Bevezetés

A malignus nyelőcsődaganatok jelenleg a hatodik leggyakoribb halálokot képezik a világon, ideértve a gyomor-cardia tájéki tumorokat is. A nyelőcső primer adenocarcinomájának és a gastro-oesophagealis junctio tumorainak (Barrett-adenocarcinoma) számaránya folyamatos emelkedést mutat [1, 2]. A korábban használt topográfiai beosztásként szolgáló Siewert–Stein-féle hármas (I–III) klasszifikációt [3, 4, 5] az AJCC Cancer Staging Manual (8. TNM kiadás) már csak két nagy csoportba sorolja a cardiatumorok viselkedése, kezelése szerint [6]. A korábbi Siewert I–II-es csoportba sorolt betegek alkotják az első csoportot, és az ő kezelési sémáiknál a nyelőcső tumoros betegeknél alkalmazandó kezelési elveket kell követni. A második csoportba kerültek a korábbi Siewert III-as kategóriájú betegek, akiknél a kezelést, a gyomortumoros betegeknél alkalmazott kezelési sémákkal kell folytatni.

A neoadjuvans onkológiai kezelések rutinszerű elterjedése a világon több évtizedes múltra tekint vissza. Az első kezelési sémák kidolgozása kifejezetten azzal a célzattal történt, hogy az inoperabilis stádiumban lévő tumorok − megfelelő válaszreakciót követően − műtétre kerüljenek [5]. A későbbiekben sor került a módosított indikációs célú kezelések elindítására is. Ezekben az esetekben nemcsak az operabilitas elérése volt a kitűzött cél, hanem a szervmegtartásé is, a jobb onkológiai eredmények elérése mellett [7, 8].

A neoadjuvans kezelések evolúciója során sok kérdés merült fel [9, 10]. Mi legyen a pontos indikációs kör, miből álljon a kezelés, mikor történjenek a restaging vizsgálatok és mikor legyen a műtét optimális időpontja [4]. Jelen vizsgálatunk során mi a neoadjuvans kezelés kemoterápiás alkotóelemét változtattuk meg. A korábban alkalmazott 3 ciklus ECF/ECX (Epirubicin, Cisplatin és Fluorouracil (ECF), vagy Epirubicin, Cisplatin és Capecitabin [ECX]) kombinációból álló kezelést váltotta fel a 4 ciklus FLOT (5-FU, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel [FLOT]) kezelés [11–13].

Klinikánkon a korábban már alkalmazott protokollok szerint a T2–4-es stádiumú előrehaladott gyomor-, illetve cardiatumorok esetében a tumor mérete, környezeti terjedés és/vagy a nyirokcsomó-érintettség miatt indikált a neoadjuvans onkológiai kezelés. A terápia számos előnnyel jár a későbbiekben, az adjuvansan adott kezeléshez képest. Igazolt, hogy megkisebbíti a tumor méretát (downsizing), kedvező válaszreakció esetén tumorregresszió jöhet létre (downstaging). A downsizing és downstaging által együttesen növekszik a resecabilitás aránya, és ezzel együtt nő a szervmegtartásos műtétek esélye, jelentősen javítva ezzel a betegek későbbi életminőségét.

Preoperatív kezelés mellett szól, hogy a tervezett műtét előtt jobb a szövetek vér- és oxigénellátottsága, ezáltal javítva a szövetek szenzitivitását a kezelésre. Egyúttal jobb a regenerációs készség is a postoperativ adjuváns kezeléshez képest. A neoadjuváns kezelés túlélésre kifejtett kedvező hatását már korábban igazolták [14].

Kutatásunk során vizsgáltuk, hogy milyen hatással volt a neoadjuváns onkológiai kezelési protokoll módosítása a tumorregresszióra, a sebészi-onkológiai beavatkozások eredményeire, az eltávolított nyirokcsomók számára, resectiós szélekre és a sebészi kezelés szövődményeire, valamint a kezelések mellékhatás profiljára.

Anyag és módszerek

Neoadjuvans kemoterápia: korábban a betegeknél epirubicin, cisplatin és fluorouracil kombinációt alkalmaztak (ECF), majd később az epirubicin, cisplatin, capecitabine kombinációra váltottak. Az ECF/ECX-kezelés során Epirubicint 5 mg/m2, d1; cisplatint 60 mg/m2, d1; 5-FU-t 200 mg/m2 (vagy capecitabine-t 1250 mg/m2 p.o. osztottak két dózisra az 1–21. nap között) adagoltak minden harmadik héten. Az új előkezelés során az úgynevezett FLOT-kezelésre váltottak, melynek alkotóelemei és dozirózása az alábbiakban látható.

A FLOT kezelés:

• F: 5-FU d1 2600 mg/m2 iv. 24h inf.

• L: leucovorin d1 200 mg/m2 iv inf.

• O: oxaliplatin d1 85 mg/m2 iv inf.

• T: docetaxel d1 50 mg/m2iv inf.

• kéthetenkénti ismétléssel.

A vizsgált időszak

A kutatás során 2013. 12. 31. – 2021. 06. 01 között a Szegedi Tudományegyetem Sebészeti Klinikáján neoadjuvans kezelésen, majd műtéten átesett cardiatumoros betegek adatait vizsgáltuk.

Beválogatási kritériumok

A vizsgálatba való bekerülés kritériuma volt, hogy a betegség provizorikusan resecabilis legyen, és az iniciális stádiuma legalább T2-nek (előrehaladott) bizonyuljon, távoli metastasis nélkül, nyirokcsomó-pozitivitás mellett (cN+).

Beteganyag – demográfiai adatok

Kutatásunkban összesen 18 előrehaladott cardiatumoros beteg adatait vizsgáltuk, a nemek szerint megoszlás 7 nő, 11 férfi volt. A nők átlagéletkora 63 év volt, míg a férfiaké átlagosan 57,9 év. A betegeket 2 csoportra osztottuk. Az első csoportot alkották (n = 9) a korábbi, ECF vagy ECX intravénásan adott kemoterápiás kezelésen átesett betegek, míg második csoportba (n = 9) az új FLOT-terápiában részesült betegek kerültek.

A két onkológiai kezelésbe beválogatott betegek testtömegindexe (BMI) és ASA-értékelése közel megegyező volt (BMI: 25,45 FLOT vs. ± 27,87. ECX/ECF) ( 1. táblázat ).

A kivizsgálás menete

A betegek a rutinkivizsgálás részeként oesophago-gastroscopian, szövettani mintavételen, onkológiai staging vizsgálatokon estek át. A T-stádium tekintetében meghatározó CT/MR és/vagy endosonographia történt ( 2. táblázat ).

Első, diagnosztikus CT-vizsgálat 18 esetben történt, és az elvégzett vizsgálatok alapján 11 esetben, azaz 61,11%-ban lehetett diagnosztizálni már CT-vel is az elváltozást. Második, restaging CT-vizsgálat a kezelés befejezését követően ECX-kezelésnél 8 esetben, 88%-ban, FLOT-kezelésnél 7 esetben (77,78%-ban) történt.

MR képalkotó vizsgálat a korábbi onkológiai kezelések (ECF/ECX) során nem történt, míg a módosított onkológiai kezelés során 1 esetben (1/9, 5,55%-ban) végeztek. Második, restaging MR-vizsgálat az eltérő neoadjuvans onkológiai kezeléseket követően nem volt.

Endosonographias vizsgálatok − az idő előrehaladtával − egyre nagyobb arányban történtek. A korábbi onkológiai kezelési ciklus során 44,4%-ban (4 eset), a módosított onkológiai kezelések (FLOT) alatt már 55,5%-ban (5 eset) történt endoszkópos UH-vizsgálat.

Tumormarkerek mérése: a kezelés megkezdése előtt a CEA és CA 19–9 szintjének laboratóriumi meghatározását végeztük.

Radiológiai vizsgáló módszerekkel a betegek nyirokcsomó-érintettsége általában N0 vagy N1 volt, mindössze 7 db (FLOT: 3 eset, ECF/ECX: 4 eset) N2-stádiumú cardiatumoros beteg került bele a vizsgálati anyagba. Mx esetén a távoli áttét radiológiai képe nem volt típusos, így az áttét diagnózisa biztonsággal nem volt igazolható ( 1. ábra ).

View Full Size

Betegek csoportosítása az iniciális TNM-stádium tekintetében, a neoadjuvans kezelési csoportok szerint (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

Citation: Magyar Sebészet 75, 2; 10.1556/1046.2022.20008

• Download Figure
• Download figure as PowerPoint slide

A 18 beteg közül 5 esetben (FLOT: 2 eset, ECF/ECX: 3 eset) a teljes technikai és onkológiai inoperabilitás miatt (lokálisan előrehaladott állapot, carcinosis, szomszédos szervekre való propagáció) nem történt kuratív műtét, így ezeket a betegeket – függetlenül, hogy melyik csoportba tartoztak – kizártuk a további vizsgálatokból, elemzésekből.

Sebészi kezelés időzítése

A sebészi kezelés megkezdéséig eltelt napok száma ECF/ECX inoperabilis eseteknél átlagosan 65,33 nap, operabilis eseteknél átlagosan 59,5 nap volt az első időszakban, míg a módosított protokoll, FLOT-esetében inoperabilis eseteknél átlagosan 46,5 nap, míg operábilis eseteknél átlagosan 38,14 nap volt.

A betegség lokalizációja a további sebészeti kezelés típusát is nagyban meghatározta, illetve befolyásolta ( 3. táblázat ).

Sebészi kezelés

A két eltérő neoadjuvans kezelés alatt ugyanaz a három, gyomor- és nyelőcsősebészetben jártas sebész végezte a műtéteket. A műtétek mind nyitott, mind pedig laparoscopos, standardizált műtéti technikával történtek. Hogy melyik tumor milyen műtéti technikával lett operálva, azt minden esetben a műtétet végző sebész döntötte el. Siewert III. csoportba tartozó daganatok esetén total gastrectomiát csak nyitott műtéti technikával végeztünk. A nyelőcső-cardia resectiók során (Siewert I-II-es daganatok) nyitott és minimal invazív módon (laparoscopos hasi szakasz és thoracoscoppal asszisztált mellkasi szakasz) végzett műtétek egyaránt történtek. A total gastrectomiák során felső median laparotomiából operáltuk a betegeket. A total gastrectomiak, illetve a cardia resectiók során is szabályos D2-lympadenectomiát végeztünk. A gastrectomiák során nasojejunalis szondát vezettünk át az anastomosison egészen a talp anastomosis alá, melyen keresztül a 2. postoperativ napon a korai boholytáplálást indítottuk meg. Nyelőcső-cardia-resectio kapcsán a felhúzott csőgyomorba az oesophago-gastricus anastomosison keresztül nasogastricus szondát vezettünk le, dekompressziós céllal. Ilyenkor a hasi szakasz kapcsán jejunokatheter beültetése is történt, szintén a korai boholytáplálás megindítására. A minimal invazív módon történt cardia resectiók kapcsán a hasi szakasz laparoscoposan történt. A műtét főbb lépései: nagygörbületi sceletisatio, csőgyomor képzés endoszkópos varrógépek segítségével, komplett lymphadenectomia, transzhiatális nyelőcső distális harmadi mobilisatio, jejunokatheter beültetés, drainálás. A beteg elforgatását követően került sor a thoracoscoppal asszisztált mellkasi szakaszra. A specimen eltávolítása mini thoracotomiából történt. Az anastomosison keresztül nasogastricus szondát vezettünk a csőgyomorba, 2 mellkasi draint hagytunk hátra.

Utánkövetés

A műtéten átesett betegek sebészeti utánkövetése a hazamenetelt követően 1 héttel, 1 hónappal és 1 évvel történt. A műtétes, operabilis betegek átlagos utánkövetése 26 hónap volt. Ezzel párhuzamosan a betegek folyamatos onkológiai kontroll, gondozás alatt álltak és utánkövetésük mind a mai napig tart. Az onkológiai utánkövetés a nemzetközi protokollok szerint történik.

Vizsgált paraméterek

• 1. Onkológiai kezelések mellékhatásprofiljának elemzése: vizsgáltuk a két kemoterápiás kezelési séma eltérő mellékhatásait, a kialakult különböző mellékhatások súlyosságát.

• 2. A képalkotó vizsgálatok közül a CT-vizsgálat és a pathológiai regresszió összehasonlítása.

• Elemeztük, hogy milyen mértékben volt informatív a neoadjuvans onkológiai kezelést követően elvégzett CT-vizsgálat, mennyire tudta meghatározni a tumor regressziójának mértékét. Az elemzés során a második CT-vizsgálaton leírtakat hasonlítottuk össze a pathológiai vizsgálat során leírt TRG-értékekkel, megnéztük, hogy a leírt eredmények milyen mértékben korreláltak.

• 3. Műtéti technika megoszlása a két onkológiai periódusban.

• Vizsgáltuk, hogy milyen arányban végeztek minimal invazív és nyitott műtéteket a két onkológiai protokollnak megfelelő időszakban?

• 4. Perioperativ komplikációk vizsgálata.

• Az eredményeket összevetettük az eltérő neoadjuvans kezelés és a különböző sebészi technikák tükrében is. Vizsgáltuk a kórházi ápolási napok számát, a varratelégtelenség gyakoriságát, az esetlegesen megjelenő sebgyógyulási zavarok, sebsuppuratiók előfordulását.

• Varratelégtelenségről akkor beszéltünk, ha a 7. postoperativ napon elvégzett − vízoldékony kontrasztanyaggal történő – nyelésröntgen-vizsgálaton kontrasztanyag-kilépést igazoltak.

• 5. Onkológiai kezelés hatékonyságának pathológiai vizsgáló módszerei.

  • 5.1. TRG-analízis: vizsgálataink során a neoadjuvans onkológiai kezelés hatékonyságát a kezelést követő műtéti specimen pathológiai feldolgozásával igazoltuk. A vizsgált paramétereket mindkét időszakban a laparoscopos műtéteket a laparoscoposokkal, míg a nyitott műtéteket a nyitott methodus eredményeivel hasonlítottuk össze. A legfontosabb vizsgálati paraméter a TRG–Mandard-score volt.

  • 5.2. Distalis, circumferencialis resectiós szél: vizsgáltuk, hogy változott-e a tumor és a distalis/circumferencialis resectiós szél között mért távolság, az onkológiai protokoll változás és a különböző sebészi technika tükrében.

  • 5.3. Nyirokcsomóstátusz: vizsgáltuk, hogyan alakultak az eltávolításra került regionális nyirokcsomók száma a specimenekben a két eltérő onkológiai protokoll és műtéti típus mellett.

Statisztika

A kutatásunk során a vizsgált adatok szignifikanciáját khi-négyzet-próbával és kétmintás T-próbával elemeztük. A statisztikai próbák elvégzéséhez SPSS szoftvert használtunk. Továbbiakban a szignifikáns eredményeket *-gal jelöltük (*: P≤0,05; **: P≤0,01; ***: P≤0,001). Nem szignifikáns ’p’ értéknél az ns. rövidítést alkalmaztuk.

Eredmények

1. Mellékhatásprofil-elemzés

   1. Diarrhoe: székelési habitus változása igen gyakori mellékhatás a kemoterápiás kezelések alatt. Az ECF/ECX kezelések kapcsán komolyabb hasmenést nem írtak le, a FLOT-kezelések kapcsán diarrhoe 11,11%-ban fordult elő.

   2. Fogyás: a betegek minimális, kis számú súlyvesztést szenvedtek az intravénás kemoterápiás kezelések alatt. Míg az ECF/ECX-kezelés mellett gyakorlatilag nem észleltünk, addig a FLOT-kemoterápia mellett 1 alkalommal (11,11%) jelentkezett szignifikáns mértékű súlyvesztés.

   3. Hányinger: a már megszokott vezető tünete az intravénásan alkalmazott kemoterápiás kezeléseknek. Jelen vizsgálatban is domináltak a hányingerrel, hányással járó mellékhatások melyek mindkét vizsgálati periódus alatt azonos mértékben jelentkeztek (22,22%-ban).

   4. Citopénia, szepszis: vér alakos elemeinek képzésében nem igazolódott szignifikáns különbség a két onkológiai kezelés között. Jelzett mértékben gyakrabban járt citopéniával az ECF/ECX-kezelés, FLOT-kezelés alatt nem alakult ki kezelést igénylő neutropenia, leukopenia.

   5. Anaemia: a kezelés mellett jelentkező anaemiában szignifikáns mértékű különbséget mértünk. Az ECX-szel történő előkezelés során a betegek 11,11%-ában, míg a FLOT adagolása mellett nem észleltünk anaemiát. (Cut off érték férfiaknál: Htk: 0,39%; hgb: 133 g/l, nőknél: Htk: 0,36%, hgb: 118 g/l volt.)

      Speciális, a kezeléshez köthető szövődményt sem a FLOT-, sem pedig az ECF/ECX-kezelés alatt sem észleltünk.

2. A képalkotó CT-vizsgálat és a pathológiai regresszió összehasonlítása.

   Az eredmények alapján a második, restaging CT-vizsgálatok során leírt tumorválasz a regresszió tekintetében mindössze 42,8%-ban (7 vizsgálatból, 3 esetben) korrelált a TRG-vel. 40%-ban véleményezték jobbnak és 20%-ban rosszabbnak a tumor neoadjuvans onkológiai kezelésre adott válaszát a kontroll-CT alapján, mint a műtét utáni pathológiai feldolgozás. Ezen vizsgálati eredmények alapján is leszögezhető az a jól ismert tény, hogy CT-vizsgálattal nem lehet biztonsággal megállapítani a daganat onkológiai kezelésre adott válaszreakciójának mértékét ( 4. táblázat ).

   4. táblázat.

   A képalkotó vizsgálatok által megállapított tumorválasz a különböző kezelések során (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

   Képalkotó alapján tumorválasz	ECF/ECX	FLOT
   Nem nyilatkozik	0	3
   Regressio	6	1
   St. Idem	3	3
   Progressio	0	1

3. Műtéti technika megoszlása a két onkológiai periódusban.

   FLOT-kezelés esetén nyitott műtét 4 esetben, laparoscopos műtét 2 esetben történt, 2 eset pedig inoperabilis volt. ECX-kezelés kapcsán nyitott műtét 3 esetben, laparoscopos műtét 3 esetben történt, 3 eset pedig inoperabilis volt ( 2. ábra ).

   

   

   View Full Size

   

   A műtéti típusok megoszlása a két eltérő neoadjuvans kezelést követően (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

   Citation: Magyar Sebészet 75, 2; 10.1556/1046.2022.20008

   • Download Figure
   • Download figure as PowerPoint slide

4. 4. Perioperativ szövődmények vizsgálata

   • 4.1. Anastomosis elégtelenség.

     A komplikáció elemzés kapcsán − nyelőcsősebészetről lévén szó − kiemelkedő fontossággal bír az anastomosis [1–10, 12–27]elégtelenség vizsgálata, nemcsak az eltérő neoadjuvans kezelések tükrében, hanem a kétféle sebészeti beavatkozás tekintetében is. A hetedik postoperativ napon elvégzett vízoldékony kontrasztanyaggal történő nyelésröntgen-vizsgálatok kontrasztanyag-kilépést, anastomosiselégtelenségre utaló jelet egyik csoportban sem láttak.

     • 4.2. Reoperáció/Sebgyógyulási zavar.

       Reoperáció az ECF/ECX-előkezeltek között nyitott műtétet követően egy alkalommal fordult elő – kettős antikoaguláción lévő betegnél − diffúz vérzés miatt, ahol lokalis vérzéscsillapítás, aláöltések, lavage-t, drainage-t végeztek. FLOT-kezelést követően nem fordult elő reoperáció.

       Seb suppuratio mint szövődmény összességében egyik csoportban sem fordult elő függetlenül a műtét típusától és az alkalmazott sebészi technikától. FLOT-kezelést követően egy nyitott műtétet követően (11,11%-ban) a postoperatív szakban jelentkező mellkasi folyadék, láz miatt UH-vezérelt punctio, célzott AB-terápia adása történt 5 napig. Anastomosiselégtelenség ebben az esetben is kizárásra került.

       • 4.3. Kórházi tartozkódás: a kórházban eltöltött napok száma átlagosan az ECF/ECX-csoportnál és a FLOT-kezelésen átesett betegek esetében is egyaránt 13 napnak bizonyult.

5. Az onkológiai kezelés hatékonyságának eredményei.

   • 5.1. Tumor regressziós gradiens analízis.

   A 13 beteg adatait a Mandard-score-nak megfelelő 5 fokozat szerint csoportosítottuk, a két onkológiai kezelési protokollnak megfelelően. Komplett regresszió 3 esetben jött létre, melyből 2-t a módosított, FLOT neoadjuvans KT hatására észleltünk ( 3. ábra ). A komplett regressziókat az összes eset számához viszonyítva szignifikánsan több komplett tumorregresszió (TRG1) jött létre a módosított onkológiai kezelés (FLOT) hatására.

   

   

   View Full Size

   

   TRG-értékek csoportosítása az onkológiai kezelés alapján (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

   Citation: Magyar Sebészet 75, 2; 10.1556/1046.2022.20008

   • Download Figure
   • Download figure as PowerPoint slide

   • 5.2. Distalis és circumferencialis resectiós szél vizsgálata.

     A distalis resectiós szélek a nyitott műtétek során átlagosan 121 mm (ECF/ECX) vs. 76,28 mm (FLOT) távolságot mutattak. A laparoscopos két cardiaresectio kapcsán a distalis resectiós szél átlagosan 46,33 mm (FLOT) volt. Az ECF/ECX-ciklus alatti laparoscopos resectiók során a pathológia még nem adta meg a leletekben a distalis resectios szél távolságát.

   A circumferentialis resectios szél laparoscopia kapcsán átlagosan 4,5 mm (ECF/ECX) vs. 6,66 mm (FLOT) értéket mutatott. A nyitott műtétek kapcsán ez az érték átlagosan 3,6 mm (ECF/ECX) vs. 3,33 mm (FLOT) volt. Az eredmények alapján sem a distalis, sem pedig a circumferentialis resectiós felszínektől mért távolság nem változott szignifikáns mértékben a neoadjuvans kezelés módosításának következtében ( 4. ábra ).

   

   

   View Full Size

   

   Az oralis, aboralis és circumferentialis resectiós felszíntől mért távolságok átlaga (mm), a két onkológiai protokoll szerint csoportosítva (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

   Citation: Magyar Sebészet 75, 2; 10.1556/1046.2022.20008

   • Download Figure
   • Download figure as PowerPoint slide

   • 5.3. Nyirokcsomóstátusz

     A műtétek kapcsán az átlagosan eltávolított nyirokcsomószám 24 db (ECF/ECX) vs. 20,57 db (FLOT) volt. Az eltávolított nyirokcsomók számát tovább vizsgáltuk az eltérő műtéti technika tükrében is. Így a FLOT-kezelés esetén nyitott műtéteknél az átlagosan eltávolított nyirokcsomók száma: 23,5 db vs. laparoscopia esetén 15 db volt. ECF/ECX-kezelés esetén pedig nyitott műtétnél átlagosan 24,66 db nyirokcsomó került eltávolításra vs. laparoscopos műtéteknél ez a szám átlagosan 23,33 db nyirokcsomó volt ( 5. ábra ).

     

     

     View Full Size

     

     Eltávolított regionális nyirokcsomók számának átlaga, szórással a két onkológiai protokoll szerint csoportosítva (Forrás: SZTE Sebészeti Klinika)

     Citation: Magyar Sebészet 75, 2; 10.1556/1046.2022.20008

     • Download Figure
     • Download figure as PowerPoint slide

6. Tumormarkerek mérési eredményei.

   Perioperatív CEA és CA 19-9 szintjének laboratóriumi meghatározása nem bizonyult informatívnak, a túl nagy szórás értékek miatt. Az irodalomnak megfelelően szerepük inkább a nyomon követés során hangsúlyos.

Megbeszélés

A cardiadaganatok kezelése komplex ellátást igényel, melynek fő pillérei a megfelelő diagnosztika, az új gyógyszereknek, eljárásoknak köszönhetően folyamatosan fejlődő onkológiai terápia, a megfelelően megtervezett és kivitelezett sebészi kezelés [15]. Fontos, hogy az onkológiai kezelésekben történt változtatások hatékonyságát valódi gyakorlati eredményekkel is alátámaszthassuk. A cardiatumorok helyes kezelési stratégiájának megválasztásához multidisciplináris döntés kell, mely a sebész részéről nagy tapasztalatot és jártasságot igényel [16].

Az előrehaladott cardiatumoros betegek kezelési sémájában a neoadjuvans kezelés már több mint két évtizede szerepel. Létjogosultsága nem kérdéses, a kezelési módozatok változtatása jelentős kihatással van a sebészetre is. A neoadjuvans kezelési protokoll változtatása során, érdekes módon az oxaliplatin hozzáadása (FLOT) – a vártnak megfelelően − magasabb pCR-rátát eredményezett azonban túlélést emelő hatásról, vagy fokozott lokoregionalis kontrollról egyelőre nem beszélhetünk. Próbálkozások történtek a FLOT-kezelés intenzifikálásáról is, ahol a szokásos 4 ciklus kezelés helyett meghosszabbított 6 ciklus terápiát folytattak. A perioperatív komplikációk számában szignifikáns eltérést nem igazoltak. A magasabb számú R0 resectio és a jobb metastatikus/normál nyirokcsomó-számarány lehet a prolongált kezelés előnye, de a „standard” jelenleg is a 4 ciklus kezelés [17]. Vizsgálatunk során nemcsak a két eltérő neoadjuvans onkológiai kezelés hatásait vizsgáltuk az előrehaladott cardiatumoros betegekre nézve, hanem az eredményeket a műtéti típusok tükrében is megvizsgáltuk, ahol a teljes homogenitásra törekedve a nyitottat a nyitottal, a laparoscopos műtét eredményeit pedig a laparoscopián átesett betegek adataival vetettük össze. Saját vizsgálati anyagunkban – a korábban még nem igazolt − a Mandard-score alapján igazoltuk FLOT-kezelést követően a tumor onkológiai kezelésre adott kedvezőbb válaszreakcióját. A TRG alapján standardizáltan jól mérhető az új kombinált kemoterápiás ágens jobb hatékonysága, effektivitása az intravénásan alkalmazott korábbi ECF/ECX-kezelésekkel szemben. A vizsgálatokból egyértelműen kiderül a FLOT-kezelés kedvezőbb mellékhatás profilja is, sőt bizonyos életet veszélyeztető – az ECF/ECX-kezelés mellett előforduló − mellékhatások szinte teljes mértékű megszűnése is.

Az eltávolított nyirokcsomók számának, illetve a resectiós szélektől való távolságok adatai alapján a neoadjuvans kezelési protokoll módosításának „onkológiai radikalitást” növelő hatása nem volt. A biológiai hatáson túl a sebészi kezelésre is befolyással bírt az onkológiai kezelés típusának megváltoztatása. Ez az eltérés bár nem mutatkozott szignifikánsnak, de jelentős mértékben hozzájárult az onkológiai és technikai operabilitás arányának javulásához. Természetesen vannak nem eldöntött, továbbra is fennálló kérdések, így a klasszikus Siewert II-es típusú adenocarcinomás betegek műtéti típusának kérdése. Korábban a Siewert II-es lokalizációjú tumorokat külön „entitásként” kezelték, ahol az agresszívabb viselkedésű tumor magasabb recidivarátával bírt, mint a másik két csoport betegei. Ennek megfelelően az ilyen típusú daganatoknál a minél radikálisabb sebészeti eljárásokat szorgalmazták [16]. A két ellentétes tábor megnyilatkozása olvasható a FREGAT-working group, illetve a CARDIA-trial vizsgálati eredményeiben [18, 19]. A kérdés az, hogy Siewert II-es típusú elhelyezkedésében az adenocarcinomákat egy transhiatalisan kiterjesztett minimal invazív módón történő total gastrectomiaval operáljuk meg, komplett D2-lymphadenectomát végezve vagy egy distalis nyelőcső resectiót végezzünk, a gyomor felső polusának resectiójával (SPO), csőgyomorképzéssel, többek között mediastinalis lymhadenectomiával, intrathoracalis anastomosissal [20, 21]. A transhiatalis total gastrectomia ellen szól a magas pozitív oralis resectiós szél aránya (R1), amely a total gastrectomiak esetében 12% volt vs. az SPO-nál látott 5,9%-kal szemben. A 21 francia centrum bevonásával végzett vizsgálat szerint az átlagos túlélési idő szignifikánsan magasabb volt a total gastrectomias csoportban (46 hónap vs. 27 hónap, TG vs. SPO) (FREAGAT-working group). Az ellentábor a transthoracalis nyelőcső resectióban hisz a megfelelő mediastinalis lymphadenectomiával kiegészítve. A hangsúly a mediastinalis lymphadenectomián van, hiszen a Siewert II-es típusú adenocarcinomák esetében – természetesen stádiumtól függően − akár 10%-os mediastinalis nyirokcsomó-pozitivitás is észlelhető. Vizsgálataik szerint a total gastrectomiákat követően magasabb számban alakul ki recidiva, rosszabb a betegségmentes túlélés aránya, ami a mediastinumban hagyott pozitív, metastaticus nyirokcsomóknak köszönhető. Saját eredményeinken alapuló álláspontunk jelenleg a Cardia-trial véleményével és részleges eredményeivel egyezik meg.

A cardia malignus tumorainak operációjával kapcsolatosan már lassan egy évtizede elmondható, hogy a minimal invazív módon történő, pl. a laparoscoppal, thoracoscoppal-asszisztált műtéti technika a „gold standardnak” számító kezelési forma [22–25]. A TIME-trial eredményeit követően a cardiatumorok sebészetében már nem a minimal invazív műtétek létjogosultsága a kérdés, hanem annak kivitelezési módja, technikája. A nyitott műtétekhez képest [26, 27] a minimál invazív technikával végzett műtétek során kevesebb a vérvesztés, kisebb a postoperatív fájdalomcsillapító igény, lényegesen kevesebb a pulmonalis komplikációk száma is. Korábban mobilizálható a beteg, jobb esztétikai eredmény biztosítható. Szignifikánsan csökkenthető a kórházi tartózkodás időtartama. Ha folytatjuk a két eltérő előkezelés eredményeinek elemzését, akkor a saját vizsgálati anyagunkban a közvetlen perioperatív időszakban előforduló szövődmények közül a legmeghatározóbb anastomosis elégtelenség nem fordult elő egyik csoportban sem. A passage-akadály és a sebsuppuratiók tekintetében – öszszesítve − minimálisan kedvezőbb eredményeket láthattunk a FLOT-csoportban, de ezek a szignifikancia szintjét nem érték el. A rövid távú előnyök nem kérdésesek. A kedvezőbb mellékhatás profil és a minimálisan kedvezőbb, vagy legalábbis változatlan perioperatív és késői postoperatív szövődmények mellett jóval kedvezőbb a tumorok biológiai válaszreakciója a módosított onkológiai előkezelésre. Az esetlegesen hosszú távú túlélést befolyásoló hatás igazolására egyelőre még nincsenek megbízható vizsgálatok. Továbbiakban is folytatjuk az idevonatkozó adatok gyűjtését, analízisét.

Összességében elmondható, hogy az előrehaladott cardiatumorok új, FLOT neoadjuvans kemoterápiás kezelése során szignifikánsan több komplett tumor regresszió jött létre. Az új módosított kezelés mellékhatás profilja kedvezőbbnek bizonyult, a korábbi protokollhoz képest. Továbbá elmondható, hogy az onkológiai protokoll változtatása hatással volt a sebészi kezelés kimenetelére is, mivel a kezelést követően növekedett a kuratív, onkológiailag korrekt, R0 műtétek száma.