According to WHO estimates, more than 180 million people suffer from diabetes mellitus worldwide and this number could double within 15 years. Normal function of the brain is dependent on continuous supply of glucose. In hypoglycemia, production of counterregulatory hormones (glucagon, epinephrine, growth hormone, and cortisol) increases, the sympathetic system becomes stimulated, and features of neuroglycopenia appear in order to save the homeostasis. Hypoglycemia is an alarming, actually life-threatening condition, but the exposures to chronic hyperglycemia have a more detrimental effect on the brain than recurrent exposure to severe hypoglycemia. The active neural response to hyperglycemia induces changes in gene expression and function. The first steps against hyperosmolality are initially adaptive, but later hyperactivation of the hypothalamic magnocellular neurosecretory cells leads to their structural damage. Changes in hippocampal gene transcription are partially implicated in the deterioration of declarative memory. Neurologically passive shunting of excess glucose through alternative cellular metabolic pathways induces atherogenic, vascular lesions, free radicals, leukoencephalopathy and atrophy of the brain, thus leading to cognitive deficits. In physiological conditions insulin has a neuroprotective effect. However, insulin resistance in the central nervous system correlates with insulin resistance in the periphery. Loss of responsiveness to insulin could render neurons more susceptible to neurotoxic insults, the protective effect of insulin diminishes, and apoptosis, neurodegeneration and the resultant cognitive decline are all increased in insulin-resistant patients. Some unclear relations appear between diabetes mellitus and Alzheimer’s disease. Diabetic patients with APOE-4 gene have an increased risk for Alzheimer’s disease. Prevalence of depression is higher in patients with diabetes mellitus and in turn, depression is a risk factor for diabetes mellitus. Simultaneous presence of depression and diabetes mellitus tends to worsen the course of both.

Regardless of their origin, neuroactive steroids are capable of modifying neural activities by modulating different types of membrane receptors. Neurosteroids are synthesized de novo in neurons and glia. Steroidogenic enzymes are found in the central nervous system. Classical steroid receptors are localized in the cytoplasm, they exert regulatory actions on the genome, and their activation causes medium- and long-term effects. Non-classical receptors are located within the membrane and act as mediators of short-term effects. Other important players are co-repressors and co-activators that can interfere with or enhance the activity of steroid receptors. Beyond their function in stress, corticosteroids play a very important role in fear, anxiety, and memory functions. Patients with Cushing’s syndrome frequently develop mood disorder, reversible brain atrophy with transient memory loss, rarely delirium or psychosis. Well-known peripheral symptom is steroidal myopathy. In patients with Addison’s disease the main signs are weakness of muscles, lack of energy, decreased mental functions and reduced quality of life. Estrogen and progesterone have their own respective hormone receptors, whereas allopregnanolone acts via the GABA receptors. These hormones have significant role in the development of brain, the architecture of neural circuits and dendrites, density of axonal connections, and the number of neurons. They influence maturation, neuroprotection, seizures, cognitive functions, mood, anxiety, pain, and restitution of peripheral nerves. Androgens also affect cognitive functions, pain, anxiety, mood, and additionally aggression.

Abstract

The gastrointestinal tract is controlled by the independent enteric nervous system. It is also closely connected to the central nervous system and bi-directional communication exists between them. The communication involves neural pathways as well as immune and endocrine mechanisms. The brain-gut axis plays a prominent role in the modulation of gut functions. Signals from different sources (e. g. sound, sight, smell, somatic and visceral sensations, pain) reach the brain. These inputs are modified by memory, cognition and affective mechanisms and integrated within the neural circuits of the central nervous system, spinal cord, autonomic and enteral nervous systems. These inputs can have physiologic effects, such as changes in motility, secretion, immune function, and blood flow to the gastrointestinal tract. One of the most important neurotransmitter is serotonin that plays a key role in the pathogenesis of the most common chronic functional gastrointestinal disorder: the irritable bowel syndrome. It is a biopsychosocial disease, resulting from the dysregulation of the brain-gut axis. Endogenous pain facilitation rather than inhibition, pathologic gradation of visceral perception and reduced threshold for pain are all evident in these patients. Abuse history is common in their anamnesis. Exaggerated conscientiousness, perfectionism, oversensitivity, feeling of deficiency in effectiveness, and higher demand for social parity, neuroticism and alexithymia have been detected among their constant personality features. Females are also characterized by gender role conflict and low assertiveness. Antidepressants and psychotherapy have important roles in their treatment. Also patients with inflammatory bowel disease are characterized by neuroticism and alexythymia and altered mother-child attachment is often described in their anamnesis. Autonomic neuropathy is a frequent and early neurological complication. Reflux disease and obstructive sleep apnea mutually generate each another and their severities significantly correlate. In the celiac disease the most common neurological manifestations are ataxia, peripheral neuropathy and myopathy. Up to 85% of patients with histologically proven coeliac disease have no gastrointestinal symptoms; consequently, measurement of antigliadin antibody titre is vital in all cases of idiopathic ataxia. Complete resolution of neurological symptoms is the result of gluten-free diet.

Thyroid hormones are of primary importance for the perinatal development of the central nervous system, and for the normal function of the adult brain. These hormones primarily regulate the transcription of specific target genes. They increase the cortical serotonergic neurotransmission, and play an important role in regulating central noradrenergic and GABA function. Thyroid deficiency during the perinatal period results in mental retardation. Hypothyroidism of the adults causes most frequently dementia and depression. Other less common clinical pictures include myxoedema coma, dysfunction of cerebellum and cranial nerves. Hypothyroidism also increases predisposition of stroke. Peripheral diseases frequently include polyneuropathy, carpal tunnel syndrome, myalgic state, and rarely myokymia. Nearly all the hyperthyroid patients show minor psychiatric signs, and infrequently psychosis, dementia, confusion state, depression, apathetic thyrotoxicosis, thyrotoxic crisis, seizures, pyramidal signs, or chorea occur. The peripheral complications may be indicated by chronic thyrotoxic myopathy, infiltrative ophthalmopathy, myasthenia gravis, periodic hypokalemic paralysis and polyneuropathy. Generalized resistance to thyroid hormone was confirmed in a number of patients with attention deficit-hyperactivity disorder. Significantly elevated antithyroid antibody titers characterize Hashimoto’s encephalopathy. This condition is a rare, acute–subacute, serious, life-threatening, but steroid-responsive, relapsing-remitting, autoimmune disease.

A WHO adatai szerint a világon jelenleg több mint 180 millióan szenvednek diabetes mellitusban, és ez a szám 15 éven belül megduplázódik. Az agy működése a folyamatos glükózellátás függvénye, hypoglykaemiában a homeostasis megtartására irányuló ellenregulációs hormonok (glukagon, adrenalin, növekedési hormon, kortizol) termelődése fokozódik, a szimpatikus idegrendszer aktiválódik, neuroglykopenia tünetei jelennek meg. Az alarmírozó, az életet aktuálisan veszélyeztető állapotnak azonban még ismétlődés esetén sem olyan kifejezettek a hosszú távú szövődményei, mint a hyperglykaemiának. A hyperglykaemiára adott aktív neurális válasz a génexpresszió és génműködés megváltozása. A kezdetben adaptív, hyperosmolalitás elleni lépések a hypothalamicus magnocellularis neurosecretiós sejtek hiperaktivitásához, majd strukturális károsodásához vezetnek. Részben a hippocampalis géntranszkripciós változások állnak a deklaratív memória csökkenése hátterében. A neurológiailag passzív választ a cukorfölösleget elvezető metabolikus kerülőutak jelentik, melyek részben az atherogen, vascularis károsító tényezőkért, részben a szabadgyök-képződésért, leukoencephalopathia és cerebrális atrófia kialakulásáért felelősek, s ezúton okoznak kognitív deficitet. Fiziológiás körülmények között az inzulin neuroprotektív, azonban a perifériás inzulinrezisztenciával korreláló központi idegrendszeri inzulinrezisztencia miatt a protektív hatás csökken, az apoptoticus folyamatok, neurodegeneráció és a következményes kognitív hanyatlás kerül előtérbe. A diabetes mellitus az Alzheimer-kórral számos, még nem tisztázott összefüggést mutat, különösen az APOE-4 gént hordozó diabéteszeseknek nagyobb az esélyük az Alzheimer-kórban való megbetegedésre. Diabetes mellitusban a depresszió prevalenciája megnő, de a depresszió is kockázati tényező diabetes mellitusra nézve. A két kórkép egyidejű fennállása mindkettő kórlefolyását súlyosbítja.

A pajzsmirigyhormonok alapvető fontosságúak a központi idegrendszer perinatális fejlődéséhez és a felnőtt agy működéséhez, elsősorban a specifikus célgének transzkripciójának szabályozásával. Fokozzák a kortikális szerotoninerg transzmissziót, szerepet játszanak a noradrenerg funkciók szabályozásában, és érintik a GABA-funkciót. A csecsemő- és kisgyermekkori hypothyreosis mentális retardációhoz vezet, felnőttkorban a demencia és a depresszió a leggyakoribb, de előfordulhat myxoedemás kóma, cerebellaris és agyidegtünetek, megnő a hajlam a cerebrovascularis kórképekre. A periféria részéről polyneuropathia, carpalis alagút syndroma, myalgia gyakori; ritka szövődmény a myokymia. Csaknem minden hyperthyreotikus betegnél előfordulnak minor pszichiátriai tünetek, ritkábban alakul ki pszichózis, demencia, konfúziós állapot, depresszió, apátiás thyreotoxicosis, thyreotoxikus krízis, epilepszia, pyramistünetek vagy chorea. A periféria részvételét krónikus thyreotoxikus myopathia, infiltratív ophthalmomyopathia, myasthenia gravis, thyreotoxikus periódikus hypokalaemiás bénulás és polyneuropathia jelezheti. A figyelemhiányos hiperaktivitásban szenvedők jelentős részénél generalizált pajzsmirigyhormon-rezisztenciát igazoltak. Magas antithyroid antitest titer jellemzi az akut-szubakut indulású, remissziókkal és relapszusokkal jellemezhető, súlyos, életveszélyes, de szteroidra jól reagáló, autoimmun, ritkán előforduló Hashimoto-encephalopathiát.

Szisztémás lupus erythematosusban az esetek körülbelül 60%-ában észlelhetők idegrendszeri tünetek. Direkt károsodáshoz vezetnek az antitestek, a vasculitis, thrombosis, vérzés és a citokinek közvetítette ártalom. Az indirekt okok közé tartoznak a más szerv károsodásának vagy a kezelések idegrendszeri szövődményei. A patogenezis komplex, autoantitestek közvetítette neuralis diszfunkció, vasculopathia és coagulopathia áll az előtérben. Ez idáig több mint 20 olyan antitestet ismertek fel, amely az idegrendszeri károsodással összefüggésbe hozható. Ezek irányulhatnak a neuron és az astrocyta ellen, illetve elősegíthetik a thrombusképzést az agyi erekben. Patogén tényező az endothelsejtek aktivációja és a vér-agy gát zavara is. Leggyakoribb pszichiátriai szövődmény az organikus pszichoszindróma, különösen a kognitív hanyatlás, valamint a depresszió, a neurológiai manifesztációk közül az epilepszia és az ischaemiás stroke fordul elő elsősorban. Az antifoszfolipid-szindróma patogenezisében a β₂-glikoprotein I-nek van kitüntetett szerepe, az ehhez kötődött antitesttel képzett komplex sejtekkel és hemosztatikus reakciókkal lép interakcióba. Leggyakoribb idegrendszeri manifesztáció a fejfájás és az ischaemiás stroke. Orv. Hetil., 2011, 152, 597–605.

A neuroaktív szteroid bármely szervben képződik, módosítani képes a neurális aktivitást különböző membránreceptorok modulálása útján. A neuroszteroid de novo a neuronban és gliában szintetizálódik, a központi idegrendszerben megtalálhatók a szteroidképző enzimek. A citoplazmában klasszikus, genomikus úton szabályzó, hosszú idejű hatásokat kiváltó szteroidhormon-receptorok vannak, a membránban rövid időtartamú, nem klasszikus szteroidreceptorok. Lényeges szerepet játszanak a szteroidreceptorokkal interferáló vagy az aktivitásukat fokozó korepresszorok és koaktivátorok. A kortikoszteroidok a stresszben betöltött funkciójukon túl bizonyított szerepet játszanak a félelemben, szorongásban és memóriafunkciókban, így Cushing-szindrómában gyakran fordul elő hangulatzavar, reverzíbilis cerebrális atrófia a kognitív funkciók átmeneti csökkenésével, ritkábban delírium vagy pszichózis. A periféria részéről közismert a szteroid-myopathia. Az Addison-kórra izomgyengeség, energiacsökkenés, a mentális funkciók és az életminőség csökkenése jellemző. Az ösztrogén és progeszteron saját receptorral rendelkezik, az allopregnanolon a GABA-receptorokon keresztül fejti ki hatását. Alapvető szerepük van az agy fejlődésének, az idegkörök és dendritek architektúrájának, az axonkapcsolatok sűrűségének és a sejtszámnak az alakulásában. Befolyásolják a maturációt, neuroprotekciót, görcskészséget, a kognitív funkciókat, hangulatot, szorongást, fájdalmat és a perifériás idegek restitúcióját. Az androgéneknek is van kapcsolatuk a kognitív funkciókkal, fájdalommal, szorongással, hangulatzavarokkal, valamint az agresszivitással is.

A központi idegrendszer és az endokrin rendszer kapcsolata rendkívül összetett. Az autonóm működéseket a hypothalamus neuronális és hormonális úton integrálja, biztosítja a szervezet homeosztázisát, koordinálja növekedési és szaporodási funkcióit, a stresszreakciókat, az élettani folyamatok ritmicitását, periodicitását és időzítését. Az általa termelt hormonok közül az antidiuretikus hormonnak a jól ismert hatásain túl szerepe van a szociális viselkedésben, mivel a vazopresszin-1A receptoron keresztül fokozza az agressziót. Az oxitocin az anyai viselkedés kialakítása mellett más szociális interakciókban, a párkapcsolati kötődésben, valamint az analgesiában és a fájdalom modulálásában játszik szerepet. A corticotrop-releasing hormon neurotranszmitterként is működik, kitüntetett szerepe van a stresszviselkedésben, szorongásban és depresszióban, erősen gátolja a mély alvást. Az evészavarok kialakulásában a hypothalamus neurotranszmitterei és neuropeptidjei közül a szerotoninnak, noradrenalinnak, GABA-nak, kolecisztokininnek, neuropeptid Y-nak, Agouti-related proteinnek, α-melanocyta-stimuláló hormonnak és ghrelinnek van alapvető jelentősége, a leptin- és galaninszintek határozzák meg, hogy anabolikus vagy katabolikus neurotranszmitterek képződjenek. A hőszabályozásban a centrális termoreceptorok játszanak szerepet, a cirkadián ritmusért a nucleus suprachiasmaticus főként „időzítő géneken” keresztül felelős. A hypothalamicus kórképek leggyakrabban bulimiához vagy anorexiához, hypersomniához, impotenciához, szorongásos attakokhoz vezetnek. Leggyakoribb térszűkítő folyamata a craniopharyngeoma. A vazopresszin-elválasztás hiánya vagy csökkenése diabetes insipidust, míg a túlzott mennyiségben képződő vazopresszin Schwartz–Barter-szindrómát okoz. A Fröhlich-, Kleine–Levin- és a Prader–Willi-szindróma jellegzetes neuropszichiátriai eltérésekkel jár. A hypophysis hipofunkció pszichiátriai képét a demencia-delírium kombináció jellemzi, a hypophysis-adenomák legjellegzetesebb neurológiai tünete a látótérkiesés. A somatotrop adenomák okozta tipikus neurológiai eltérések a carpal tunnel-szindróma, az obstruktív alvási apnoe és a fejfájás.

A gastrointestinalis rendszer egyrészt a független enteralis idegrendszer irányítása alatt áll, másrészt szorosan kapcsolódik a központi idegrendszerhez, és közöttük bidirekcionális kommunikáció van. E kommunikáció neuralis pályákon, immun- és endokrin mechanizmusokon keresztül történik. Az agy-bél tengely kiemelkedő fontosságú a bélfunkció modulálásában. Különböző eredetű szignálok (hang, látvány, szag, szomatikus és visceralis események, fájdalom) jutnak el az agyhoz, amelyeket a memória, kognitív és affektív mechanizmusok módosítanak, ezután integrálódnak a központi idegrendszer, a gerincvelő, az autonóm és enteralis idegrendszer köreiben. Fiziológiai hatásokat váltanak ki, megváltoztatják a motilitást, a szekréciót, az immunfunkciót, a gastrointestinalis traktus vérátáramlását. Az egyik fő neurotranszmitter a szerotonin, amely kulcsszerepet játszik a leggyakoribb krónikus, funkcionális gastrointestinalis betegség, az irritábilis bél szindróma patogenezisében. Ez a biopszichoszociális kórkép az agy-bél tengely diszregulációjának következménye, ahol az endogén fájdalomgátlás helyett a fájdalom facilitációja lép fel, a visceralis percepció patológiás mértékben fokozódik, és a fájdalomküszöb csökken. A betegek anamnézisében igen gyakori az elszenvedett erőszakos esemény, személyiségvonásaik közül leggyakrabban a túlzott lelkiismeretességet, a perfekcionizmust, a túlérzékenységet, a hatékonyságérzés hiányát, a nagyobb szociális megfelelés iránti igényt, a neuroticizmust és az alexithymiát írják le. Nőkre jellemző a nemi szerepkonfliktus és az alacsony asszertivitás. Kezelésükben az antidepresszánsoknak és a pszichoterápiás módszereknek egyaránt szerepük van. A neuroticizmus és az alexithymia a gyulladásos bélbetegségben szenvedőkre is jellemző, anamnézisükben gyakori a zavart anya-gyermek kapcsolat. Szokványos és korai neurológiai szövődmény az autonóm neuropathia. A refluxbetegség és az obstruktív alvási apnoe kölcsönösen generálják egymást, súlyosságuk korrelál. Coeliakiában a leggyakoribb neurológiai manifesztáció az ataxia, a polyneuropathia és a myopathia. A szövettanilag igazolt coeliakiák 85%-ában nem jelentkeznek gastrointestinalis tünetek, ezért idiopathiás ataxia esetén igen fontos az antigliadinantitest-titer mérése. A gluténmentes étrend a neurológiai tünetek teljes regresszióját eredményezheti.