Search Results

You are looking at 1 - 10 of 11 items for

  • Author or Editor: Márk Plander x
Clear All Modify Search
Orvosi Hetilap
Authors: János László Iványi, Éva Marton and Márk Plander

Bevezetés: Az immun thrombocytopenia esetenként nehezen kezelhető, egyénre szabott terápiájú betegség. Első vonalbeli kezelésként rendszerint kortikoszteroid ajánlott, ennek hatástalansága esetén másodvonalbeli terápiás megoldások (lépkivétel, immunszuppresszív, illetve thrombocytaképzést serkentő szerek) után a betegeknél kielégítő terápiás válasz érhető el. Célok: A szerzők 12 évet felölelő retrospektív elemzésben vizsgálták ezen időszak alatt kórismézett és kezelt immun thrombocytopeniás betegeik kórlefolyását, a kezelés módozatait, hatásosságát és az újabb szerek eredményességét. Betegek és módszer: A Vas Megyei Markusovszky Kórház Zrt., Haematologiai és Haemostaseologiai Osztályán és Szakambulanciáján 2000. január 1. és 2011. december 31. között 79 (26 férfi és 53 nő) kórismézett és kezelt immun thrombocytopeniás beteg adatait dolgozták fel. Vizsgálták az egyes alcsoportok, így a szteroidkezeltek, szteroidhatástalanság után splenectomián átesett betegek, illetve másodvonalbeli kezelésre szorult betegek remisszióba kerülését, betegségmentességét és az össztúlélést. Az adatokat számítógépes statisztikai programmal értékelték. Eredmények: A vizsgált időszak alatt a 79 beteg (medián követési idő 66 hónap; minimum–maximum: 3–144 hónap) közül első vonalbeli kezelésként 28 kortikoszteroiddal kezelt jutott komplett remisszióba és vált tartósan betegségmentessé (35,4%, betegségmentes túlélés medián 75,5 hónap; minimum–maximum: 2–140 hónap). További 38 betegnél előzetes szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szer hatástalansága után lépkivételre került sor (48,0%, betegségmentesség medián 94,2 év; minimum–maximum: 6–136 hónap). Sebészi szövődményt két esetben észleltek, posztoperatív és késői infekció nem fordult elő. Öt beteg hunyt el, egyikük sem alapbetegsége következményében. Másodvonalbeli kezelésre 13 krónikus betegnél került sor (13/79, 16,4%), közülük hat betegnél splenectomia után relapsus alakult ki. A hagyományos (immunszuppresszív) és újabb szerektől (rituximab, trombopoetinagonisták) egyaránt kedvező hatást tapasztaltak. Következtetések: A betegek több mint kétharmada jól reagált a kortikoszteroidra, illetve a splenectomiára, és tartósan betegségmentessé váltak. E kezelésre nem reagáló esetekben az új szerektől (rituximab, trombopoetinagonisták) várható tünet- és betegségmentesség. Orv. Hetil., 2012, 153, 1613–1621.

Restricted access

Philadelphia kromoszóma negatív krónikus myeloproliferativ neoplasiákban (úgymint polycytaemia vera, essentialis thrombocytaemia és primer idiopathiás myelofibrosis) a fokozott thrombosiskockázat összefüggésbe hozható az ezekben a kórképekben különböző gyakorisággal előforduló Janus kináz 2 gén mutációval (JAK2V617F). 2007 óta rendszeresen vizsgálják a JAK2-mutáció jelenlétét krónikus myeloproliferativ neoplasiákban. Célkitűzés: Retrospektív felmérésben osztályukon és ambulanciájukon gondozott, kezelt krónikus myeloproliferativ neoplasiákban szenvedő betegekben előfordult thrombosis és a JAK2-mutáció közötti esetleges kapcsolatot vizsgálták. Betegek és módszer: 2007–2010 között 171 krónikus myeloproliferativ neoplasiás beteg (68 polycytaemia verás, 84 essentialis thrombocytaemiás és 19 primer idiopathiás myelofibrosisos) vérmintáit juttatták el molekuláris biológiai laboratóriumokba, ahol a DNS-mintákból allélspecifikus polimeráz láncreakcióval detektálták a V617F-mutációt. A betegek kórtörténetéből feldolgozták a thromboemboliás szövődményeket (artériás, cerebro- és cardiovascularis és vénás thrombosis). A statisztikai feldolgozás a Windows statisztikai szoftver programjával készült. Eredmények: JAK2-mutációt 53 polycytaemiás betegben (77,9%), essentialis thrombocytaemiában 55 (65,4%), míg primer idiopathiás myelofibrosisban hét betegben (36,8%) igazoltak. Polycytaemia verában 18 JAK2-pozitív betegnél láttak thromboticus szövődményt (18/53, 33,9%), essentialis thrombocytaemiában 17/55 (30,9%) betegnél, míg primer idiopathiás myelofibrosisban a hét JAK2-pozitív betegben nem fordult elő thrombosis. Ugyanakkor JAK2-negatív esetekben is előfordult thromboticus esemény (10 JAK2-negatív polycytaemiából négy esetben, a 23 JAK2-negatív essentialis thrombocytaemiás között hat betegben). Következtetések: Krónikus myeloproliferativ neoplasiás beteganyagukban a JAK2-mutáció aránya nagyrészt megfelel az irodalomban közöltekével. Mind PV-ben, mind ET-ben a JAK2-pozitív esetekben bekövetkezett thrombosis közel azonos számban fordult elő, a JAK2-negatív betegekben észlelt thrombosis gyakorisága azonban nem különbözött szignifikánsan a JAK2-pozitívakétól. Mindezek alapján úgy vélik, hogy a JAK2-mutáció jelenléte vagy hiánya thrombosis bekövetkeztét illetően nem prediktív értékű krónikus myeloproliferativ neoplasiában. Orv. Hetil., 2011, 152, 1795–1803.

Restricted access
Orvosi Hetilap
Authors: János László Iványi, Éva Marton, Márk Plander and Tamás Szendrei

Absztrakt

Bevezetés: Az essentialis thrombocythaemia a Philadelphia kromoszóma-negatív krónikus myeloproliferativ neoplasiák egyik entitása. A viszonylag hosszú kórlefolyás alatt a gyakori vérzés- és thrombosiskockázat thrombocytareduktív szerekkel (hidroxiurea, interferon, anagrelid) és aszpirinnel csökkenthető. Célkitűzés: A szerzők előzetesen hidroxiureával kezelt, intolerancia/rezisztencia kialakulása miatt anagrelidre váltott vagy kiegészített essentialis thrombocythaemiás betegek klinikopatológiai és terápiás adatait és terápiás eredményeit dolgozták fel. Módszer: 2000 és 2014 között a hematológiai szakrendelésen kórismézett, első vonalban hidroxiureával kezelt 104 essentialis thrombocythaemiás betegnél (heti medián adag 7500 mg) intolerancia és/vagy rezisztencia esetén anagrelidre váltottak (heti medián dózis 7,5 mg), nem kielégítő monoterápiás válasz esetén a két szert egymással kombinálták. A kórlefolyás alatt rögzítették a vérzéses/thromboticus események és a mellékhatások számát. A statisztikai elemzést a Windows Statistical Software programmal végezték. Eredmények: A 104 essentialis thrombocythaemiás beteg (58 JAK2V617F-mutáció-pozitív, -negatív 46, calreticulinmutáció-negatív 15, MPL-1-mutáció-negatív 6) közül 87 beteg kapott első vonalban hidroxiureát, 4 beteg interferont, 13 beteg pedig csak acetilszalicilsavat. Hét hidroxiurea-intoleráns, illetve 22 hidroxiurea-rezisztens beteg kapott másodvonalban anagrelidet, közülük 18 beteg monoterápiában, 11 beteg hidroxiureával kombináltan, míg további 5, nagyrészt fiatal beteg első vonalban kapott anagrelidet (34/104, 32,6%). A primeren anagreliddel kezeltek mindegyike komplett remisszióba került, míg a másodvonalban anagreliddel kezelt csoportból 16, a hidroxiurea + anagrelid csoportból pedig 9 beteg került komplett remisszióba (100, 88,8 és 82,1%). A 10 éves összesített túlélés 82,1% volt. Anagreliddel kezelt 2 betegnél vérzés, illetve egynél myocardialis infarctus következett be. A szerhez köthető más súlyos adverz eseményt nem észleltek. Három idős betegük hematológiai betegségtől független okok miatt elhunyt, leukaemiás transzformációt nem láttak. Következtetések: Essentialis thrombocythaemiás betegeikben az anagrelid első vagy másodvonalban, szükség esetén hidroxiureával kombinálva a klinikai kórlefolyást a thrombocytaszám csökkentésével kontrollálni képes, mellékhatásai általában tolerálhatók. Orv. Hetil., 2016, 157(9), 336–341.

Restricted access
Orvosi Hetilap
Authors: János László Iványi, Éva Marton, Márk Plander, Zoltán Vendel Engert and Csaba Tóth

Bevezetés: A primer herelymphoma ritkán előforduló extranodalis non-Hodgkin-lymphoma-entitás. Legtöbbször idős férfiakban fordul elő, nagy malignitású szövettani képpel és kedvezőtlen kórlefolyással. Az érintett here eltávolítása után alkalmazott immunkemoterápia ellenére a betegek kezelési eredményei elmaradnak más extranodalis lymphomásokétól. Célkitűzés: Retrospektív felmérésben a szerzők célul tűzték ki 2000 és 2012 között kórismézett és kezelt herelymphomás betegeik klinikopatológiai és kezelési eredményeinek felmérését. Módszer: Ezen időszak alatt 334 agresszív non-Hodgkin-lymphomás betegből nyolc esetben (8/334, 2,39%) kórisméztek primer herelymphomát (diffúz nagysejtes B-sejtes hét esetben, Burkitt-típusú egy esetben). A betegek medián életkora 60 év (23 és 86 év között) volt. Korai I–IIE hét betegben, előrehaladott stádium egy betegben fordult elő. Egy beteg kivételével (csak radioterápia) minden beteg kemoterápiát kapott (rituximab+CHOP, hat–nyolc ciklus 21 vagy 28 naponként). Mindössze egy beteg részesült központi idegrendszeri kemoterápiás profilaxisban, preventív ellenoldali hereirradiációt nem alkalmaztak. Eredmények: Ötven hónapos medián követés alatt semicastratiót követő rituximab- és CHOP-kúra után hét beteg került komplett remisszióba, két beteg elhunyt (egy beteg a lymphoma progressziója következtében, a remisszióban levő másik beteg szekunder tüdőtumor miatt). Komplett remissziót a betegek 87,5%-ában értek el. A betegségmentes túlélés 13–152 hónap között (medián 38 hónap), az összesített túlélés 17–156 hónap között (medián 43 hónap), az ötéves betegségmentes és összesített túlélés pedig egyaránt 37,5% volt. Következtetések: A viszonylag kedvező kezelési eredmények hátterében a korai stádium túlsúlya, a lymphoma urológiai sebészi eltávolítása, az immunkemoterápia hatásossága, illetve a közeli és távoli (idegrendszeri) relapsus hiánya állhat. Orv. Hetil., 2013, 154, 1666–1673.

Restricted access
Orvosi Hetilap
Authors: Tamás Szendrei, Márk Plander, Zsuzsanna Szabó, László Kereskai, Béla Kajtár, Gergely Papp and János László Iványi

Absztrakt:

Bevezetés: Számos klinikai vizsgálat igazolta myeloma multiplexben a minimális residualis betegség (MRD) prognosztikai jelentőségét. Célkitűzés: A 2007 és 2017 között kezelt myelomás beteganyagunk feldolgozása, első vonalban adott kezelés után, áramlásos citometriával (FCM) meghatározott MRD függvényében. Módszer: A fenti időszakban kezelt 107 betegből 56 esetben (medián életkor: 68 év) történt MRD-felmérés a kezelés után. A kezelések 91%-ában bortezomibbázisú indukció, 50%-ában autológcsontvelő-transzplantáció (ASCT) is történt. MRD-meghatározás: csontvelői mintából történt FCM (az esetek többségében kórházunkban, BD FACScan, 3 szín, panel: CD38, CD138, CD19, CD45, CD56, CD28, CD117, cyKappa, cyLambda, 100 000 esemény). Statisztikai analízis: SPSS 13.0. Eredmények: Az MRD-negatív (n = 22) betegek progressziómentes (PFS) és teljes túlélése (OS) is szignifikánsan hosszabb az MRD-pozitív (n = 34) betegekénél (PFS medián 54 vs. 22 hónap, p = 0,001, 5 éves túlélés 79 vs. 21%, p = 0,002). A komplett remisszióba (CR) került betegcsoporton (n = 29) belül is szignifikánsan szétváltak a túlélési görbék (MRD-negatív CR [n = 17] PFS: 60 hónap, MRD-pozitív CR [n = 12]: 21 hónap, p<0,001). MRD-negatív „nagyon jó parciális remisszióban” (VGPR) (n = 5) hasonló PFS-t mértünk (54 hónap), mint MRD-negatív CR esetén. ASCT-n átesett, MRD-negatív betegeknél (n = 11) találtuk a leghosszabb PFS-t (68 hónap, p<0,001), míg a transzplantáció után MRD-pozitív betegeknél (n = 18) hasonlóan rövid (25 hónapos) volt a PFS, mint akiknél (n = 15) nem történt transzplantáció, és volt kimutatható residualis betegségük (21 hónap). Multivarianciaanalízis (stádium, citogenetikai rizikó, ASCT) alapján is független prognosztikai faktor az MRD a PFS és OS szempontjából, nem találtunk azonban összefüggést az MRD és az alábbi paraméterek között: stádium, citogenetikai rizikó, kezelési ciklusok száma, ASCT. Következtetés: A myeloma indukciós kezelését követően elért válasz mélysége a túlélés független prediktora. Indokolt a laborvizsgálatok mellett meghatározni a maradék betegség tömegét, és megfontolni a konszolidáló és/vagy fenntartó kezelést MRD-pozitív esetekben ASCT után, MRD eradikálására kell törekedni a kezelésre alkalmas betegeknél. Orv Hetil. 2019; 160(13): 502–508.

Open access
Orvosi Hetilap
Authors: Márk Plander, Judit Skrapits, Tünde Bozsó, Tamás Szendrei and János László Iványi

Bevezetés: A krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében hosszabb túlélés várható a minimális residualis betegség eradikációja esetén. Célkitűzés: A szerzők krónikus lymphocytás leukaemia miatt kezelt betegekben vizsgálták a terápiás választ, ezen belül a minimális residualis betegség jelentőségét a betegek teljes és progressziómentes túlélésére. Betegek és módszerek: Összesen 42, első vonalban kezelt, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg adatait dolgozták fel. Az alkalmazott áramlási citometriás módszerrel MRD megbízhatóan csak 10–3 szintig mutatható ki. Eredmények: Fludarabinalapú kombinációs kezeléssel a válaszolók aránya 91% volt, komplett remisszió 87%-ban alakult ki. Fludarabin-monoterápiára a válaszadók aránya 86% volt és komplett remissziót egyetlen betegnél sem értek el. Cyclophosphamid + vincristin + prednisolon kombinációval hét beteget kezeltek, közülük komplett remisszió négy betegben alakult ki. Minimális residualis betegségtől mentes komplett remissziót csak fludarabinalapú kombinációs kezeléssel tudtak elérni az ilyen módon kezelt betegek 60%-ánál. A betegekben a minimális residualis betegség aránya átlagosan 0,5% volt. Harminc hónapos medián követési idő alatt csak a fludarabinrezisztens betegek teljes túlélése volt jelentősen rövidebb (p = 0,04). A progressziómentes túlélés a komplett remisszióba került és minimális residualis betegségtől is mentes betegeknél bizonyult jelentősen hosszabbnak (p = 0,02). Következtetés: A szerzők komplett remissziót és minimális residualis betegség mentességet csak fludarabintartalmú kombinációs kezeléssel értek el, amelynek pozitív prediktív értéke lehet a hosszabb progressziómentes túlélésre krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegekben. Orv. Hetil., 2012, 153, 1622–1628.

Restricted access
Orvosi Hetilap
Authors: János László Iványi, Éva Marton, Márk Plander, Gabriella Gyánó, László Czumbil and Csaba Tóth

A primer központi idegrendszeri lymphoma külön entitás, amelyet az agy-gerincvelő, szem kizárólagos lymphomás érintettsége és a szisztémás betegség egyidejű hiánya jellemez. Az extranodalis lymphomák között is ritka, emiatt az optimális kezelés nehezen definiálható. Célkitűzések: Retrospektív elemzésben vizsgálták osztályukon 1998–2009 között kórismézett, kezelt primer és/vagy relabált központi idegrendszeri lymphomás betegeik kombinált (kemo-, radioterápia) kezelésével nyert adatait. Betegek és módszer: Ezen időszak alatt (átlagos követési idő: 13,2 hó) 427 újonnan kórismézett non-Hodgkin-lymphomás beteg közül 22-nél diagnosztizáltak központi idegrendszeri lymphomát (5,15%, 16 agyi és hat gerincvelőt érintő/epiduralis eset). Szignifikáns férfitúlsúlyt (14:8) találtak, az életkori megoszlás 34–77 (átlag: 60,7; medián 64 év) volt. Intraocularis lymphomás esetük nem volt, szerzett immundeficientiát nem mutattak ki. A központi idegrendszeri lymphomát idegsebészi reszekcióval vagy stereotaxiás biopsziával nyert minták szövettani vizsgálatával igazolták. Az agyi lymphomások minden esetben B-sejtes diffúz nagysejtes, míg a gerincvelőt komprimálók alacsony malignitású szövettani csoportba tartoztak. Kezelés: Az epiduralis lymphomás betegek – a follicularis csoport kivételével – lokális radioterápiát, utóbbiak sugárkezelésük előtt rituximabot tartalmazó polikemoterápiát kaptak. Agyi lymphomában nagy dózisú methotrexatot (3 g/m 2 4 órás cseppinfúzióban) adtak, amelyet 4 hetenként legalább három alkalommal megismételtek. A methotrexatinfúzió után 24 órával leukovorint adtak. A szisztémás kezelés után intrathecalis citosztatikus kombinációt (cytosin-arabinosid, methotrexat, dexamethason) alkalmaztak. A terápiás válasz felmérése (agyi NMR, koponya-CT, PET/CT) után teljes koponyairradiáció (30 Gy), residualis lymphománál a tumorágyra még kiegészítő sugárkezelés történt. Relapsus/rezisztens állapot esetén salvage-kezelésként a methotrexatkúrát cytosin-arabinosiddal kombinálták (3 g/m 2 naponta 2×4 órás cseppinfúzióban 4 hetente megismételve). Eredmények: Komplett remissziót kilenc agyi és négy epiduralis lymphomásnál értek el (13/22; 59,0%), közülük egy relabált, salvage-kezelésre sem reagált, elhunyt. Kilenc betegnél elégtelen terápiás választ láttak, öt beteg mellékhatások miatt csak egy-két methotrexatciklust kapott, négy másik beteg pedig a betegség progressziója miatt halt meg. Az összesített túlélés agyi lymphomásoknál 19,5, az epiduralis csoportban 14,1 hónap volt, a betegség progressziójáig eltelt átlagos idő pedig 4,5 hónap (2–6,5; medián 4 hónap) volt. A kétéves túlélés 50%. Kognitív funkciók javulását nyolc esetben észlelték. A kemoterápia mellékhatásai nagyrészt a vérképzést érintették, nyolc betegben károsodott veseműködést, illetve szepszist észleltek. A radioterápia mellékhatásai elhanyagolhatóak voltak. Konklúzió: A kombinált, először szisztémás-intrathecalis polikemoterápia, gondos szupportív kezelés, majd az ezt követő gócdózisú koponyairradiáció hatásosnak tartható, relapsus/progresszió esetén nagy adagú cytosin-arabinosid és methotrexat kombinációja javíthatja a kezelés sikerességét. A kezelés befejezése után a PET/CT negatív lett öt betegüknél, akik azóta is betegségmentesek.

Restricted access
Hematológia–Transzfuziológia
Authors: János László Iványi, Árpád Vadvári, Tamás Szendrei, Márk Plander, Imre Henits, Ramóna Szöllősi, Gergely Garab and István Király

Absztrakt:

Myeloma multiplexes betegek csontlaesióinak pontos detektálására az egyik legérzékenyebb képalkotó eljárás a gerinc/csontozatot leképező diffúziósúlyozott magnetikus rezonancia, mely a korai stádium rögzítésére, a terápia hatásosságának követésére alkalmas módszer, ezenkívül még a csontvelő vascularisaltságáról és cellularitásáról is nyújt információt. Célkitűzés: Intézményi felmérésben 2009–2017 között osztályunkon kórismézett, kezelt myelomás betegeknél a diagnóziskor, ill. relapszus/progresszió időpontjában készített MR előtt vett csontvelő (aspirátum, csontvelő-biopszia) plazmasejtes infiltrációjának mértékét vetettük össze az MR eredményével. Betegek és módszer: 2009-től Philips Achieva 3T készüléken diffúziósúlyozott módszerrel készített teljes gerinc felvételeken elemeztük a myelomás csontlaesiók méretét, számát, kiterjedtségét, meghatároztuk a víz Brown-féle mozgásából származtatott mennyiségi együtthatót (apparent diffusion coefficent, ADC, cut-off 0,60), melyet összevetettük a csontvelő plazmasejtes infiltrációjának százalékával (10–25; 26–35; 36–50; >50). Statisztikai elemzést az SPSS Statistical Program 13.0 alkalmazásával végeztünk (korreláció analízis). Eredmények: 149 myelomás beteg közül 70 esetben készült induló MR és csontvelővizsgálat, 25-ben relapszus/progresszió esetén újabb MR/csontvelő, melyet összevetettünk a korábbiakkal. Kórlefolyásuk során nyolcnál kétszer, két betegnél 3–4× történt ismételt MR/csontvelő-analízis. A diagnóziskor számított plazmasejt-infiltráció mértéke nem korrelált az ADCmax értékkel (Spearman-féle korrelációs együttható 0,12; r 2 = 0,012, p = 0,322), a kezelés utáni plazmasejt-infiltráció szignifikáns csökkenést mutatott a kórisme idején készítettel (p = 0,01). A kórlefolyás, újabb kezelés során készített MR/ADCmax értékek azonban korreláltak a klinikai/radiológiai képpel (20/25). Következtetések: Adataink alapján a myelomás csontvelő plazmasejtes infiltrációja a kórisme idején nem mutatott párhuzamot a diffúziós koefficienssel, valószínűleg a csontvelőminta a gócos myelomás eltéréseket nem kellően reprezentálja, ill. az ADC-mérés további finomítása, a lemért terület pontosítása szükséges. A kórlefolyás alatt megismételt MR/ADCmax értékek párhuzamot mutattak a myelomás gócok változásával, ezért a diffúziósúlyozott MR alkalmas módszer a myelomás csontlaesiók detektálására és a kezelés képi kontrolljára.

Open access
Orvosi Hetilap
Authors: Viktória Fésüs, Dóra Marosvári, Béla Kajtár, Péter Attila Király, Judit Demeter, Tímea Gurbity Pálfi, Miklós Egyed, Márk Plander, Péter Farkas, Zoltán Mátrai, András Matolcsy and Csaba Bödör

Absztrakt:

Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228.

Open access