Absztrakt:

Az etopozid egy topoizomeráz-II-gátló daganatellenes kemoterápiás szer, amelyet széles körben használnak hematológiai malignitások és szolid tumorok kezelésére. Terápiás indexe magas, használata számos rövid és hosszú távú mellékhatáshoz vezet, amelyek csökkentik a betegek gyógyulási esélyét. Dozírozása testfelület-alapú számítással történik, személyre szabott terápiás ajánlás jelenleg nincs. A gyógyszer biotranszformációjában és szállításában számos enzim és transzporter vesz részt; az etopozid farmakogenetikájáról is rendelkezünk ismeretekkel. Napjainkban előtérbe kerültek a farmakoepigenetikai kutatások is, ezért a szerzők betekintést kívánnak nyújtani az etopozid-útvonalat érintő epigenetikai változások kutatásába, kiemelve azokat a tanulmányokat, amelyek az enzimekre és a transzporterekre fókuszáltak. A jövőben az etopozid-útvonal epigenetikai változásai vélhetően fontos szerepet tölthetnek be a diagnosztikában, a prognosztikában és a személyre szabott terápiában. Orv Hetil. 2018; 159(32): 1295–1302.

Bevezetés: A terápiás besugárzás és a különböző kemoterápiás szerek károsíthatják a tüdőt. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a gyermekkori daganatellenes kezelésben részesültek utánkövetése, a pulmonalis toxicitás lefolyásának monitorozása volt. Betegek és módszerek: A vizsgálatban 26 személy (10 leány és 16 fiú) vett részt, átlagéletkoruk 19,4 év volt, a kezeléstől az első felmérésig eltelt átlagos idő 4,5 év, a második felmérésig eltelt átlagos idő 10 év volt. Eredmények: 14 esetben észleltek kóros légzésfunkciós eredményt az első felmérés alkalmával, ebből hét obstruktív, öt kevert, kettő pedig restriktív jellegű zavar volt. A második felmérés során a kóros esetek száma hatra csökkent, akik közül két esetben obstruktív és négy esetben restriktív jellegű eltérést tapasztaltak. A dinamikus paraméterek pozitív irányú változása minden kóros értékben nyomon követhető volt (p<0,05). A statikus paraméterek értékelése során szintén javulási tendenciát figyeltek meg, azonban ez nem mutatott szignifikáns mértéket. Következtetés: Restriktív jellegű légzészavar a kezeltek kis részében mutatható ki. A kezelés következtében fellépő pulmonalis obstruktív elváltozások az idő előrehaladtával javuló tendenciát mutatnak. Orv. Hetil., 2013, 154, 345–350.

Összefoglaló. A vérkészítmény-irradiáció célja a transzfúzió-asszociált graft-versus-host betegség (TA-GVHD) megelőzése a magvas sejtek nukleinsav-állományának szelektív károsításával. Az irradiáció hátránya a káliumtartalom növekedése, az általános sejtkárosító hatás, a körülményesebb előállítással járó időveszteség és a többletköltség. A legújabb nemzetközi ajánlásokban az utóbbi évtizedek szisztematikus adatgyűjtése alapján részletesen definiálták, mely klinikai helyzetekben javasolják csak az irradiált vérkészítmények adását. A pontos indikációs kör meghatározása lehetővé teszi az indokolatlan rendelések csökkentését. Egyáltalán nem indokolt a friss fagyasztott plazma irradiációja. A készítménygyártás során alkalmazott módosítások közül a leukoredukció szignifikáns mértékben csökkenti a TA-GVHD kockázatát. Nem indokolt patogén redukciós eljárással kezelt készítmény irradiációja. A Hodgkin-lymphomában élethosszig alkalmazott irradiált készítményindikáció nem evidenciaalapú, és várható az indikáció egyre kiterjedtebb módosítása és szűkítése. A hazai gyakorlatban újszerű kezdeményezésként a Semmelweis Egyetem II. Gyermekgyógyászati Klinika Hematológiai osztálya a jelenleg hatályos Transzfúziós Szabályzat kevéssé meghatározott indikációs körét meghaladva bevezette a Magyar Gyermekonkológusok és Gyermekhematológusok Társasága által kidolgozott és jóváhagyott új körülírt indikációs körét. A változtatás kezdeti fél éves időszaka alatt a korábbi kizárólagosan irradiált készítményhasználatról a klinika szintjén 1 alá csökkent az irradiált/nem irradiált készítmény arány. A változtatás 6 hónap alatt mintegy 2,4 millió Ft-os költségmegtakarítást eredményezett. A vizsgált időszakban beadott 526 vérkészítmény közül mindössze 45-nél (8,6%) állt fenn az irradiáció indikációja, további 43 (8,2%) transzfúzió indikáció hiányában történt irradiált készítménnyel. A tapasztalatok arra utalnak, hogy a korábbi gyakorlat biztonságosan racionalizálható, a vérkészítmény-irradiáció indikációja hozzáigazítható a fejlett országok irányelveihez és ez jelentős közvetlen költségmegtakarítást jelent az ellátóhely számára.

Summary. The goal of blood product irradiation is the prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease (TA-GVHD) by the selective alteration of the DNA-content of nucleated blood cells. The disadvantages of irradiation include increases in potassium content, general cell damage, time-loss due to production associated extra work and additional costs. Based on systematic data collection, the recent recommendations provide detailed definitions as to what are the clinical situations in which only irradiated blood products are indicated. This allows the avoidance of unjustified orders of irradiated products. Irradiation of fresh frozen plasma is not indicated at all. Leukoreduction, a modification applied during production significantly decreases the risk of TA-GVHD. Pathogen reduced products should not be irradiated. Indication for lifelong irradiated products for patients with Hodgkin-lymphoma is not evidence-based and its modification and narrowing are expected. As a novel initiative of II. Department of Pediatrics at Semmelweis University, ordering irradiated blood products has started according to new guidelines of the Hungarian Society of Pediatric Hematologists and Oncologists instead of the currently nationally effective Transfusion Guidelines. During the initial 6 months of change, savings of 2.4 million HUF were observed. Out of 526 products transfused during these 6 months, the new guidelines recommended irradiated products only in 45 cases (8.6%) and in 43 other cases (8.2%), irradiated products were transfused in the absence of appropriate indications. The experiences suggest that the old practice can safely be rationalized, and the indications can be adjusted according to the new international guidelines resulting in direct cost savings.

A gyermek onkohematológiai ellátás fejlődésével, a javuló gyógyulási eredményekkel előtérbe kerültek a betegek hosszú távú életminőségében szerepet játszó tényezők. Bizonyos, az onkohematológiában használt kezelések gonadotoxikus hatásúak, károsíthatják a fertilitást, emiatt nemzetközi szinten a termékenységmegőrző eljárások egyre nagyobb teret hódítanak. Magyarországon ezek az eljárások gyermekek számára jelenleg csak részben érhetők el. Az egyik ilyen fontos termékenységmegőrző eljárás a petefészekszövet-fagyasztás és az ezt követő autotranszplantáció. Közleményünkben bemutatjuk a Semmelweis Egyetem II. Gyermekgyógyászati Klinikája, valamint Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikája közti együttműködés keretében történt petefészekszövet-fagyasztást, mely az első prepubertáskorban alkalmazott hazai eset. A II. Gyermekgyógyászati Klinikán recidív lymphomatoid granulomatosis miatt kezelt, csontvelő-transzplantációra felterjesztett gyermek a kezelése során tervezetten olyan kemoterápiás kondicionáló kezelésben részesül, mely magas kockázattal petefészek-elégtelenséghez, következményes meddőséghez vezethet. Emiatt a család kérését figyelembe véve, a gonadotoxikus kezelést megelőzően, az onkoteam és a szakmai grémium a termékenység megőrzése céljából történő petefészekszövet-fagyasztás (ovarium-krioprezerváció) mellett döntött. A szükséges engedélyek birtokában 2021 decemberében a Gyermekgyógyászati Klinikán a gyermek jobb oldali petefészkét laparoszkópos úton eltávolítottuk, és a Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Asszisztált Reprodukciós Osztályára szállítottuk, ahol előkészítést követően a szövetmintákat mélyfagyasztottuk hosszú távú tárolás és későbbi autotranszplantáció céljából. Az onkohematológia fejlődésével növekszik az igény a fertilitásmegőrző eljárások iránt. Ezek egy része Magyarországon a felnőtt lakosság számára elérhető, de gyermekkorú betegeknél ilyen beavatkozásokra rutinszerűen még nincs lehetőség. A cikkben bemutatott, egyedi engedélyeztetéssel elvégzett eljárás jelenleg ma Magyarországon gyermekek esetében úttörőnek számít. A szerzők célja a jövőben egy olyan onkofertilitási hálózat létrehozása, mely a későbbiekben alapul szolgálhat a hasonló esetek minél gördülékenyebb ellátásához. Orv Hetil. 2023; 164(3): 104–109.

Abstract

Localization based superresolution technique provides the highest spatial resolution in optical microscopy. The final image is formed by the precise localization of individual fluorescent dyes, therefore the quantification of the collected data requires special protocols, algorithms and validation processes. The effects of labelling density and structured background on the final image quality were studied theoretically using the TestSTORM simulator. It was shown that system parameters affect the morphology of the final reconstructed image in different ways and the accuracy of the imaging can be determined. Although theoretical studies help in the optimization procedure, the quantification of experimental data raises additional issues, since the ground truth data is unknown. Localization precision, linker length, sample drift and labelling density are the major factors that make quantitative data analysis difficult. Two examples (geometrical evaluation of sarcomere structures and counting the γH2AX molecules in DNA damage induced repair foci) have been presented to demonstrate the efficiency of quantitative evaluation experimentally.

Absztrakt

Extracelluláris vesiculák minden szervezetben képződnek. Három legintenzívebben vizsgált csoportjuk az apoptotikus testek, a microvesiculák és az exosomák. A sejtek közötti kommunikációban, immunreakciókban, angiogenezisben betöltött szerepük csak néhány az eddig megismertek közül. A fiziológiás folyamatok mellett sokféle betegségben leírták változásaikat; a patomechanizmusban betöltött szerepük mellett felvetődik potenciális használatuk biomarkerekként. A szerzők betekintést kívánnak nyújtani az extracelluláris vesiculák kutatásába, kiemelve azt a néhány tanulmányt, amely a hematológiai malignitásokra fókuszált. A microvesiculák és exosomák vérplazmában mért mennyisége, a terápia során megfigyelt minőségi változása miatt felmerült, hogy a diagnosztikában, prognosztikában, illetve a minimális residualis betegség monitorozásában is használhatók lehetnek. Akut myeloid leukaemiában a természetes ölősejtek aktivitásának szupresszálásában bizonyított a blasteredetű exosomák szerepe. Krónikus lymphoid leukaemiában a microvesiculák közreműködése valószínű a gyógyszer-rezisztencia kialakulásában is. Orv. Hetil., 2016, 157(35), 1379–1384.

Absztrakt:

Az utóbbi néhány évtized klinikai előrelépéseinek köszönhetően az akut lymphoblastos leukaemiás (ALL-) gyermekek nagy hányada ma az első vonalbeli kemoterápiás protokollok révén meggyógyul, és küzd a kortársak közé való visszatérés problémáival. Azonban a betegek jelentős részénél súlyos akut és késői terápiás mellékhatásokkal kell számolni. Emellett egyes betegcsoportok (például MLL-átrendeződéssel, hipodiploiditással, IKZF1-mutációval vagy korai prekurzor T-sejtes fenotípussal jellemezhető betegek) túlélése messze elmarad az átlagostól. Számukra nyújtanak jobb klinikai kilátásokat az újabb betegellátási stratégiák: komplex géndiagnosztika, molekulárisan célzott daganatgátlás, immunonkológia és sejtterápia. Harminc feletti azon géneknek a száma, amelyek eltéréseit azonosították leukaemiás lymphoblastokban, és patobiológiai szerepük is valamennyire ismert. Ismerünk olyan betegcsoportot is (Philadelphia-like B-sejtes ALL), ahol a génexpressziós profilalkotás ad alapot a tirozin-kináz-inhibitorok használatának. A leukaemiaasszociált immunfenotípus diagnóziskori áramlási citometriás meghatározásával és genetikai módszerekkel követhetővé vált a minimális residualis betegség. A blastfelszíni differenciációs klaszterek (elsősorban CD19, CD20 és CD22 a malignus B-sejteken) epitópjai monoklonális antitestekkel támadhatók. Fokozható a tumorellenes immunitás is, részben szintén a tumor sejtfelszíni markereinek (bispecifikus T-sejt-kapcsolóknál, kiméra antigénreceptorú T-sejtes terápiánál), részben pedig a tumorspecifikus immunsejteknek (immunellenőrzőpont-gátlóknál) a kihasználása révén. A jelen közleményben áttekintést kívánunk adni a patogenetika új irányairól, a betegségkövetés modern módjairól és a célzott citotoxicitás innovatív lehetőségeiről biztató klinikai tanulmányok alapján. Orv Hetil. 2018; 159(20): 786–797.

A haemophagocytás lymphohistiocytosis a citotoxikus T-lymphocyták és a természetes ölősejtek kontrollálatlan aktiválódása és funkcionális zavara, illetve a következményes generalizált macrophagaktiváció miatt kialakuló extrém gyulladással társuló immunszabályozási zavar. Familiáris formájának hátterében a perforin fehérje működését, illetve exocytosisát érintő mutációk állnak. A szerzők egy fatális kimenetelű familiáris haemophagocytás lymphohistiocytosisban szenvedő csecsemő esetén keresztül kívánják bemutatni a funkcionális áramlási citometria jelentőségét. Meghatározták a természetes ölősejtek és a citotoxikus T-lymphocyták perforintartalmát és ölőaktivitását, illetve a perforin szekréciójához nélkülözhetetlen LAMP1 fehérje (CD107a) in vitro stimulációt követő sejtfelszíni expresszióját. Betegüknél csökkent citotoxikus aktivitás és fokozott perforinexpresszió mellett csökkent CD107a-expressziót mutattak ki a lymphocytákon in vitro stimulációt követően, ami a perforinszekréció zavarára utalt. A későbbiekben elvégzett genetikai vizsgálat igazolta a diagnózist: a haemophagocytás lymphohistiocytosis 3-as típusával összefüggésben álló MUNC 13-4 gén mutációját. Az esetbemutatással a szerzők az áramlási citometria jelentőségére kívánják felhívni a figyelmet az immunsejtek funkcionális aktivitásának jellemzésében. Orv. Hetil., 2014, 155(10), 389–395.

Összefoglaló. Bevezetés: A gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia kezelése napjainkban 80% feletti túlélést tesz lehetővé, de fontos cél a kezelés okozta mellékhatások kivédése és a gyermekek hosszú távú életminőségének javítása is. Célkitűzés: A kemoterápia csontrendszerre kifejtett mellékhatásainak vizsgálata és a prognosztikai tényezők feltárása, a rizikófaktorok összegyűjtése. Módszerek: Retrospektív vizsgálatunkba a Semmelweis Egyetem II. Gyermekgyógyászati Klinikáján 2007 és 2016 között kezelt 215, akut lymphoblastos leukaemiás gyermek közül a csontelváltozást észlelt betegeket vontuk be a következő, csontrendszert érintő megbetegedésekkel: 38 gyermeknél csökkent csontásványianyag-tartalom, 5 főnél osteonecrosis, 3 főnél osteomyelitis és 2 fő esetében patológiás fractura volt detektálható. Különböző követési időpontokban gyűjtöttünk oszteodenzitometriai adatokat, D-vitamin-, foszfát-, alkalikusfoszfatáz- és lipidszinteket is. Eredmények: Az oszteodenzitometriai értékek már a diagnóziskor csökkent értéket mutatnak, az intenzív vénás kemoterápia hatására pedig további csökkenés figyelhető meg (a lumbális gerinc Z-score-értéke a kezelés kezdetén: –1,5 ± 1,02, az intenzív vénás kezelés végén –1,8 ± 0,5). A Z-score-értékek a fenntartó terápia végére javuló tendenciát mutattak (–1,6 ± 0,5; p<0,05), majd az utánkövetés során ismételt javulás (–1,2 ± 0,4 [p<0,01] és –0,9 ± 0,4) figyelhető meg. A D-vitamin-szintek esetében az intenzív vénás kemoterápiát követően fokozatos javulást láthattunk (20 ± 3,1 ng/ml vs. többéves utánkövetéskor 31 ± 2,6 ng/ml; p<0,001). A foszfát- és alkalikusfoszfatáz-szintek nem változtak számottevő mértékben a vizsgált időtartam során. A koleszterinszintek a terápia során folyamatos növekedést mutattak (a kemoterápia kezdetén 3,28 ± 0,3 mM/l vs. a fenntartó kezelés végén 4,62 ± 0,2 mM/l; p<0,0001). A HDL-koleszterin esetében szintén hasonló tendenciát figyelhettünk meg (a diagnóziskor 0,53 ± 0,09 mM/l vs. a fenntartó kezelés végén 1,48 ± 0,14 mM/l). Következtetés: Kiemelendő, hogy a gyógyult gyermekek utánkövetése, az oszteodenzitometriai mérések és a laborparaméterek ellenőrzése rendkívül fontos, mivel csontelváltozásokkal a leukaemiás betegek esetén számolni kell. Orv Hetil. 2020; 161(49): 2086–2093.

Summary. Introduction: Current treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia allows survival above 80%, but it is also very important to prevent treatment-related side effects and to improve long-term quality of life. Objective: Our aim was to assess the side effects of chemotherapy on the skeletal system and to identify prognostic and risk factors. Methods: Between 2007 and 2016, 215 children were treated with acute lymphoblastic leukemia at the 2nd Department of Paediatrics, Semmelweis University. In our retrospective study, we analyzed data of these children with skeletal-related side-effects (38 children with reduced bone mineral density, 5 with osteonecrosis, 3 with osteomyelitis and 2 with pathologic fracture). Results: Osteodensitometric data, vitamin D, phosphate, alkaline phosphatase and lipid levels were collected at different follow-up times. Osteodensitometric values were already reduced at the time of diagnosis (lumbar spine Z-score: –1.5 ± 1.02) and intensive venous chemotherapy caused further decrease (–1.8 ± 0.5). Z-score showed an improving tendency at the end of the maintenance therapy (–1.6 ± 0.5; p<0.05), followed by further improvement later (–1.2 ± 0.4 [p<0.01] and –0.9 ± 0.4). Vitamin D levels showed improvement after intensive venous chemotherapy (20 ± 3.1 ng/ml vs. 31 ± 2.6 ng/ml at multi-year follow-up; p<001). Phosphate and alkaline phosphatase levels did not change considerably during the period considered. Cholesterol levels increased continuously during treatment (at the time of diagnosis 3.28 ± 0.3 mM/l vs. at the end of the maintenance therapy 4.62 ± 0.2 mM/l; p<0.0001). A similar trend was observed with HDL cholesterol levels (0.53 ± 0.09 mM/l vs. 1.48 ± 0.14 mM/l). Conclusion: In summary, we can conclude that follow-up of these children, osteodensitometric measurements and monitoring of laboratory parameters are extremely important, as bone abnormalities can occur in leukemia patients. Orv Hetil. 2020; 161(49): 2086–2093.