View More View Less
  • 1 Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, 6720 Szeged, Dóm tér 10.
Open access

Absztrakt:

Bevezetés: A szerves szelénvegyületekről számos kutatás bizonyítja, hogy képesek modulálni az emlőssejtek intracelluláris redox homeosztázisát, így hatékony és szelektív daganatellenes szerek lehetnek, mivel a daganatos sejtek érzékenyebbek a külső oxidatív stresszhatásokra. Célkitűzés: Újszerű szerkezettel rendelkező szerves szelénvegyületek daganatellenes és MDR-visszafordító hatásának vizsgálata különböző daganatsejtes modellrendszerek felhasználásával in vitro. Módszer: A vegyületek citotoxikus aktivitását MTT módszerrel határoztuk meg, az ABCB1 efflux transzporter gátlását rhodamin 123 akkumulációs vizsgálattal tanulmányoztuk áramlási citometriás módszerrel. A vegyületek apoptózist indukáló hatását Annexin V-FITC módszerrel határoztuk. OSIRIS Molecular Property Explorer és PreADMET 2.0 alkalmazásával becsültük meg a vegyületek fizikai-kémiai és in vivo abszorpciós tulajdonságait. Eredmények: Adott szerkezeti elemekkel (négy vegyület: egy ciklusos szelenoanhidrid és három alkil-keton-szelenoészter) rendelkező szelénvegyületek hatékonynak bizonyultak minden vizsgálatban, míg mások csökkent vagy semmilyen aktivitást nem mutattak; ezek a vegyületek erős citotoxikus hatásúak voltak a nanomoláris tartományban, emellett hatékonyan gátolták az ABCB1 efflux pumpát. A vegyületek lipofilitásának fontos szerepe van az effluxpumpa működésének befolyásolásában. A ciklikus szelenoanhidrid hatékony korai apoptózist indukáló vegyület volt, míg az alkil-keton szelenoészterek nekrotikus folyamatokat indukáltak. Következtetések: Kísérleteink rávilágíttotak a szelén központi szerepére a rákellenes és az MDR-visszafordító hatás szempontjából. A vegyületek pontos molekuláris hatásmechanizmusa még nem ismert: azt feltételezhetjük, hogy a szelénvegyületek aktivitása a szelenoészter csoport hidrolíziséhez köthető. Eredményeink alapján az ígéretes vegyületek további származékainak szintézise és biológiai hatásának vizsgálata indokolt lehet.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    World Health Organization. World Cancer Report. WHO, 2014. Available: http://www.who.int/cancer/publications/WRC_2014/en/ [Accessed: February 2, 2020]

  • 2

    Centers for Disease Control and Prevention. Cancer Data and Statistics. CDC, 2018. Available: https://www.cdc.gov/cancer/dcpc/data/index.htm [Accessed: February 2, 2020]

  • 3

    Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA. Cancer J Clin. 2011; 61: 69–90.

  • 4

    Siegel R, De Santis C, Virgo K, et al. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J. Clin. 2013; 63: 11–30.

  • 5

    Primic-Zakelj M, Zadnik V, Zagar T. Is cancer epidemiology different in Western Europe to that in Eastern Europe? J Eur Soc Med Oncol. 2005; 16: ii27–ii29.

  • 6

    Központi Statisztikai Hivatal. A haláloki struktúra változása Magyarországon, 2000–2012. KSH, 2014. Available: https://www.ksh.hu/docs/hun/xftp/idoszaki/pdf/halalokistruk.pdf [Accessed: February 2, 2020]

  • 7

    Molnár T, M. Barna K. Demographic characteristics in Hungary and the European Union, with special regard to cancer deaths [Demográfiai jellemzők Magyarországon és az Európai Unióban, különös tekintettel a daganatos megbetegedések okozta halálozásra]. Stat Szemle 2012; 90: 1–15 [Hungarian].

  • 8

    Országos Onkológiai Intézet. Rákregiszter Statisztika. OOI, 2019. Available: http://www.onkol.hu/hu/rakregiszter-statisztika [Accessed: February 2, 2020]

  • 9

    Loeb KR, Loeb LA. Significance of multiple mutations in cancer. Carcinogen. 2000; 21: 379–385.

  • 10

    Chabner BA, Roberts TG. Chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer 2005; 5: 65–72.

  • 11

    Di Maio M, Gallo C, Leighl NB, et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials. J Clin Oncol. 2015; 33: 910–915.

  • 12

    Alfarouk KO, Stock CM, Taylor S, et al. Resistance to cancer chemotherapy: failure in drug response from ADME to P-gp. Cancer Cell Int. 2015; 15: 71.

  • 13

    Housman G, Byler S, Heerboth S, et al. Drug resistance in cancer: an overview. Cancers 2014; 6, 1769–1792

  • 14

    Amaral L, Spengler G, Molnár J. Identification of Important Compounds Isolated from Natural Sources that Have Activity Against Multidrug-resistant Cancer Cell Lines: Effects on Proliferation, Apoptotic Mechanism and the Efflux Pump Responsible for Multi-resistance Phenotype. Anticancer Res. 2016; 36: 5665–5672.

  • 15

    Dodig S, Cepak I. The facts and controversies about selenium. Acta Pharm. 2004; 54, 261–276.

  • 16

    Fernandes, AP, Gandin V. Selenium compounds as therapeutic agents in cancer. Biochim. Biophys. Acta 2015; 1850, 1642–1660.

  • 17

    Estevam EC, Witek K, Faultich L, et al. Aspects of a Distinct Cytotoxicity of Selenium Salts and Organic Selenides in Living Cells with Possible Implications for Drug Design Molecules 2015; 20: 13894–13912.

  • 18

    Jacob C. Redox signalling via the cellular thiolstat. Biochem Soc Trans. 2011; 39, 1247–1253.

  • 19

    Jamier V, Ba LA, Jacob C. Selenium- and tellurium-containing multifunctional redox agents as biochemical redox modulators with selective cytotoxicity. Chem-Eur J 2010; 16, 10920–10928.

  • 20

    Bartolini D, Sancineto L, Fabro de Bem A, et al. Selenocompounds in cancer therapy: An overview. Adv Cancer Res. 2017; 136, 259–302.

  • 21

    Domínguez-Álvarez E, Plano D, Font M, et al. Synthesis and antiproliferative activity of novel selenoester derivatives. Eur J Med Chem. 2014; 73: 153–166.

  • 22

    Domínguez-Álvarez E, Gajdács M, Spengler G, et al. Identification of selenocompounds with promising properties to reverse cancer multidrug resistance. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26: 2821–2824.

  • 23

    Gajdács M, Spengler G, Sanmartín M, et al. Selenoesters and selenoanhydrides as novel multidrug resistance reversing agents: A confirmation study in a colon cancer MDR cell line. Bioorg Med Chem Lett. 2017; 27: 797–802.

  • 24

    Cornwell MM, Pastan I, Gottesman MM. Certain calcium channel blockers bind specifically to multidrug-resistant human KB carcinoma membrane vesicles and inhibit drug binding to P-glycoprotein. J Biol Chem. 1987; 262: 2166–2170.

  • 25

    Takács D, Csonka Á, Horváth Á, et al. Reversal of ABCB1-related multidrug resistance of colonic adenocarcinoma cells by phenothiazines. Anticancer Res. 2015; 35: 3245–3251.

  • 26

    Logue SE, Elgendy M, Martin SJ. Expression, purification and use of recombinant annexin V for the detection of apoptotic cells. Nat Protoc. 2009; 4: 1383–1395.

  • 27

    Mucsi I, Varga A, Kawase M, et al. Interaction between various resistance modifiers and apoptosis inducer 12H-benzo[alpha]phenothiazine. Anticancer Res. 2002; 22: 2833–2836.

  • 28

    Molecular Properties Prediction-Osiris Property Explorer. Available: https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ [Accessed: February 2, 2020].

  • 29

    PreADMET: Prediction of ADME/Tox. Available: https://preadmet.bmdrc.kr/ [Accessed: February 2, 2020].

  • 30

    Gajdács M, Handzlik J, Sanmartín C, et al. Prediction of ADME properties for selenocompounds with anticancer and efflux pump inhibitory activity using preliminary computational methods [Rákellenes és efflux pumpa gátló hatású szelénvegyületek ADME tulajdonságainak becslése számítógépes módszerrel] Acta Pharm Hung. 2018; 88: 67–74 [Hungarian].

  • 31

    Stuurman FE, Nuijen B, Beijnen JH, et al. Oral anticancer drugs: mechanisms of low bioavailability and strategies for improvement. Clin Pharmacokiet 2013; 52: 399–414.

  • 32

    Kunjachan S, Rychlik B, Storm G, et al. Multidrug resistance: Physiological principles and nanomedical solutions. Adv Drug Deliv Rev. 2013; 65: 1852–1865.

  • 33

    Chen YC, Prabhu KS, Mastro AM. Is selenium a potential treatment for cancer metastasis? Nutrients 2013; 5: 1149–1168.

  • 34

    Álvarez-Pérez M, Ali W, Marć MA, et al. Selenides and diselenides: A review of their anticancer and chemopreventive activity. Molecules 2018; 23: 628.

  • 35

    Spengler G, Kincses A, Mosolygó T, et al. Antiviral, antimicrobial and antibiofilm activity of selenoesters and selenoanhydrides. Molecules 2019; 23: 4264.

  • 36

    Spengler G, Gajdács M, Marć MA, et al. Organoselenium compounds as novel adjuvants of chemotherapy drugs – A promising approach to fight cancer drug resistance. Molecules 2019; 24: 336.