Search Results

Jóllehet, az élő szervezetek működésének napszaki és évszaki változása ősidők óta ismert volt, a cirkadián ritmus alaposabb ismerete és kölcsönhatásainak feltárása az utóbbi évtizedek kutatásainak eredménye. Kiderült, hogy a hypothalamus speciális régióiban, a suprachiasmaticus fotoszenzitív magcsoportban helyezkedik el a központi, „master” CLOCK, amely a fény–sötétség ~24 órás periódusa szerint működik, és a legtöbb perifériás szervben elhelyezkedő „slave CLOCK”-okhoz továbbítja utasításait. A perifériás Clockok autonóm működésű magokkal is rendelkeznek, így például a pancreas β-sejtjeiben is. A CLOCK-rendszer két esszenciális komponense a CLOCK és a BMAL1. A CLOCK-gének szoros kölcsönhatásban vannak az endonukleáris receptorcsaládokkal (Rev-erb-α és peroxiszómaproliferátor aktiválta receptorok), valamint a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengellyel, így szabályozva a stresszhez való alkalmazkodást, energiaellátást, a metabolikus folyamatokat, a szervezet immunitását. A CLOCK-rendszer működésében meghatározó szerepe van a tobozmirigyben termelődő melatoninnak. A CLOCK-szisztéma működésének feltárása a klinikum számos területén megváltoztatja a kórképek kialakulásának és terápiájának eddigi ismereteit. A legjobban feltárt területek közé tartoznak a hypertonia, a diabétesz, az onkológiai betegségek, a cardiovascularis katasztrófaállapotok, az alvási apnoe, a mozgásszervi kórképek, a mentális betegségek. A CLOCK-rendszernek szerepe van az öregedésben is. A biológiai folyamatok periodicitásának megismerése lehetővé teszi a gyógyszerek adagolásának optimális időzítését. A CLOCK-szisztéma működésének, kölcsönhatásainak további feltárása javíthatja számos kórkép terápiáját és megelőzését is. Orv. Hetil., 2012, 153, 1370–1379.

Absztrakt:

A nem alkoholos zsírmáj korunk leggyakoribb nem fertőző idült májbetegsége, spektruma mindazon kórképeknek, amelyek a májsejtekben fokozott zsírakkumulációval járnak. Kialakulását elősegíti a rest életmód, a túltáplálás és genetikus prediszpozíció. Prevalenciája a felnőtt lakosságban hazánkban is ~30%. E kórkép az esetek egy részében átmehet steatohepatitisbe, később cirrhosisba, ritkán májcarcinomába. A zsírmáj szoros kétirányú kapcsolatban van a metabolikus szindrómával és a 2-es típusú diabetesszel, és mára általános konszenzus van abban, hogy a zsírmáj a metabolikus szindróma hepaticus megjelenési formája. A zsírmáj jelentősége, progresszióján túlmenően, azóta értékelődött fel, amióta fény derült kauzális kapcsolataira számos extrahepaticus kórképpel. Tanulmányunkban foglalkozunk a kórkép epidemiológiájával, patomechanizmusával, tárgyaljuk a diagnózis lehetőségeit, kapcsolatát a bélmikrobiótával, újabban megismert összefüggéseit az epesavakkal és receptoraikkal, feltételezett összefüggéseit a cirkadián CLOCK-rendszerrel. A továbbiakban azon anyagcsere- és egyéb, extrahepaticus betegségekkel foglalkozunk, amelyeknek igazolódott kauzális kapcsolata a nem alkoholos zsírmájjal. Kiemeljük a metabolikus szindrómát és 2-es típusú diabetest, a szív- és érrendszeri kórképeket, az idült vesekárosodást, az alvási apnoét/hypoventilatiós szindrómát, a gyulladásos bélbetegséget, az Alzheimer-kórt, az öregedő társadalom szempontjából egyre fontosabb osteoporosist, továbbá a psoriasist. A fentiek alapján megállapítható, hogy szisztémás, rendszerszintű gondozást igénylő állapotról van szó, ahol a többszörös kockázatú egyénben az egyik komponens észlelésekor a feltehetőleg hozzá társuló egyéb kóros eltéréseket is keresni kell. Bár jelenleg specifikus terápiája a kórképnek még nem ismeretes, életmódi változtatások, a rendelkezésre álló gyógyszerek adekvát alkalmazása megelőzheti a betegség progresszióját. Reményt keltő kutatások vannak folyamatban, egyebek mellett a bélflóra manipulálásával, bariátrikus sebészettel vagy az epesavreceptorok terápiás alkalmazásának lehetőségével kapcsolatban. Orv Hetil. 2017; 158(52): 2051–2061.

Absztrakt:

Az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF-ek) létezését a porcba történő szulfátbeépítés stimulálása kapcsán ismerték fel. Az IGF-ek a növekedési hormonnal (GH) kölcsönhatásban részt vesznek az embrionális fejlődésben és a születés utáni növekedésben. Az IGF1-ek fiziológiai hatása a szövetek növekedése és fejlődése, lipid- és szénhidrát-metabolizmus, túlélés/’anti-aging’, gyulladáscsökkentő, anabolikus antioxidáns, neuro- és hepatoprotektív tulajdonságok. A GH–IGF-tengelyről szóló ismereteink szerteágazóak, részben ellentmondásosak, kutatásuk napjainkban is intenzíven folyik. Ezért tartottuk érdemesnek e hatalmas ismeretanyag áttekintését és interpretálását. A GH–IGF-szisztéma működésével kapcsolatos közlemények tanulmányozása, különös tekintettel a kevésbé ismert anyagcsere-szabályozásra. A növekedési faktorok 75%-ban a májban keletkeznek GH- és inzulinstimulációra, hatásaikat specifikus receptoraikon fejtik ki, és kötőfehérjék módosítják. Az IGF1 növeli az izomtömeget és a csontsűrűséget. A mikrobióta indukálja az IGF1-et, ami elősegíti a csontnövekedést és -átépülést. A rövid láncú zsírsavak, melyek a mikrobióták által fermentált rostokban keletkeznek, IGF1-et indukálnak, ami arra utal, hogy a mikrobióta a csont egészségét is befolyásolja. Az IGF1-nek direkt és indirekt glükózszintcsökkentő hatása is van, fokozza az izomban a szabadzsírsav-oxidációt; ez csökkenti a szabadzsírsav-beáramlást a májba, így az inzulin-jelátvitel javul, csökken a máj glükózkibocsátása. Az inzulinszerű peptidek bioaktivitását az agyban a neuronalis túlélés, az izgalmi és gátló neurotranszmisszió, a normális szabadzsírsav-szint fenntartása, a kognitív funkció javítása, a sejtkárosodás elleni védelem, neurogenezis, angiogenezis jellemzik. Az IGF1 közvetlenül befolyásolja a cirkadián BMAL1-gén expresszióját a hypothalamicus sejtekben. Ez a szabályozás az IGF1 újonnan felismert ’zeitgeber’ szerepére utal. Az IGF2 hatásai kevésbé tisztázottak, bár releváns szerepe van a fetus fejlődésében, és protektíven hat az agyra. Az IGF-ek hiánya vagy éppen túlzott jelenléte számos betegségben kimutatható, illetve ezekkel oki összefüggésbe hozható. E felismerés hasznosítása a klinikai orvostudomány legközelebbi feladatai közé tartozik. Orv Hetil. 2019; 160(45): 1774–1783.

Az utóbbi években egyre több bizonyíték szólt a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus karcinogén hatásáról. A bizonyítékok között első helyen az epidemiológiai észlelések állnak. A különböző tumorfajták és a metabolikus szindróma, illetve a 2-es típusú diabetes mellitus között nemek, rasszok és földrajzi elterjedtség szerint eltérő mértékben mutatható ki kauzális összefüggés. A lehetséges közös patomechanizmusok az elhízáskor a zsírszövetben excesszíven termelődő adipokinek, a tartós és postprandialis hyperglykaemia, a hyperinsulinismus és az inzulinrezisztencia, egyéb növekedési faktorok, mint a proinzulin, inzulinszerű növekedési faktor-1, reaktív oxigén-szabadgyökök, angiogenezis, inflammáció és gyulladásos citokinek sejtproliferatív hatásai. Kiderült, hogy a peroxiszómaproliferátor aktiválta receptoroknak és az őket szabályozó ubiquitin proteaszómarendszernek is meghatározó szerepe van a sejtproliferáció befolyásolásában. Ezek a mechanizmusok metabolikus szindrómában mind atherosclerosis, mind karcinogenezis irányában kockázati tényezőként szerepelnek. Ez a felismerés új utat nyithat mindkét kórkép megelőzése és kezelése szempontjából.

Előtérbe került az agy szerepének és az inzulin központi hatásainak kutatása az energiaforgalom, étvágy, cukoranyagcsere szabályozásában. A hypothalamusban lévő idegsejtek orexigének közvetítésével fokozzák, anorexigének közvetítésével csökkentik az étvágyat, szabályozzák az energia-egyensúlyt és táplálékfelvételt. Ide érkeznek perifériás jelzések, innen jutnak el speciális idegpályákon „utasítások” a májhoz, a glükóztermelés fokozására vagy gátlására, a vércukorszintnek megfelelően. Az inkretinek a bélen kívül az agyban is termelődnek, ott speciális receptorokhoz kötődnek. Az inzulin centrális szerepe újonnan került előtérbe. Az inzulin átjutva a vér-liquor gáton a hypothalamus idegsejtjein specifikus receptoraihoz kötődve szabályozza a perifériás cukorháztartást. Kiemelt szerepük van a glükózérzékelő „glucose excited” és „glucose inhibited” típusú sejteknek, előbbiek hyper-, utóbbiak hypoglykaemiában aktiválódnak, függetlenül a hagyományos metabolikus anyagcsereutaktól. Az agyi inzulin hat az anyagcserére és kognitív funkciókra. Az agyi inzulin-jelátvitel csökkenése inzulinrezisztenciát eredményez, metabolikus szindróma kialakulásához vezethet. Az agyi inzulinrezisztencia kezelése centrális támadáspontú készítmények előállítását indokolja, paradigmaváltást jelent az elméletben és a klinikumban, a terápia és megelőzés terén diabetesben, cardiovascularis, mentális és onkológiai betegségekben. Orv. Hetil., 2011, 152, 83–91.

Régóta ismeretes, hogy az intenzív izommunka számos metabolikus paramétert kedvezően befolyásol. E folyamat mechanizmusa eddig nem volt tisztázott. Újabban kiderült, hogy a vázizomzat kiterjedt endokrin szerv, amely kontrakciója során több száz adipomiokint szekretál a véráramba, amelyek egy része endokrin, parakrin vagy autokrin úton javítja a vázizomzat glükózfelhasználását, fokozza inzulinérzékenységét. Világszerte intenzív kutatás igyekszik e folyamatok pontos mechanizmusát felderíteni. Három fontos területen történt előrehaladás: 1. Az újonnan felfedezett adipomiokin, az irisin a fehér zsírszövetben jelen lévő bézs prekurzor zsírsejtekben „barnásítást” indít meg, és az így létrejött bézs zsírszövet a továbbiakban a barna zsírszövet előnyös anyagcserehatásaival rendelkezik. Az irisin perspektivikusan terápiás opció lehet az inaktív életmód okozta betegségek kezelésében. 2. Kiderült, hogy a barna zsírszövet terápiás alkalmazása obesitasban, metabolikus szindrómában és 2-es típusú diabetesben eredményes, ami a felesleges kalóriák hőtermelés útján való eliminálásán alapszik. 3. Az ugyancsak kontrakció hatására termelődő myostatin szerepe ellentmondásos, nem világos, hogy az izomzat miért expresszál magára az izomzatra és az anyagcserére is káros anyagot, ugyanakkor a myostatin gátlása terápiásan felhasználható lehet. Kérdéses, hogy a többi sok száz miokinnek milyen szerepe lehet a fontos metabolikus paraméterek (glükóz, inzulin, lipidek) szekréciójában és hatásában, azonban a mindennapi gyakorlat számára már most leszögezhető, hogy a mozgás elengedhetetlen az életminőség optimalizálása szempontjából. Orv. Hetil., 2014, 155(37), 1469–1477.

Absztrakt

A belekben élő mikroflóra – bélbakterióta – évtizedek óta ismert, de egyre újabb funkcióit megismerve ismét a tudományos érdeklődés középpontjába került. A bélrendszerben 100 000 billió baktérium él. A bélbakterióta a bélrendszer különböző szakaszaiban változó összetételben és mennyiségben helyezkedik el, életkortól, testsúlytól, földrajzi elterjedéstől, étrendtől függően. A normális bélflóra megvédi a szervezetet a káros mikroorganizmusok behatolásától, elősegíti az emészthetetlen rostok emészthetővé tételét, biztosítja a bélnyálkahártya integritását, befolyásolja a szervezet immunitását, inzulinérzékenységét, a testsúlyt, sőt az agy működésével is kölcsönhatásban van. A bélbakterióta hatására a vastagbélben szénhidrátok fermentációjából rövid láncú zsírsavak – butirátok, acetátok, propionátok – keletkeznek, amelyek kedvezően hatnak a metabolikus folyamatokra. Új észlelés az agy–bél tengely létezése, a mikrobióta közvetlenül hat az agyi központokra, ahonnan információk érik a mikrobiótát. E kétirányú folyamatban részt vesz az immun- és neuroendokrin rendszer, az autonóm és a centrális idegrendszer is. A bélmikrobióta működése függ a cirkadián ritmus változásától is. A gazdaszervezet és a bélflóra közötti egyensúly megbomlása dysbacteriosist okoz, Gram-negatív baktériumok által termelt endotoxinok (lipopoliszacharidok) jutnak a keringésbe (metabolikus endotoxaemia) a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása útján, amelyek immunreakciót és gyulladást indukálnak. Ezek a folyamatok elhízást, inzulinrezisztenciát, diabetest, metabolikus szindrómát, gyulladásos bélbetegséget, autoimmunitást, daganatképződést okozhatnak. Biztató terápiás lehetőség e betegségek gyógyításában az egészséges bélflóra helyreállítása probiotikumok, prebiotikumok útján. Egészséges egyénből származó széklet transzplantációja az elhízott egyén minden kóros metabolikus paraméterét javította. Remélhető, hogy a mikrobióta alaposabb megismerése hatásos gyógymódok kifejlesztését fogja eredményezni. Orv. Hetil., 2016, 157(1), 13–22.

A közel kétszáz éve ismert, valamennyi humán sejtben megtalálható mitochondriumok morfológiai leírását csak lassan követte működésük alaposabb megismerése ép és kóros viszonyok között. Az utóbbi évtizedekben felgyorsult ennek a kiterjedt hálózatnak a megismerése mind elméleti téren, mind a klinikai gyakorlatban. Célunk a mitochondriumok biogenezisének és a diszfunkciós működésük okozta megbetegedéseknek az áttekintése a jelenlegi legkorszerűbb ismeretek alapján. Az irodalom tanulmányozása során ismertetjük a mitochondriumok működésének fontosabb területeit, mint a szervezet energiaellátásában meghatározó fontosságú ATP termelését, kitérünk a piruvát és citromsavciklus, az elektronszállító lánc, az oxidatív foszforiláció és a ROS-képződés jelentőségére. Ismertetjük a szervezet védekezőképességéhez hozzájáruló mitohormesis működését. A mitochondrialis diszfunkció ismertetése után rátérünk az egyes mitochondrialis kórképek jellemzésére. A veleszületett, mitochondrialis eredetű kórképek után kiemeljük az egyes parenchymás szervek, a szív, a máj, a vesék, a tüdők működését súlyosan károsító fibrosist. Hangsúlyozzuk a cardialis fibrosis, különösen a mitochondrialis diszfunkcióval összefüggő szívritmuszavarok jelentőségét, röviden kitérve a legújabb terápiás ajánlásokra. Ebben az összefüggésben eredmény várható az SGLT2-, illetve a kombinált SGLT1/2-gátló alkalmazásától. Érintjük e rendszer szerepét az 1-es típusú diabetes mellitusban, valamint az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes kialakulásában. Vázoljuk a mitochondrium-diszfunkció szerepét a neurodegeneratív betegségek kialakulásában. E kórképek kezelésében kitérünk a testmozgás fontosságára, az antioxidáns terápiára, a kardiolipin-védelemre, a mitochondrialis biogenezis fokozására, a nátrium-glükóz-kotranszporter-gátlók alkalmazására és – aláhúzva – a nemrégen bevezetett, reményt keltő mitochondrialis transzplantációra. A mitochondrialis rendszer nemcsak energiaközpont, de valamennyi életfontos szervünk működését is szabályozza. Mitochondrialis diszfunkció esetén életfontos szerveink működése kritikussá válik a kialakuló fibrosis következtében. Ugyanakkor nem foglalkozunk a mitochondriumok és a mitochondrialis diszfunkció onkológiai vonatkozásaival, mert ez már meghaladná e cikk kereteit. Célunk e munkával elsősorban e szisztéma sokrétű összefüggéseinek feltárása, ismereteink elmélyítése és hasznosítása betegeink jobb ellátása érdekében. Egyesek úgy vélik, hogy a medicina jövőjét a mitochondriumok fogják meghatározni. Orv Hetil. 2022; 163(35): 1383–1393.

Összefoglaló. Az emberek a lehető leghosszabb ideig akarnak élni, jó egészségben. Ha kiküszöbölnénk a kedvezőtlen külső körülményeket, a várható élettartam meghaladhatná a 100 évet. A 20. és 21. században a jóléti társadalmakban a várható élettartam jelentősen megnőtt, így Magyarországon is. Az áttekintett irodalom alapján megvizsgáltuk, hogy a genetika és az öröklődés mellett milyen endokrinológiai és metabolikus tényezők játszanak szerepet az élet meghosszabbításában. Megvizsgáltunk minden endogén tényezőt, amely pozitívan vagy negatívan befolyásolhatja az életkorral összefüggő betegségeket (Alzheimer-kór, szív- és érrendszeri betegségek, rák) és az élettartamot. Kiemeltük a hyperinsulinaemia, az inzulinrezisztencia, a metabolikus szindróma öregedést gyorsító hatását, az inzulinszerű növekedési hormon-1 ellentmondásos szerepét, valamint az élet meghosszabbításában részt vevő, újabban felfedezett peptideket, mint a klotho és a humanin. Ismertettük a mitochondriumok szerepét az élettartam meghatározásában, bemutattuk a mitohormesis folyamatát és annak stresszvédő funkcióját. Bemutattuk a rapamicin célszervét, az mTOR-t, amelynek gátlása meghosszabbítja az élettartamot, valamint a szirtuinokat. Kitértünk az autophagia folyamatára, és ismertettük a szenolitikumok szerepét az öregedésben. Az időskori autoimmunitás csökkenése hozzájárul az élettartam rövidüléséhez, utaltunk a thymus koordináló szerepére. Kiemeltük a bélmikrobiom fontos szerepét az élettartam szabályozásában. Hivatkoztunk a „centenáriusok” megfigyeléséből nyert humánadatokra. Megvizsgáltuk, milyen beavatkozási lehetőségek állnak rendelkezésre az egészségben tölthető élettartam meghosszabbításához. Az életmódbeli lehetőségek közül kiemeltük a kalóriabevitel-csökkentés és a testmozgás jótékony szerepét. Megvizsgáltuk egyes gyógyszerek feltételezett hatásait. Ezek közé tartozik a metformin, az akarbóz, a rezveratrol. E gyógyszerek mindegyikének hatása hasonló a kalóriamegszorításéhoz. Nincs olyan „csodaszer”, amely igazoltan meghosszabbítja az élettartamot emberben. Egyes géneknek és génmutációknak jótékony hatásuk van, de ezt környezeti tényezők, betegségek, balesetek és más külső ártalmak módosíthatják. Kiemeljük az elhízás, az alacsony fokozatú gyulladás és az inzulinrezisztencia öregedésre gyakorolt gyorsító hatását. A metabolikus szindróma elterjedtsége miatt ez jelentős népegészségügyi kockázatot jelent. Az inzulin, a növekedési hormon és az inzulinszerű növekedési faktorok hatásainak értékelése továbbra is ellentmondásos. Az egészséges, szellemileg és fizikailag aktív életmód, a kalóriacsökkentés mindenképpen előnyös. Az életet meghosszabbító szerek értékelése még vitatott. Orv Hetil. 2021; 162(33): 1318–1327.

Summary. People want to live as long as possible in good health. If we eliminate the unfavorable external conditions, the life expectancy could exceed 100 years. In the 20th and 21th centuries, life expectancy in welfare societies increased significantly, including in Hungary. Based on the reviewed literature, we examined what endocrinological and metabolic factors play a role in prolonging life in addition to genetics and inheritance. We examined all endogenous factors that can positively or negatively affect age-related diseases (Alzheimer’s disease, cardiovascular disease, cancer) and longevity. We highlighted the aging effects of hyperinsulinemia, insulin resistance, metabolic syndrome, the controversial role of insulin-like growth factor-1, and more recently discovered peptides involved in prolonging lifespan, such as klotho and humanin. We described the role of mitochondria in determining longevity, we demonstrated the process of mitohormesis and its stress-protective function. We presented the target organ of rapamycin, mTOR, the inhibition of which prolongs lifespan, as well as sirtuins. We covered the process of autophagy and described the role of senolytics in aging. The decrease in autoimmunity in old age contributes to the shortening of life expectancy, we referred to the coordinating role of the thymus. We highlighted the important role of intestinal microbiome in the regulation of longevity. We referred to human data obtained from observations on “centenarians”. We examined what intervention options are available to prolong healthy life expectancy. Among the lifestyle options, we highlighted the beneficial role of calorie reduction and exercise. We examined the putative beneficial effects of some drugs. These include metformin, acarbose, resveratrol. The effect of each of these drugs is similar to calorie restriction. There is no “miracle cure” that has been shown to prolong life-span in humans. Some genes and gene mutations have beneficial effects, but this can be modified by environmental factors, diseases, accidents, and other external harms. We highlight the accelerating effects of obesity, low-grade inflammation, and insulin resistance on aging. Due to the prevalence of metabolic syndrome, this poses a significant risk to public health. The assessment of the effects of insulin, growth hormone, and insulin-like growth factors remains controversial. A healthy, mentally and physically active lifestyle, calorie reduction is definitely beneficial. The evaluation of life-prolonging agents is still controversial. Orv Hetil. 2021; 162(33): 1318–1327.