View More View Less
  • 1 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, 4028 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.
  • 2 Semmelweis Egyetem, Budapest
  • 3 Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Kórházak és Jósa András Egyetemi Oktatókórház, Nyíregyháza
Open access

Absztrakt:

A molekuláris genetikai vizsgálatok nagyléptékű fejlődése az elmúlt években lehetővé tette a malignus myeloid kórképek hátterében álló genetikai eltérések detektálását. Ennek köszönhetően az akut myeloid leukémiában (AML) gyakoribb mutációk egyre teljesebb körű vizsgálata jelentősen javította a kórkép diagnosztikáját, prognosztikai értékelését, valamint a terápiára adott válasz és a relapszus valószínűségének előrejelzését. Az AML patogenezisében fontos szerepet játszanak a különböző transzkripciós faktorok genetikai eltérései, amelyek a hematopoetikus őssejt myeloid irányba történő differenciációját segítik elő. Ezen fehérjék közé tartozik a CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein alpha) gén által kódolt, leucincipzár-motívumot tartalmazó transzkripciós faktor is. A CEBPA fehérje a granulocyták differenciációjában vesz részt, míg a mutációja a myeloid blastok kontrollálatlan proliferációját okozhatja. Sporadikus AML-ben a betegek körülbelül 5–10%-ában mutatható ki a CEBPA gén mutációja, leggyakrabban normál kariotípusú, általában éretlen morfológiájú de novo AML-ben. A CEBPA génnek csíravonalbeli és szomatikus mutációit különböztetjük meg. A familiáris AML egyik csoportjában („AML with germline CEBPA mutation”) a CEBPA génmutációk autoszomális domináns módon öröklődnek és jelenlétük minden esetben közel 100%-os penetranciával a betegség kialakulásához vezet. Két mutáció jelenléte (biallélikus forma) kedvező klinikai lefolyással társul, ami önálló entitásként szerepel az akut leukémiák 2016-os WHO-klasszifikációjában. Jelen összefoglaló közleményünkben a CEBPA génmutációk laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatát és annak klinikai, prognosztikai jelentőségét mutatjuk be.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia, Blood 2016; 127: 2391–2405.

  • 2

    Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424–447.

  • 3

    Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010; 116: 354–365.

  • 4

    Rajnai H, Király AP. Pathogenesis and genetic landscape of acute myeloid leukemia. [Az akut mieloid leukémia genetikai és patológiai sajátosságai.] Magy Onkol. 2017; 61: 21–28. [Hungarian]

  • 5

    Avellino R, Delwel R. Expression and regulation of C/EBPα in normal myelopoiesis and in malignant transformation. Blood 2017; 129: 2083–2091.

  • 6

    Kato N, Kitaura J, Doki N, et al. Two types of C/EBPα mutations play distinct but collaborative roles in leukemogenesis: lessons from clinical data and BMT models. Blood 2011; 117: 221–233.

  • 7

    Pabst T, Eyholzer M, Haefliger S, et al. Somatic CEBPA mutations are a frequent second event in families with germline CEBPA mutations and familial acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008; 26: 5088–5093.

  • 8

    Pabst T, Mueller BU. Complexity of CEBPA dysregulation in human acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2009; 15: 5303–5307.

  • 9

    Burnett AK, Hills RK, Green C, et al. The impact on outcome of the addition of all-trans retinoic acid to intensive chemotherapy in younger patients with nonacute promyelocytic acute myeloid leukemia: overall results and results in genotypic subgroups defined by mutations in NPM1, FLT3, and CEBPA. Blood 2010; 115: 948–956.

  • 10

    Konstandin NP, Pastore F, Herold T, et al. Genetic heterogeneity of cytogenetically normal AML with mutations of CEBPA. Blood Adv. 2018; 2: 2724–2731.

  • 11

    Leecharendkeat A, Tocharoentanaphol C, Auewarakul CU. CCAAT/enhancer binding protein-alpha polymorphisms occur more frequently than mutations in acute myeloid leukemia and exist across all cytogenetic risk groups and leukemia subtypes. Int J Cancer 2008; 123: 2321–2326.

  • 12

    Sarojam S, Raveendran S, Vijay S, et al. Characterization of CEBPA Mutations and Polymorphisms and their Prognostic Relevance in De Novo Acute Myeloid Leukemia Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16: 3785–3792.

  • 13

    Fuster O, Barragán E, Bolufer P, et al. Fragment length analysis screening for detection of CEBPA mutations in intermediate-risk karyotype acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2012; 91: 1–7.

  • 14

    Grossmann V, Schnittger S, Schindela S, et al. Strategy for robust detection of insertions, deletions, and point mutations in CEBPA, a GC-rich content gene, using 454 next-generation deep-sequencing technology. J Mol Diagn. 2011; 13: 129–136.

  • 15

    Nardi V, Hasserjian RP. Genetic Testing in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. Surg Pathol Clin. 2016; 9: 143–163.

  • 16

    Thakral G, Vierkoetter K, Namiki S, et al. AML multi-gene panel testing: A review and comparison of two gene panels. Pathol Res Pract. 2016; 212: 372–380.

  • 17

    Tawana K, Wang J, Renneville A, et al. Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 2015; 126: 1214–1223.

  • 18

    Fey MF, Buske C. ESMO Guidelines Working Group. Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013; 24 Suppl 6: vi138–143.

  • 19

    Mannelli F, Ponziani V, Bencini S, et al. CEBPA–double-mutated acute myeloid leukemia displays a unique phenotypic profile: a reliable screening method and insight into biological features. Haematologica 2017; 102: 529–540.

  • 20

    Dickson GJ, Bustraan S, Hills RK, et al. The value of molecular stratification for CEBPA(DM) and NPM1(MUT) FLT3(WT) genotypes in older patients with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016; 172: 573–580.

  • 21

    Pastore F, Kling D, Hoster E, et al. Long-term follow-up of cytogenetically normal CEBPA-mutated AML. J Hematol Oncol. 2014; 7: 55.

  • 22

    Green CL, Koo KK, Hills RK, et al. Prognostic significance of CEBPA mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with FLT3 and NPM1 mutations. J Clin Oncol. 2010; 28: 2739–2747.

  • 23

    Rubio P, Campos B, Digiorge JA, et al. NPM1, FLT3 and CEBPA mutations in pediatric patients with AML form Argentina: incidence and prognostic value. Int Hematol. 2016; 104: 582–590.

  • 24

    Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al. Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol. 2010; 28: 570–577.

  • 25

    Port M, Böttcher M, Thol F, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication, nucleophosmin 1, and CEBPA gene mutations for acute myeloid leukemia patients with normal karyotype and younger than 60 years: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol. 2014; 93: 1279–1286.

  • 26

    Fasan A, Eder C, Haferlach C, et al. GATA2 mutations are frequent in intermediate-risk karyotype AML with biallelic CEBPA mutations and are associated with favorable prognosis. Leukemia 2013; 27: 482–485.

  • 27

    Green CL, Tawana K, Hills RK, et al. GATA2 mutations in sporadic and familial acute myeloid leukaemia patients with CEBPA mutations. Br J Haematol. 2013; 161: 701–705.

  • 28

    Kurosawa S, Yamaguchi H, Yamaguchi T, et al. Decision Analysis of Postremission Therapy in Cytogenetically Intermediate-Risk Acute Myeloid Leukemia: The Impact of FLT3 Internal Tandem Duplication, Nucleophosmin, and CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22: 1125–1132.

  • 29

    Király AP, Kállay K, Marosvári D, et al. Clinical and genetic background of familial myelodysplasia and acute myeloid leukemia. [Familiáris myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia klinikai és genetikai háttere.] Orv Hetil. 2016; 157: 283–289. [Hungarian]

  • 30

    Király AP, Kállay K, Gángó A, et al. Familial Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasia in Hungary. Pathol Oncol Res. 2018; 24: 83–88.