Hormonal imprinting is an epigenetic process which is taking place perinatally at the first encounter between the developing hormone receptors and their target hormones. The hormonal imprinting influences the binding capacity of receptors, the hormone synthesis of the cells, and other hormonally regulated functions, as sexual behavior, aggressivity, empathy, etc. However, during the critical period, when the window for imprinting is open, molecules similar to the physiological imprinters as synthetic hormone analogs, other members of the hormone families, environmental pollutants, etc. can cause faulty imprinting with life-long consequences. The developing immune system, the cells of which also have receptors for hormones, is very sensitive to faulty imprinting, which causes alterations in the antibody and cytokine production, in the ratio of immune cells, in the defense against bacterial and viral infections as well as against malginant tumors. Immune cells (lymphocytes, monocytes, granulocytes and mast cells) are also producing hormones which are secreted into the blood circulation as well as are transported locally (packed transport). This process is also disturbed by faulty imprinting. As immune cells are differentiating during the whole life, faulty imprinting could develop any time, however, the most decisive is the perinatal imprinting. The faulty imprinting is inherited to the progenies in general and especially in the case of immune system. In our modern world the number and amount of arteficial imprinters (e.g. endocrine disruptors and drugs) are enormously increasing. The effects of the faulty imprinters most dangerous to the immune system are shown in the paper. The present and future consequences of the flood of faulty imprintings are unpredictable however, it is discussed.

According to experimental data, eukaryote unicellulars are able to learn, have immunity and memory. Learning is carried out in a very primitive form, and the memory is not neural but an epigenetic one. However, this epigenetic memory, which is well justified by the presence and manifestation of hormonal imprinting, is strong and permanent in the life of cell and also in its progenies. This memory is epigenetically executed by the alteration and fixation of methylation pattern of genes without changes in base sequences. The immunity of unicellulars is based on self/non-self discrimination, which leads to the destruction of non-self invaders and utilization of them as nourishment (by phagocytosis). The tools of learning, memory, and immunity of unicellulars are uniformly found in plasma membrane receptors, which formed under the effect of dynamic receptor pattern generation, suggested by Koch et al., and this is the basis of hormonal imprinting, by which the encounter between a chemical substance and the cell is specifically memorized. The receptors and imprinting are also used in the later steps of evolution up to mammals (including man) in each mentioned functions. This means that learning, memory, and immunity can be deduced to a unicellular eukaryote level.

The unicellular ciliate, Tetrahymena has a complete hormonal system. It has receptors for receiving hormones, produces, stores and secretes hormones, similar to mammalian ones and has signal transduction pathways, for transmitting the information given by the hormones. The first encounter with a hormone provokes the hormonal imprinting under the effect of which the further encounters with the same hormone induces altered (usually enhanced) reaction (hormone binding, hormone synthesis, chemoattraction, movement, growth etc.). The effect of imprinting is durable, it can be observed also after 1000 generations, or after one year in non-dividing cells. Receptors of the nuclear envelope also can be imprinted. The plasma membrane receptors provoked by imprinting are similar to the receptors of mammals. Although steroid hormones are not present in Tetrahymena, the production of them and their receptors can be induced by imprinting. The hormonal imprinting is an epigenetic process and inhibition of DNA-methylation alters the imprinting. Hormonal imprinting in Tetrahymena was likely the first epigenetic phenomenon which was justified at cellular level. It is very useful for the unicells, as it helps to avoid dangerous molecules more easily or to find useful ones and by this contributes to the permanence of the population’s life.

A perinatalis hormonális imprinting fogalma először 1980-ban jelent meg és azóta széleskörűen elterjedt. Az imprinting a fejlődő receptor és a megfelelő hormon első találkozásakor megy végbe – valószínűleg a DNS metilációs mintázatának megváltozása által –, és hatása a sejtek utódgenerációiban élethossziglan tart. Szükséges a receptor kötési képességének teljes kialakulásához. A fejlődő receptorhoz azonban egyéb – a célhormonhoz hasonló – molekulák (receptorszinten ható hormonanalógok, gyógyszerek, vegyszerek, környezetszennyező anyagok) is kötődni képesek, ugyancsak életre szóló hibás imprintinget hozva létre. Ez kóros állapotokat okozhat. Később kiderült, hogy egyéb kritikus periódusokban, mint a pubertás, szintén imprinting jöhet létre, sőt differenciálódó sejtekben az élet bármely szakaszában. Az imprinting a szülőről az utódra is átadódik, azaz epigenetikusan öröklődik, valószínűleg emberben is. A központi idegrendszer is (hibásan) imprintálódhat, ami a dopaminerg, szerotonerg és noradrenerg rendszert tartósan befolyásolja, így a szexuális és szociális magatartás zavaraiban is megmutatkozik állatkísérletekben. Korunkban a hibás imprinting létrejötte elkerülhetetlen a gyógyszerek, vegyszerek tömege, az ételekben levő hormonszerű anyagok (például szójafitoszteroidok) és a környezetszennyezés miatt. A szerző különösen kiemeli az oxitocinnak, mint imprinternek veszélyességét, mivel igen széles körben alkalmazzák, miközben imprintingje döntően érintheti az érzelmi és szociális szférát és egyes betegségek – mint az autizmus, szkizofrénia és Parkinson-kór – fellépését. A perinatalis imprinterek veszélyessége azért is nő, mert az imprinting átöröklődve befolyásolhatja az emberi evolúciót. Orv. Hetil., 2013, 154, 128–135.

The first observation on the relationship between the pineal gland and the immune system was done by the author of this paper in the late sixties and early seventies of the last century. After neonatal pinealectomy the thymus has been destroyed and wasting disease developed. Since that time a flood of experiments justified the observation and pointed to the prominent role of pineal in the regulation of the immune system. Melatonin, the hormone of the pineal gland stimulates immune processes acting to the immune cells’ cytokine production, the haemopoiesis, and immune cell-target cell interactions. Melatonin receptors have been demonstrated and their localization and function were justified. Melatonin production by and melatonin receptors on (and in) the immune cells was proved. Melatonin agonists have been synthesized and the use of melatonin as adjuvant in the therapy of diseases connected to the immune system (cancers included) has been started. The paper summarizes the most important studies and discusses the interrelations of the data. The discussion points to the possibility of packed transport of the pineal hormone by the immune cells and to the adventages of local regulation by this transport.

Hormones, characteristic to higher ranked animals, are synthesized, stored, and secreted by unicellular eukaryote animals. The unicells also have receptors for recognizing these materials and transmit the message into the cells for provoking response. The hormones are effective in very low concentrations (down to 10–21 M) and opposite effects of lower and higher concentrations can be observed. However, sometimes linear concentration effects can be found, which means that hormesis exists, nevertheless uncertain, as it is in the phase of formation (evolutionary experimentation). Hormesis, by transformation (fixation) of cytoplasmic receptor-like membrane components to receptors in the presence of the given hormone, likely helps the development of unicellular endocrine character and by this the evolution of endocrine system. The effect by extremely low concentrations of hormones had been forced by the watery way of unicellular life, which could establish the physiological concentrations of hormones in the blood of higher ranked animals. This means that hormetic low doses are the normal, effective concentrations and the high concentrations are artificial, consequently could be dangerous.

Absztrakt:

A „developmental origin of health and disease” (DOHaD-) teória 1986-ban jelent meg, összehasonlító epidemiológiai vizsgálatokkal bizonyítva a korai fejlődésben megmutatkozó kóros eltérések (például alul- vagy túltápláltság, csecsemőkori halálozás) statisztikai összefüggését felnőttkori nem kommunikábilis betegségek (például ischaemiás szívbetegségek, hypertonia) megjelenésével – és azóta széleskörűen elterjedt. A teória nagyon hasonló a hormonális imprinting koncepciójához, mely 6 évvel korábban jelent meg, és állatkísérletek alapján bizonyította a hormonszerű molekulákkal való perinatalis találkozás szerepét a felnőttkori endokrin és endokrin szabályozás alatt álló kóros jelenségek fellépésében. Ami mindkét teóriában azonos, az a perinatalis expozíció és a felnőttkori jelenség (betegség) összefüggése – ez az epigenetikai programozás zavarára utal. Barker a rendkívül fontos DOHaD-elmélet megalkotásakor már ismerte a hormonális imprintinget, amelyet a DOHaD lehetséges okának minősített, s ez bátoríthatta az elmélet kidolgozásakor. Barker szerint a DOHaD a nem fertőző betegségekre vonatkozik, de figyelembe véve, hogy a hibás hormonális imprinting az immunrendszer felnőttkori működését is alapvetően és életreszólóan befolyásolja, lehetséges a fertőző betegségek, sőt az élettartam érintettsége is. A perinatalis időszakon kívüli kritikus periódus még a pubertás, amikor hibás átprogramozódás fordulhat elő, de bizonyos, folyamatosan differenciálódó sejtrendszerekben (például az immunrendszerben) a hibás imprinting felnőttkorban is létrejöhet. A két teória nem versenyez egymással, de eltérő módszereket alkalmazva és azonos következtetésre jutva kiegészíti és támogatja egymást, számos betegség epigenetikai magyarázatát (hibás átprogramozás) adva meg. A DOHaD és előzménye, a hormonális imprinting tehát nemcsak teóriák, de realitások, melyeket a diagnosztikában éppúgy, mint a terápiában ajánlatos figyelembe venni. Végiggondolva az emberi alkotótevékenység tendenciáit, a DOHaD (és a hibás imprinting) jelentősége a közeli és távoli jövőben várhatólag növekedni fog. Orv Hetil. 2020; 161(16): 603–609.

Absztrakt

A fejlődési rendellenesség klasszikus fogalma a születéskor észlelhető morfológiai rendellenességekre vonatkozott. Később a funkcionális teratogenitás is felismerésre és elfogadásra került, ami a születéssel záruló egyedfejlődés alatti ártalmak általi funkciókárosodásban nyilvánul meg és az élet bármely szakaszában jelentkezhet. Az egyedfejlődés azonban a születéssel nem zárul le, egyes szervrendszereink vagy szerveink a születés után hosszú ideig fejlődési állapotban vannak, és így különböző teratogén faktorok által befolyásolhatók. Különösen lényeges ebből a szempontból a perinatalis időszak, amikor a hormon- és receptorrendszer egymáshoz való beállítódása történik meg és létrejön a hormonális imprinting. Ha ez hibásan történik meg, életre szólóan befolyásolja a receptorok általi hormonkötést és mindazt, ami ennek következménye. A hibás hormonális imprinting tehát funkcionális teratogén és következménye egy fejlődési rendellenességgel egyenértékű zavar azzal súlyosbítva, hogy a hiba az utódgenerációkra is átöröklődik. Hibás imprintinget váltanak ki (állatkísérletekben és az emberi alkalmazáshoz arányosított dózisban is) a receptorszinten ható gyógyszerek, mint az oxitocin, a szteroidhormonok és analógjaik (terhességvédők, fogamzásgátlók, szurfaktánsok), a D- és A-vitamin, a környezetszennyező endokrin diszruptorok (benzpirén, bisphenol A, peszticidek, herbicidek) és egyes szójakomponensek stb. Ebben az értelmezésben mindezek (funkcionális) teratogének, amelyek elkerülése mind a prevenció, mind a terápia szempontjából alapvető jelentőségű. A fejlődési rendellenesség fogalmát tehát ki kell bővíteni azzal, hogy 1. keletkezése nemcsak születés előtt történhet, de perinatalisan, sőt annál később is; 2. az élet bármely időpontjában manifesztálódhat; 3. latens formában is jelen lehet, amit belső vagy külső környezeti faktorok aktiválhatnak; 4. a hibás hormonális imprinting teratogén tényező. Orv. Hetil., 2015, 156(28), 1120–1127.

Absztrakt:

A hormonális imprinting (bevésődés) a célhormon és a fejlődő hormonreceptor első találkozása alkalmával történik meg, és életreszólóan meghatározza a receptor kötési képességét. Elmaradása esetén a komplex működése tartósan hiányossá válik. Az imprinting optimális időpontja perinatalisan van, amikor a fejlődési ablak nyitva áll: ez megteremti annak lehetőségét, hogy a célhormonhoz hasonló molekulák (rokon hormonok, szintetikus hormonok, endokrin disruptorok stb.) kapcsolódjanak a receptorhoz, ami hibás imprinting kialakulásához vezet. Az orvostudományi adatbázis (PubMed) tanulmányozása arra enged következtetni, hogy a fejlődési ablak nyitva tartása alkalmával nemcsak a célhormonhoz hasonló molekulák tudnak hibás imprintinget létrehozni, de a legkülönbözőbb gyógyszerek is (nem feltétlenül endokrin célpontokon); ez arra utal, hogy a hibás imprinting kialakulásában a fiziológiás molekulaszerkezethez való hasonlóságnál fontosabb szerepet játszik a kritikus periódus (a fejlődési ablak nyitottsága), ami megengedi az idegen molekulák általi provokációt. A gyógyszerek által kiváltott imprinting hatása a hormonális hibás imprintinghez hasonlóan tartós és hosszú idő után fellépő elváltozásokban (betegségekben) mutatkozik meg. Kritikus fejlődési periódus nemcsak perinatalisan van, de a pubertáskor is igényli a fiziológiás átprogramozást, és megengedi idegen molekulák (gyógyszerek) beavatkozását, ami ugyancsak késői betegségek megjelenéséhez vezet (pubertal origin of health and disease = POHaD). Míg hormonszerű hibás imprinterek esetében a receptorok játszhatnak szerepet a hibás imprinting kialakulásában, a gyógyszerek imprintingje esetében ez (figyelembe véve széles körű különbözőségüket) nem bizonyított, így a hatásmechanizmus tisztázatlan. Ez azonban nem akadályozhatja a jelzett időpontokban a gyógyszerelés elkerülését vagy maximális óvatossággal történő használatát. Orv Hetil. 2020; 161(2): 43–49.

The unicellular ciliate Tetrahymena is a complete organism, one of the most highly developed protozoans, which has specialized organelles performing each of the functions characteristic to the cells of higher ranked animals. It is also able to produce, store, and secrete hormones of higher ranked animals and also react to them. It produces lectins that can bind them and has functions, which are influenced by exogenous lectins. The review lists the observations on the relationship between lectins and Tetrahymena and try to construe them on the basis of the data, which are at our disposal. Considering the data, lectins can be used by Tetrahymena as materials for influencing conjugation, for stimulating hormone receptors, and by this, mimic the hormonal functions. Lectins can influence phagocytosis and movement of the cells as well as the cell division. As Tetrahymena can recognize both related and hostile cells by the help of lectins and surface sugars, it could be surmised a complex predator–prey system. This could determine the survival of the population as well as the nourishment conditions. When Tetrahymena is pathogenic, it can use lectins as virulence factors.