View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, 1085 Budapest, Üllői út 26.
  • | 2 Keszthelyi Kórház, Keszthely
Open access

Absztrakt:

Az endogén T-sejtek genetikai manipulációjával létrehozott kiméra antigén receptorral felruházott T-sejtek (CAR-T) ma az egyik legújabb és legnagyobb potenciállal rendelkező terápiás alternatívát jelentik az onkológiában, elsősorban a hematológiai, azon belül is B-sejtes malignitások körében. A CAR-T-sejtek ötvözik a T-sejtek effektor működését, illetve a B-sejtek antigénfelismerő képességét, megkerülve ezzel az endogén T-sejtek antigénprocesszálás, antigénprezentáció és kostimuláció iránti igényét. A haematológiai malignitások között a legjobb eredmények CAR-T-kezeléssel gyermekkori-, illetve felnőtt relabáló/refrakter B-sejtes akut lymphomblastos leukémiában vannak akár 70–90%-os komplett remisszió aránnyal. Hasonlóan ígéretesek a kezdeti vizsgálatok többek között diffúz nagy B-sejtes lymphomában, follikuláris lymphomában és krónikus lymphocytás leukaemiában. A mellékhatások közül messze a leggyakoribb, akár 80%-ban előfordulhat a gyakran rendkívül súlyos, akár letális formában megjelenő citokinfelszabadulási szindróma. A jelenleg folyó intenzív kutatások éppen ezért a CAR-T-sejtek újabb generációjának jobb irányíthatóságára, kombinációk alkalmazására, illetve a további problémát jelentő óriási előállítási költségek csökkentésére irányulnak. Ezen összefoglaló mind a jelenlegi CAR-T repertoár ismertetését, mind a terápia kihívásainak és a potenciális megoldásoknak felvázolását célozza, ezzel betekintést engedve az tumorterápia egyik legígéretesebb pillérjének kibontakozásába.

  • 1

    Maloney DG, Press OW. Newer treatments for non-Hodgkin’s lymphoma: monoclonal antibodies. Oncology (Williston Park) 1998; 12: 63–76.

  • 2

    Quintas-Cardama A. CD19 directed CAR T cell therapy in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2018; 9: 29843–29844.

  • 3

    Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991–998.

  • 4

    Kobold S, Krackhardt A, Schlosser H, et al. [Immuno-Oncology: A Brief Overview]. Dtsch Med Wochenschr. 2018; 143: 1006–1013.

  • 5

    Oren R, Hod-Marco M, Haus-Cohen M, et al. Functional comparison of engineered T cells carrying a native TCR versus TCR-like antibody-based chimeric antigen receptors indicates affinity/avidity thresholds. J Immunol. 2014; 193: 5733–5743.

  • 6

    Srivastava S, Riddell SR. Engineering CAR-T cells: Design concepts. Trends Immunol. 2015; 36: 494–502.

  • 7

    van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M. The pharmacology of second-generation chimeric antigen receptors. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14: 499–509.

  • 8

    Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15: 1145–1154.

  • 9

    Maus MV, Levine BL. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for the Community Oncologist. Oncologist. 2016; 21: 608–617.

  • 10

    Tanaka J, Mielcarek M, Torok-Storb B. Impaired induction of the CD28-responsive complex in granulocyte colony-stimulating factor mobilized CD4 T cells. Blood 1998; 91: 347–352.

  • 11

    Shank BR, Do B, Sevin A, et al. Chimeric antigen receptor T cells in hematologic malignancies. Pharmacotherapy 2017; 37: 334–345.

  • 12

    Zhang C, Liu J, Zhong JF, et al. Engineering CAR-T cells. Biomark Res. 2017; 5: 22.

  • 13

    Hartmann J, Schussler-Lenz M, Bondanza A, et al. Clinical development of CAR T cells – challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med. 2017; 9: 1183–1197.

  • 14

    Frey NV, Porter DL. The promise of chimeric antigen receptor T‑cell therapy. Oncology (Williston Park) 2016; 30.

  • 15

    Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2015; 385: 517–528.

  • 16

    Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015; 33: 540–549.

  • 17

    Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014; 6: 224–225.

  • 18

    Pan J, Yang JF, Deng BP, et al. High efficacy and safety of low-dose CD19-directed CAR-T cell therapy in 51 refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia patients. Leukemia 2017; 31: 2587–2593.

  • 19

    Zhao Z, Chen Y, Francisco NM, et al. The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies: advantages and challenges. Acta Pharm Sin. B 2018; 8: 539–551.

  • 20

    Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014; 371: 1507–1517.

  • 21

    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018; 378: 439–448.

  • 22

    Shalabi H, Angiolillo A, Fry TJ. Beyond CD19: Opportunities for future development of targeted immunotherapy in pediatric relapsed-refractory acute leukemia. Front Pediatr. 2015; 3: 80.

  • 23

    Zah E, Lin MY, Silva-Benedict A, et al. T cells expressing CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptors prevent antigen escape by malignant B cells. Cancer Immunol Res. 2016; 4: 498–508.

  • 24

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017; 377: 2531–2544.

  • 25

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2019; 380: 45–56.

  • 26

    Havard R, Stephens DM. Anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell therapies: Harnessing the power of the immune system to fight diffuse large B cell lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2018; 13: 534–542.

  • 27

    Chavez JC, Bachmeier C, Kharfan-Dabaja MA. CAR T-cell therapy for B-cell lymphomas: clinical trial results of available products. Ther Adv Hematol. 2019; 10: 2040620719841581.

  • 28

    Maloney DG, Abramson JS, Palomba ML, et al. Preliminary safety profile of the CD19-directed defined composition CAR T cell product JCAR017 in relapsed/refractory aggressive B-NHL patients: Potential for outpatient administration. 2017; 130: 1552–1552.

  • 29

    Garfall AL, Stadtmauer EA, Hwang WT, et al. Anti-CD19 CAR T cells with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory multiple myeloma. JCI Insight 2018; 3.

  • 30

    Porter DL, Frey NV, Melenhorst JJ, et al. Randomized, Phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19 (CTL019) in patients with relapsed, refractory CLL. 2014; 124: 1982–1982.

  • 31

    Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011; 365: 725–733.

  • 32

    Bair SM, Porter DL. Accelerating chimeric antigen receptor therapy in chronic lymphocytic leukemia: The development and challenges of chimeric antigen receptor T-cell therapy for chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2019; 94: S10–S17.

  • 33

    Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR, et al. Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. Blood 2016; 127: 1117–1127.

  • 34

    Arndt C, Bachmann M, Bergmann R, et al. Theranostic CAR T cell targeting, a brief review. J Labelled Comp Radiopharm. 2019.

  • 35

    Minagawa K, Al-Obaidi M, Di Stasi. A generation of suicide gene-modified chimeric antigen receptor-redirected T-cells for cancer immunotherapy. Methods Mol Biol. 2019; 1895: 57–73.

  • 36

    Duong MT, Collinson-Pautz MR, Morschl E, et al. Two-dimensional regulation of CAR-T cell therapy with orthogonal switches. Mol Ther Oncolytics 2019; 12: 124–137.

  • 37

    Benjamin R. Advances in off-the-shelf CAR T-cell therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2019; 17: 155–157.

  • 38

    Cartellieri M, Loff S, von Bonin M, et al. Unicar: A novel modular retargeting platform technology for CAR T cells. 2015; 126: 5549–5549.

  • 39

    Hu Y. Novel CD19/CD22 dual targeting CAR-T cells have prominent anti-tumor activity against relapsed/refractory B-cell lymphoma. 45th EBMT Annual Meeting, Frankfurt, Germany. 2019; Abstract OS20-2.

  • 40

    Orlando EJ, Han X, Tribouley C, et al. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2018; 24: 1504–1506.

  • 41

    Oberley MJ, Gaynon PS, Bhojwani D, et al. Myeloid lineage switch following chimeric antigen receptor T-cell therapy in a patient with TCF3-ZNF384 fusion-positive B-lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2018; 65: e27265.

  • 42

    Stone JD, Aggen DH, Schietinger A, et al. A sensitivity scale for targeting T cells with chimeric antigen receptors (CARs) and bispecific T-cell Engagers (BiTEs). Oncoimmunology 2012; 1: 863–873.

  • 43

    Tang J, Shalabi A, and Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol. 2018; 29: 84v91.

  • 44

    Suzuki S, Ishida T, Yoshikawa K, et al. Current status of immunotherapy. Japanese Journal of Clinical Oncology 2016; 46: 191–203.

 

The author instruction is available in PDF.
Please, download the file from HERE.
 

 

  • Árpád ILLÉS (Debreceni Egyetem, főszerkesztő)
  • Csaba BÖDÖR (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Judit DEMETER (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Lajos GERGELY (Debreceni Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Imelda MARTON (Szegedi Tudományegyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Gábor MIKALA (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, főszerkesztő-helyettes)
  • Dezső LEHOCZKY (Semmelweis Egyetem, emeritus főszerkesztő)
  • Sándor FEKETE (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, emeritus főszerkesztő)
  • Hajnalka ANDRIKOVICS (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Zita BORBÉNYI (Szegedi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Miklós EGYED (Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, szerkesztő)
  • Alizadeh HUSSAIN (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Judit JAKAB (Országos Vérellátó Szolgálat, szerkesztő)
  • Béla KAJTÁR (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Tamás MASSZI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Zsolt György NAGY (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • György PFLIEGLER (Debreceni Egyetem, szerkesztő)
  • Péter REMÉNYI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Marienn RÉTI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Tamás SCHNEIDER (Országos Onkológiai Intézet, szerkesztő)
  • László SZERAFIN (Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Jósa András Oktatókórház, Nyíregyháza, szerkesztő)
  • Attila TORDAI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)

Hematológia-Transzfuziológia Szerkesztőség
Dr. Illés Árpád
Debreceni Egyetem Klinikai Központ
Belgyógyászati Intézet B épület
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 20.
E-mail: illesarpaddr@gmail.com

2020  
CrossRef Documents 16
CrossRef Cites 0
CrossRef H-index 1
Days from submission to acceptance 27
Days from acceptance to publication 28
Acceptance Rate 100%

2019  
CrossRef
Documents
27
Acceptance
Rate
98%

 

Hematológia-Transzfuziológia
Publication Model Hybrid
Submission Fee none
Article Processing Charge 900 EUR/article
Regional discounts on country of the funding agency World Bank Lower-middle-income economies: 50%
World Bank Low-income economies: 100%
Further Discounts Editorial Board / Advisory Board members: 50%
Corresponding authors, affiliated to an EISZ member institution subscribing to the journal package of Akadémiai Kiadó: 100%
Subscription Information Online subscription: 80 EUR / 100 USD
Online subscribers are entitled access to all back issues published by Akadémiai Kiadó for each title for the duration of the subscription, as well as Online First content for the subscribed content.
Purchase per Title Individual articles are sold on the displayed price.

Hematológia-Transzfuziológia
Language Hungarian
Size A4
Year of
Foundation
2004
Publication
Programme
2021 Volume 54
Volumes
per Year
1
Issues
per Year
4
Founder Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság
Founder's
Address
Szent László Kórház, Hematológiai Osztály H-1097 Budapest, Hungary Gyáli út 5-7.
Publisher Akadémiai Kiadó
Publisher's
Address
H-1117 Budapest, Hungary 1516 Budapest, PO Box 245.
Responsible
Publisher
Chief Executive Officer, Akadémiai Kiadó
ISSN 1786-5913 (Print)