Search Results
Living cells are able to respond to the surrounding environment. As a first step in this process, membrane receptors react with an extracellular ligand. There are three main families of cell-surface receptors: (1) Ion-channel-linked receptors, (2) G-protein-linked receptors, and (3) Enzyme-linked receptors that either act directly as enzymes or are associated with enzymes. These enzymes are oftenprotein kinasesthat phosphorylate specific proteins in the target cell. Through cascades of phosphorylations elaborate sets of proteins relay signals from the receptor to the nucleus regulating gene expression. There are two groups of protein kinases: tyrosine- and serine-threonine-specific protein kinases and there areprotein phosphataseswith specificity for the appropriate side chain to match each type of kinase. They can terminate an activation event reversing the phosphorylation caused by a protein kinase.
signal transduction pathway Cell 70 6 975 – 982 . 32. M.S. Boukhvalova
Due to their sessile life style plants have to cope with a variety of unfavourable environmental conditions. Extracellular stimuli are perceived by specific sensors and receptors and are transmitted within the cell by various signal transduction pathways to trigger appropriate responses. The mitogen-activated protein (MAP) kinase cascades are well-conserved signalling pathway modules found in all eukaryotes. Activated MAP kinases phosphorylate an array of substrate proteins. Phosphorylation results in altered substrate activities that mediate a wide range of responses, including changes in gene expression. The genome of the model plant Arabidopsis thaliana contains genes encoding 20 mitogen-activated protein kinases and 10 MAPK kinases. In plants MAP kinases play a central role in environmental stress signalling; however, our knowledge mainly comes from results on three MAP kinases and their immediate upstream activators. Further studies on additional members of the plant MAP kinase repertoire together with the identification of downstream substrates and connections to specific upstream signal receptors are required to elucidate their specific functions within environmental stress signalling networks. Understanding the mechanisms of specificity in signal flow is indispensable for engineering improved crops with modified MAP kinase signalling for agricultural purposes.
A szabadgyök-kutatás évtizedei alatt egyre közelebb kerültünk ahhoz a felismeréshez, hogy a szervezet szabad gyök–antioxidáns egyensúlyát alapvetően a genetikai háttér és a környezet határozza meg. A Janus-arcú oxigén-szabadgyökök a szignáltranszdukciós utak szekunder hírvivői és egyben a sejtek citotoxikus ágensei is. A szignáltranszdukciós fehérjék mérsékelt oxidációs hatásokra és fémionokra történő aktivációja még nem eléggé ismert. A szignáltranszdukció aktivátorai és inhibitorai közötti molekuláris mechanizmusok finoman kontrolláltak. A sejtek antioxidáns–prooxidáns egyensúlya visszavezethető a szabad szulfhidrilcsoportok és a diszulfidhidak koncentrációviszonyára. Az esszenciális és toxikus fémionok, valamint a szelén egyaránt szerepet játszanak a redox-homeosztázisban. Az egészséges szövetek bővelkednek antioxidánsokban, ezáltal biztosítják a szervezet szabad gyökökkel szembeni védelmét. A táplálékkal felvett antioxidáns vegyületek, mint például az A-, C-, E-vitaminok, polifenolok, antocianinok, flavonoidok, izotiocianátok és más bioaktív molekulák eredeti molekulaformájukban és derivátumaikban is képesek befolyásolni a redoxifolyamatokat. Napjaink molekuláris biológai kutatásainak eredményeképpen egyre több, táplálékkal felvehető vegyületről, illetve azok metabolitjairól bizonyosodik be, hogy génszinten is kifejtik hatásukat.
A zsírszövetben az inzulinreceptor jelátviteli folyamatait auto-, para- és endokrin hatásokkal szabályozó számos fehérje termelődik és szekretálódik. Ezek közül több, így a tumornekrózis-faktor-α és szolúbilis receptor formái, az sTNFR1 és sTNFR2, a rezisztin, retinolkötő fehérje-4, plazminogénaktivátor-inhibitor, lipokain-1 gátolja az inzulin jelátviteli folyamatait és inzulinrezisztenciát okoz, elsősorban a zsírszövetben, a májban, az izomszövetben, az agyban, az endothelsejtekben, valamint a hasnyálmirigy β-sejtjeiben. Más fehérjék, így az adiponektin, visfatin, vaspin, omentin, apelin és chemerin pedig javítják az inzulinreceptor jelátvitelét. Az összefoglalás áttekinti az inzulinreceptor jelátviteli folyamatainak főbb részleteit és kitér az elhízásban, valamint a 2-es típusú cukorbetegségben észlelhető inzulin- és citokinrezisztenciák patomechanizmusában a közelmúltban megismert molekuláris tényezőkre (például a suppressor of cytokine signaling fehérje család).
A személyre szabott terápia legújabb lehetőségei a molekuláris onkológiában
New Options for Personalized Treatment in Molecular Oncology
Összefoglaló. A molekuláris onkológia térnyerésével számos új lehetőség érhető el a daganatos betegek hatékonyabb kezelésére. Ilyen a klinikai vizsgálatokban alkalmazott, a valóban személyre szabott kezelést elősegítő génpanelelemzés, illetve a célzott kezelés szövettípustól független alkalmazása. A személyre szabott terápiák jelentős hányada valamelyik kinázt gátolja. Az összefoglalónkban bemutatjuk a RAS jelátviteli út sejten belüli komplex szabályozását, valamint ismertetjük az útvonal további farmakológiai szempontból kiaknázható célpontjait nemzetközi és saját eredményeink alapján. A kinázokat érintő gyakori mutációk ellenére számos daganattípusban nem áll rendelkezésre személyre szabott terápia. A hagyományos terápiával nem kezelhető agydaganatok példáján keresztül bemutatjuk a tirozin-kinázok várható jövőbeli terápiás jelentőségét.
Summary. With the advent of molecular oncology, the identification of mutations in solid tumours is now clinically routine. The growing repertoire of targeted therapeutic agents has supported the rise of a new type of clinical trial in which the selection of the therapeutic agent is no longer restricted to a single option. Instead, a panel of genes is screened to identify the most suitable drug for each patient. Such trials have delivered objective response rates in 5–30% of patients. Most of the signal transduction pathways targeted by these agents involves RAS signaling.
Somatic mutations in RAS genes are common in human tumours. Such mutations generally decrease the ability of RAS to hydrolyze GTP, maintaining the protein in a constitutively active GTP-bound form that drives uncontrolled cell proliferation. Recent emerging data suggest that RAS regulation is more complex than the scientific community has appreciated for decades. We discuss a novel type of RAS regulation that involves direct phosphorylation and dephosphorylation of RAS tyrosine residues. The discovery that pharmacological inhibition of the tyrosine phosphoprotein phosphatase SHP2 maintains mutant Ras in an inactive state suggests that SHP2 could be a novel drug target for the treatment of Ras-driven human cancers.
In addition to RAS gene mutations, other common oncogenic events have also been identified, including mutation of EGFR (epidermal growth factor receptor) or BRAF (isoform B of rapidly accelerated fibrosarcoma). EGFR has tyrosine kinase activity while BRAF acts as a serine/threonine kinase. In some tumours, mutant forms of these kinases over-activate cell proliferation, leading to uncontrolled tumour cell growth; therefore, it seems rational to develop inhibitor molecules that target these hyper-active oncogenic kinases to reduce tumour cell burden in cancer patients.
Fusion protein kinases activated via the RAS pathway represent target proteins with high clinical success rates. Recently approved TRK fusion protein kinase inhibitors have reached response rates in almost 80% of patients regardless of tumour type. Although these drugs can only be administered to patients whose tumours harbour a TRK fusion protein, such success stories pave the way for future development of agents that target similar genetic mutations.
Glioblastoma multiforme, a relatively frequent, almost uniformly fatal brain tumour, has ubiquitous alterations in tyrosine-kinase signalling. Nevertheless, to this day, no tyrosine-kinase inhibitors have been approved for its treatment. We have ongoing research projects to uncover associations between initial gene expression levels in untreated glioblastoma samples and treatment-related survival, and we have identified overexpression of druggable tyrosine-kinase receptors in chemotherapy-resistant patients. Our approach will help to identify patients who might benefit from concurrent use of tyrosine kinase inhibitors and conventional cytotoxic therapies.
regulation appear to be two signal transduction pathways: insulin-like growth factor-I/Akt/mammalian target of rapamycin (IGF-I/Akt/mTOR) and myostatin/Smad [ 1 ]. Increased protein synthesis induced by activation of the IGF-I/Akt/mTOR signal transduction
: Structure, function, and signal transduction pathways. Int. Rev. Cytol. 234 :1–46. Torii K.U. Leucine-rich repeat receptor kinases in plants: Structure, function, and signal
Huang, E. J., Reichardt, L. F. (2003) Trk receptors: roles in neuronal signal transduction. Annu. Rev. Biochem. 72 , 609-642. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction Annu. Rev. Biochem
Even though there are a few studies dealing with the cardiac effects of amylin, the mechanisms of amylin-induced positive inotropy are not known well. Therefore, we investigated the possible signaling pathways underlying the amylin-induced positive inotropy and compared the cardiac effects of rat amylin (rAmylin) and human amylin (hAmylin).Isolated rat hearts were perfused under constant flow condition and rAmylin or hAmylin was infused to the hearts. Coronary perfusion pressure, heart rate, left ventricular developed pressure and the maximum rate of increase of left ventricular pressure (+dP/dtmax) and the maximum rate of pressure decrease of left ventricle (−dP/dtmin) were measured.rAmylin at concentrations of 1, 10 or 100 nM markedly decreased coronary perfusion pressure, but increased heart rate, left ventricular developed pressure, +dP/dtmax and −dP/dtmin. The infusion of H-89 (50 μM), a protein kinase A (PKA) inhibitor did not change the rAmylin (100 nM)-induced positive inotropic effect. Both diltiazem (1 μM), an L-type Ca2+ channel blocker and ryanodine (10 nM), a sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ release channel opener completely suppressed the rAmylin-induced positive inotropic effect, but staurosporine (100 nM), a potent protein kinase C (PKC) inhibitor suppressed it partially. hAmylin (1, 10 and 100 nM) had no significant effect on coronary perfusion pressure, heart rate and developed pressure, +dP/dtmax and -dP/dtmin.We concluded that rAmylin might have been produced vasodilatory, positive chronotropic and positive inotropic effects on rat hearts. Ca2+ entry via L-type Ca2+ channels, activation of PKC and Ca2+ release from SR through ryanodine-sensitive Ca2+ channels may be involved in this positive inotropic effect. hAmylin may not produce any significant effect on perfusion pressure, heart rate and contractility in isolated, perfused rat hearts.
