genomhibridizációs módszer segítségével két, megközelítőleg 400 kb méretű mikroduplikációt detektáltak heterozigóta formában a 6p25.2 és a 15q13.3 kromoszómarégiókban. Mindkét duplikáció egy-egy olyan gént (6p25.2: SLC22A23; 15q13.3: CHRNA7) is érint, amelyek szerepet játszhatnak a figyelemhiányos hiperaktivitás kialakulásában. Az esetismertetéssel a szerzők a legújabb molekuláris citogenetikai módszer, a komparatív genomikus hibridizáció rendkívül széles indikációs körét kívánják alátámasztani. Orv. Hetil., 2014, 155(40), 1598–1601.
Az autoszomális domináns cerebellaris ataxiák örökletes neurodegeneratív betegségek. Az ataxiák még néhány évtizeddel ezelőtt is a legkevésbé megértett idegi rendellenességek közé tartoztak, de molekuláris hátterük tisztázása mára lehetőséget teremtett a pontos diagnózis megállapítására, és segítséget nyújtott számos olyan különös jelenség értelmezésében is, mint például a családon belül változatosan megjelenő fenotípus. A spinocerebellaris ataxiák patogenezisének megismerése esélyt kínálhat sikeres terápiák kifejlesztésére, a jelenlegi, pusztán tüneti kezelések helyett. A gyors egymásutánban felfedezett gének és génlocusok, valamint a kialakított ataxiaaltípusok azonban zavart is okozhatnak a betegség pontos meghatározásában. Célunk rövid betekintést nyújtani e neurodegeneratív kórképek genetikai hátterébe, és a fontosabb ataxiaaltípusok jellemzésével megkönnyíteni az egyértelmű diagnózis felállítását.
Az 1-es típusú neurofibromatosis autoszomális dominánsan öröklődő hamartosis, hátterében a neurofibromin-1 gén mutációi állnak. A változatos klinikai kép jellegzetességei a café-au-lait foltok, a bőr jóindulatú neurofibromái, az axillaris, inguinalis hiperpigmentációk, az íriszhamartomák, a csontrendszer deformitásai, valamint a neoplazmák kialakulásának veszélye. A neurofibromin-1 gén eltérései az esetek 50%-ában de novo mutációra vezethetőek vissza. Célkitűzés: Intézetünk 2008 óta végzi a neurofibromin-1 gén molekuláris genetikai vizsgálatát, e közleményben a tapasztalatok kerülnek összefoglalásra. Módszerek: Negyven, a neurofibromatosis klinikai tüneteit mutató beteg teljes génszekvenálása vagy multiplex ligatiofüggő amplifikációval való vizsgálata történt. Eredmények: A kóroki eltérést 31 esetben sikerült azonosítani, 8 betegben az irodalomban eddig nem ismert mutáció került detektálásra. A 8 érintettből, akiknél szekvenálással nem sikerült azonosítani a kóroki mutációt, 1 esetében egy, a teljes gént érintő deletio igazolódott. Következtetések: A neurofibromin-1 gén teljes szekvenálása a nagyobb génátrendeződések vizsgálatával kiegészítve az esetek nagy többségében alkalmas a kóroki eltérés azonosítására. Orv. Hetil., 2011, 152, 415–419.