Abstract
Az akut mieloid leukémia (AML) kezelésének arany standardja évtizedek óta az intenzív kemoterápia, azonban az erre nem alkalmas vagy refrakter betegeknél jelenleg nincs más kuratív lehetőség. Az utóbbi évek gyógyszerfejlesztése a jó és a rosszabb általános állapotú eseteknél is kibővítette a terápiás armamentáriumot, új terápiás lehetőségeket és kihívásokat is teremtve. Az új szerek közé tartozik például a venetoclax, az IDH1/2 gátló ivosidenib és enasidenib, a gemtuzumab ozogamicin, a liposzómális daunorubicin/citarabin (CPX-351) és az orálisan adható azacitidin. A venetoclax, mint BCL2-inhibitor, hipometiláló ágenssel együtt adva jelentősen javítja az idősebb, rosszabb általános állapotú AML-es esetek életminőségét, életkilátásait. Jelenleg is számos korai fázisú tanulmány vizsgálja a régebbi és újabb szerekkel kombinált venetoclax hatásait. Más mechanizmusokon alapuló, újabb gyógyszeres és nem gyógyszeres terápiás modalitások (pl. BiTE és CAR-T sejtek) is fejlesztés alatt állnak, a jelenleg futó klinikai vizsgálatok célja a hatékony szerek és szerkombinációk azonosítása. Az új terápiás modalitások használata mellett a betegek klinikai vizsgálatokba történő beválogatása javasolt, mivel az ezekből származó eredmények, tapasztalatok szolgáltathatnak tudományos bizonyítékot a jövő arany standard kezelésének megtalálásában.
Abstract
For decades, intensive chemotherapy (IC) has been considered the best therapeutic option for treating acute myeloid leukemia (AML), with no curative option available for patients who are not eligible for IC or who have had failed IC. Over the last few years, several new drugs have enriched the therapeutic arsenal of AML treatment for both fit and unfit patients, raising new opportunities but also new challenges. These include the already approved venetoclax, the IDH1/2 inhibitors enasidenib and ivosidenib, gemtuzumab ozogamicin, the liposomal daunorubicin/cytarabine formulation CPX-351, and oral azacitidine. Venetoclax, an anti BCL2-inhibitor, in combination with hypomethylating agents (HMAs), has markedly improved the management of unfit and elderly patients from the perspective of improved quality of life and better survival. Venetoclax is currently under investigation in combination with other old and new drugs in early phase trials. Recently developed drugs with different mechanisms of action and new technologies that have already been investigated in other settings (BiTE and CAR-T cells) are currently being explored in AML, and ongoing trials should determine promising agents, more synergic combinations, and better treatment strategies. Access to new drugs and inclusion in clinical trials should be strongly encouraged to provide scientific evidence and to define the future standard of treatment in AML.
Bevezetés
Az akut mieloid leukémia (AML) változatos megjelenésű betegségcsoport, melyre a malignusan transzformálódott hematopoetikus mieloid sejtek kontrollálatlan sejtproliferációja és a következményes csontvelő-elégtelenség jellemző. Az arany standard kezelési protokoll már évtizedek óta az intenzív kemoterápia (intensive chemotherapy, IC), mely antraciklin és citarabin indukcióból és magas vagy közepes dózisú citarabin konszolidációból áll, majd a közepes/magas rizikójú betegeknél allogén őssejt-transzplantáció (allogen stem cell transplantation, allo-SCT) következik.
A medián diagnóziskori életkor 68 év, így az AML-es betegek jelentős része IC-re nem alkalmas [1]. Azonban az idősebb életkorban gyakrabban előforduló, mielodiszpláziás eltérésekkel és a terápiával összefüggésbe hozható AML, mely prognosztikailag kedvezőtlen citogenetikai jellemzőkkel (pl. komplex kariotípussal és TP53 mutációval) társul, rosszul reagál a konvencionális IC-re. Az IC tehát nem adható minden betegnek és minden AML alcsoportban [2]. Rosszabb általános állapotú, IC-re nem alkalmas AML-es esetekben jelenleg a hipometiláló ágens (HMA) azacitidin (AZA) és decitabin (DEC) a legtöbbször adott alacsony intenzitású kezelés. HMA-val az esetek kb. harmadában remisszió és transzfúzió függetlenség érhető el, a terápia javítja az összesített túlélést (overall survival, OS) és az életminőséget is [3–5]. Kedvezőtlen citogenetikájú betegeknél az AZA, IC-hez hasonlítva, jobb klinikai kimenetelt és kisebb mértékű mielotoxicitást eredményezett [6, 7].
AML-ben a genetikai eltérések karakterizálása pontosabb, a leukemogenezis molekuláris patomechanizmusait már jobban értjük, amely fejlődés jobb prognosztikát és új, célzott, kockázatalapú terápiás stratégiák kidolgozását tette lehetővé. Az ezzel párhuzamos gyógyszer-technológiai, biomérnöki és a sejtalapú terápiák technológiájában elért fejlesztések potensebb és szelektívebb hatóanyagok kidolgozásához, a korábbi hatóanyagok előnyösebb formulációjához vezettek.
Jelenleg paradigmaváltás zajlik az AML kezelésében: az eddig alkalmazott univerzális („one fits all”) stratégiát egyre inkább a precíziós terápia váltja fel. Narratív áttekintő közleményünk célja az AML kezelésében jelenleg zajló és várhatóan a jövőben bekövetkező fejlődés bemutatása. A hivatkozásbázisként szolgáló legfontosabb közleményeket átfogó PubMed keresés során azonosítottuk; a nemzetközi hematológiai kongresszusok (ASH és EHA kongresszusok) szóbeli előadásainak anyagait is felhasználtuk. A keresési stratégiában használt legfontosabb kulcsszavak az akut mieloid leukémia, az új gyógyszerek, a célzott terápia és az immunterápia voltak.
Az apoptózis jelátviteli útjainak terápiás kihasználása
A B-sejtes limfóma 2 (B-cell lymphoma 2, BCL-2) fehérjecsalád az intrinszik apoptózis utat szabályozza (1. ábra). Fiziológiás helyzetben a BCL-2 család antiapoptotikus fehérjéi, a BCL2 és az MCL1 a proapoptotikus molekulák szekvesztrációjával gátolja a sejthalált. A stressz hatásra vagy sérülésre adott válasz részeként a BCL-2 család proapoptotikus fehérjéi, a BID és BIM (BH3-only fehérjékkel szenzitizálva) kölcsönhatásba lépnek a BAX és BAK effektorproteinekkel, a reakció a mitokondriális membrán permeabilizációjához, kaszpázfelszabaduláshoz, így következményes apoptózishoz vezet [8]. A TP53 meghatározó szereppel bír az intrinszik apoptózis szabályozásában: stressz hatások, pl. a kemoterápia-indukált DNS károsodás is TP53 aktivációval jár, mely a BH3-only fehérjék transzkripciójának serkentésével, így az apoptózis aktiválásával jár együtt [9]. Az apoptózis intracelluláris jelátviteli útjainak felderítése jelentősen felgyorsította az antileukémiás aktivitással rendelkező molekulák egyes osztályainak fejlesztését.
Az apoptózis intrinszik útját befolyásoló pro- és antiapoptotikus hatások gyógyszerek. A sejttúlélés segítése érdekében a proapoptotikus szignálok hatását az antiapoptotikus szignálok ellensúlyozzák. A gyógyszerek apoptózist indukálhatnak a mutáns TP53 reaktivációjával, a TP53 degradációjának gátlásával, a túlélést segítő molekulák gátlásával
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 55, 3; 10.1556/2068.2022.00151
A BCL inhibitorok – a venetoclax (VEN)
Az antiapoptotikus hatású BCL-2 fehérjét először follikuláris limfómában azonosították. A BCL-2 a proapoptotikus hatású BAX/BAK fehérjéket megköti, így megőrzi a külső mitokondriális membrán integritását [10–12]. AML-ben a BCL-2 fokozott expresszálódását figyelték meg, mely hozzájárul a konvencionális kemoterápiával szembeni rezisztencia kialakulásához [13, 14]. Az anti-sense oligonukleotid oblimersen és az első BH3 mimetikum, az obatoclax a korai fázisú vizsgálatokban korlátozott hatékonyságot mutatott. Ezzel szemben az orálisan adható BCL-xL és BCL-2 inhibitor navitoclax szignifikáns antitumor hatással rendelkezett AML sejtkultúrákon és xenograftokon végzett kutatások alapján [15, 16]. Az ezt követő humán vizsgálatok (szolid tumoroknál, krónikus limfocitás leukémiában) eredményei a preklinikai hatékonyságról szóló adatokat igazolták, azonban jelentős volt a hematológiai toxicitás (különösen a trombocitopénia) [17]. A BCL-xL gátlása miatti kedvezőtlen hatások kiküszöbölésére fejlesztették ki a szelektív BCL-2 inhibitor VEN-t [18, 19].
A VEN orálisan adható, nagyon szelektív és nagy potenciálú BCL-2 inhibitor, melyet elsőként a krónikus limfocitás leukémia kezelésében használtak [19, 20]. A VEN megköti a BCL-2 fehérjét, így proapoptotikus fehérjék felszabadulásához, apoptózis indukcióhoz vezet [21, 22].
A VEN a preklinikai, AML sejtvonalakon végzett vizsgálatok alapján jelentős proapoptotikus hatással rendelkezik. Azonban relabáló/refrakter (R/R) AML-ben monoterápiaként alkalmazva jó tolerabilitás mellett csak mérsékelt klinikai hatékonyságot mutat, így kombinált terápia részeként alkalmazható [23, 24]. Jelenleg a VEN-t HMA-val kombinálva használjuk IC-re nem alkalmas AML-es betegeknél. Az egyéb kombinációk tesztelése folyamatban van (1. táblázat).
| A VEN-nel kombinált hatóanyag | Populáció | Fázis | Hivatkozás |
| HMA/LDAC | |||
| AZA | IC-re nem alkalmas újonnan diagnosztizált AML | 3 | 27 |
| LDAC | IC-re nem alkalmas újonnan diagnosztizált AML | 3 | 33 |
| IC | |||
| 7 + 3 | újonnan diagnosztizált AML | 1b | NCT03709758 |
| 7 + 3 | újonnan diagnosztizált AML és MDS-EB | 3 | NCT04628026 |
| CLA HIDAC IDA | újonnan diagnosztizált AML HR-MDS MPAL | 2 | 34 |
| 5 + 2 | újonnan diagnosztizált AML ≥65 év | 1b | 35 |
| FLAG-IDA | újonnan diagnosztizált és R/R AML | 1b/2 | 36–37 |
| CPX-351 | újonnan diagnosztizált AML | 1b | NCT04075747 |
| GILT | R/R FLT3-mutáns AML | 1 | 42 |
| AZA + GILT | R/R és újonnan diagnosztizált AML magas kockázatú CMML/MDS FLT3-ITD vagy -TDK mutációval | 1/2 | 43 |
| DEC és FLT3i (GILT/SORA/MIDO) | R/R és újonnan diagnosztizált FLT3-mutáns AML | 2 | 44 |
| IVO és AZA | MDS IDH1+ R/R és újonnan diagnosztizált AML | 1b/2 | 49 |
| ENA | IDH1+ R/R AML | 1b/2 | 50 |
| AZA és MAGRO | R/R és IC-re nem alkalmas újonnan diagnosztizált AML | 1/2 | NCT04435691 |
| MIVE (pan-BETi) | R/R AML | 1 | NCT02391480 |
| S64315 (MCL1i) | R/R hematológiai malignitások | 1 | NCT03672695 |
| IDASA | R/R AML ≥60 év | 1b | 77 |
| GO | R/R AML | 1b | 94 |
| TAGR + AZA | újonnan diagnosztizált és R/R AML MDS vagy BPDCN | 1b | 111 |
| LINT-AC225 | R/R AML | 1/2 | 119 |
| SAB | magas vagy nagyon magas rizikójú MDS | 2 | NCT04812548 |
| COB (MEKi) | R/R IC-re nem alkalmas AML ≥60 év | 1b | 207 |
| CA-4948 | R/R AML és magas rizikójú MDS | 1/2a | NCT04278768 |
A VEN–HMA kombináció
A preklinikai vizsgálatokban a VEN és a HMA kombinálásakor szinergista hatást figyeltek meg. A korai klinikai vizsgálatokból származó adatok ezt az összefüggést még magas kockázatú AML-ben is igazolták (VEN + AZA, VEN + DEC esetében) [25, 26]. A VIALE-A fázis III. vizsgálatban korábban még nem kezelt, IC-re nem alkalmas AML-es betegeknél a VEN + AZA kombinációt hasonlították AZA monoterápiához. A kombinált terápia szignifikánsan jobb OS-t (14,7 vs. 9,6 hónap), komplett remissziós rátát (complete remission, CR, 37% vs. 18%) és kompozit remissziós rátát (complete remission/complete remission with incomplete hematological recovery, CR/CRi) eredményezett [27]. A VIALE-A vizsgálat eredményei alapján 2020 októberében az FDA engedélyezte a VEN használatát AZA-val, DEC-cel vagy alacsony dózisú citarabinnel (LDAC) kombinációban újonnan diagnosztizált, 75 évnél idősebb vagy IC-re nem alkalmas AML-es betegeknél. Az EMA szintén engedélyezte a VEN használatát HMA-val kombináltan IC-re nem alkalmas AML-ben.
R/R esetekben jelenleg nem áll rendelkezésre randomizált kontrollált vizsgálatból származó evidencia. Retrospektív vizsgálatok alapján a konvencionális salvage HMA monoterápiához képest a VEN hozzáadása háromszoros ORR-t eredményezett, sőt, egyes esetekben lehetővé tette az allo-SCT elvégzését is [28, 29]. Egy 65 R/R AML-es esetet elemző vizsgálatban a 10 napos VEN + DEC kombinációt hasonlították standard IC-hez. A VEN-t kapó betegek esetében magasabb ORR (60% vs. 36%), áramlási citometriával meghatározott minimális reziduális betegség (minimal residual disease, MRD) negativitási arány (28% vs. 13%), hosszabb eseménymentes túlélés (event free survivial, EFS, 5,7 vs. 1,5 hónap) és OS (6,8 vs. 4,7 hónap) volt mérhető [30]. A German Cooperative Transplant Study Group által végzett, 32 R/R esetetet bemutató retrospektív analízis szerint az AZA vagy DEC VEN-nel kombinálva hatékony lehet allo-SCT-t követően relabáló AML-ben (ORR: 47%, ezen esetek 50%-a CR) [31].
A VEN + LDAC kombináció
A VIALE-C fázis III. vizsgálatban a VEN + LDAC kombinációt hasonlították placebo + LDAC-hoz korábban még nem kezelt, IC-re nem alkalmas AML-ben [32]. Az OS (primer végpont) tekintetében ugyan nem látszott statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok között (7,2 vs. 4,1 hónap), a VEN hozzáadása azonban 25%-al csökkentette a halálozás kockázatát a kontrollcsoporthoz képest. A VEN + LDAC karon magasabb volt a CR/CRi ráta (48% vs. 13%, a betegek 27% vs. 7%-a ért el CR-t). A vizsgálat poszt-hoc elemzése, melyben a követési időt 6 hónappal meghosszabbították, a VEN + LDAC karon 8,4 hónapos, a kontrollcsoportban 4,1 hónapos OS-t mért [33].
A VEN + IC kombináció
Mivel a VEN idős, rosszabb általános állapotú betegekben előnyt hozott, a szert fiatalabb, jobb állapotú betegeknél IC-vel kombináló vizsgálatok is folyamatban vannak. Ez idáig nem áll rendelkezésre publikált adat a VEN standard IC (7 + 3 séma) melletti alkalmazásáról. Ilyen elrendezésben újonnan diagnosztizált AML-es betegekkel folyamatban van egy fázis Ib vizsgálat (NCT03709758), míg újonnan diagnosztizált AML-es/MDS-EB-s betegekkel hamarosan indul egy fázis III., placebokontrollált, randomizált vizsgálat (NCT04628026). Az MD Anderson Cancer Center egykaros, fázis II. vizsgálata a CLIA (kladribin, nagydózisú citarabin és idarubicin) + VEN kombinációt vizsgálta újonnan diagnosztizált AML-ben, magas rizikójú MDS-ben és kevert típusú leukémiában (MPAL). Az esetek 94%-ában kompozit komplett válasz (composite complete response, CCR), 82%-ban MRD negativitás volt elérhető. Medián 13,5 hónap követés után a medián terápiás válasz időtartamát (duration of response, DOR), a medián EFS-t és a medián OS-t nem érték el. A terápia biztonságos volt, összesen két haláleset fordult elő, mindkét eset CR-ben volt, mindketten egyidejűleg FLT3 inhibitort kaptak (FLT3i) [34].
Egy fázis Ib dózis eszkalációs vizsgálatban 51 idős, IC-re nem alkalmas AML-es esetben kombinálták a VEN-t 5 + 2 sémával, a teljes populációra nézve a CR/CRi arány 72% volt (94% de novo és 43% szekunder AML-ben), a medián OS 11 hónap volt. A VEN monoterápiás fázisban ≥50% blasztredukció látszott a csontvelőben (NPM-1-, IDH-2- és SRSF2-mutáns AML-ben) [35]. Di Nardo és mtsai. fázis Ib/II vizsgálata ígéretes eredményeket hozott a VEN + FLAG-Ida kombinációval újonnan diagnosztizált és R/R AML-ben [36]. Frissített eredményeiket a 2021-es ASH-n bemutatták: a CCR ráta 88% volt, ezen betegek 92%-a MRD negatívvá vált és később 66%-ánál allo-SCT-t tudtak végezni. A toxicitási profil elfogadható volt: lázas neutropénia (39%) és pneumonia (24%) voltak a leggyakoribb nem kívánt események (adverse event, AE). Medián 16 hónapos követés alatt a medián OS-t és a medián EFS-t nem érték el, az 1 éves OS 96%, az 1 éves EFS 77% volt. A diagnóziskor igazolt TP53 mutáció szignifikánsan rosszabb kimenetellel társult, mint a vad típusú (wild type, WT) TP53 (medián OS 24 hónap vs. nem került elérésre, P = 0,03; medián EFS 8 hónap vs. nem került elérésre, p < 0,001) [37]. Minden a diagnóziskor TP53-mutáns eset relabált, 2 a diagnóziskor TP53 WT esetben később TP53 mutáció alakult ki [38].
Nem kezelt, FLT3 vagy IDH mutáció nélküli AML-ben a VEN + CPX-351 kombináció (NCT04075747) és IC-re nem alkalmas, nem kezelt AML-ben a VEN + alacsony dózisú CPX-351 kombináció vizsgálata jelenleg is zajlik. A vizsgálatokba a betegbeválogatás folyamatban van, így egyelőre nem rendelkezünk hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó adatokkal.
A VEN és a jövő non-intenzív kombinációi
Mivel az eddigi adatok alapján a VEN-alapú kombinációk hatékonyak és jól tolerálhatóak, és az utóbbi időben számos, driver mutációkat célzó szer forgalomba került, jelenleg is számos vizsgálat zajlik VEN-alapú kombinációs terápiákkal. Több kombináció használata a mélyebb és hosszabb terápiás válasz lehetőségét ígéri, mivel ezen szerek AML szubklónokra kifejtett hatásában sokszor szinergizmust figyeltek meg. A nem átfedő toxicitiási profillal rendelkező hatóanyagokból álló kombinációk biztonságos kezelési alternatívát jelenthetnek az idősebb, rosszabb általános állapotú betegnek [39].
A VEN + FLT3 inhibitorok (FLT3i) kombinációi
Az FLT3 és ITD mutációk fokozzák az antiapoptotikus proteinek (BCL-xL és MCL1) expresszióját, mely nagyban hozzájárul a VEN-rezisztencia kialakulásához; ezen mutációk rossz terápiás választ prognosztizálnak [26, 40, 41]. Ezen rossz prognózisú AML-alcsoportban a tripla, VEN-tartalmú kombinációk hatékonyságának tesztelését az felgyorsította FLT3i-k gyors fejlesztése. 41 R/R FLT3-mutáns betegeknél egy fázis I. vizsgálatban a VEN + gilteritinib kombináció kedvező (85%-os) CR-t eredményezett, mely hatás a korábban FLT3i-vel kezelt betegeknél is kimutatható volt [42]. Egy fázis I/II. vizsgálatban az AZA + VEN + gilteritinib kombinációt R/R AML-ben, újonnan diagnosztizált, IC-re nem alkalmas AML-ben és CMML/MDS FLT3-ITD vagy FLT3-TKD mutáns AML-ben alkalmazták. A tripla kombináció újonnan diagnosztizált AML-ben 100%-os, R/R AML-ben 69%-os CRR-t eredményezett [43].
Egy fázis II vizsgálatban a DEC + VEN + FLT3i (gilteritinib, sorafenib és midostaurin) kombinációk hatását vizsgálták 25 újonnan diagnosztizált vagy R/R FLT3-mutáns AML-es esetben. 8 R/R beteg korábban FLT3i-vel volt már kezelve, 4 beteg allo-SCT-n esett át [39]. Az újonnan diagnosztizált betegeknél a CCR 92%, R/R betegeknél 62% volt. Mindkét betegcsoportban a betegek kevesebb mint fele ért el MRD negativitást. Az előbbi csoportban 14,5 hónap, az utóbbinál medián 6,8 hónap volt a medián OS. A medián DOR-t egyik csoportban sem érték el a betegek. 4 újonnan diagnosztizált és 5 R/R beteg később allo-SCT-re alkalmassá vált. A DEC + VEN + quizartinib tripla kombinációt 17 IC-re nem alkalmas FLT3-mutáns AML-es esetben használták (13 R/R, 4 újonnan diagnosztizált eset). Mindkét csoportban jó terápiás választ értek el: az újonnan diagnosztizált esetekben a CR 100% (4/4 FLT3-PCR MRD negatív és 2/3 FCM MRD negatív), az R/R esetekben a CR 69% volt (4/9 FLT3-PCR MRD negatív és 5/9 FCM MRD negatív). A 60 napos halálozás az R/R csoportban 8%, az újonnan diagnosztizált csoportban 0% volt [44].
A VEN + IDH inhibitorok kombinációi
Preklinikai vizsgálatokban az IDH1/2-mutáns sejtek VEN-re érzékenynek bizonyultak, ennek megfelelően az IDH1/2-mutáns AML-es betegek nagy arányában tartós remissziót lehet elérni VEN + AZA alkalmazásával. Pollyea és mtsai. újonnan diagnosztizált IDH1/2-mutáns AML-ben 79%-os CCR-t, medián 29,5 hónapos DOR-t és 24,5 hónapos OS-t közöltek [27, 45–47]. Egy fázis Ib/II. vizsgálatban (25 beteg) az ivosidenib + VEN ± AZA kombináció elfogadható toxicitási profillal és jó MRD-negativitás rátával járt [48]. A VEN + evosidenib kombinációt IDH2-mutáns AML-ben jelenleg is vizsgálják (fázis Ib/II. vizsgálat, NCT04092179), a 11 beteg (főleg R/R AML) előzetes eredményei alapján 55%-os CR/CRi arányt értek el elfogadható toxicitás mellett [49].
Az anti-myeloid leukemia cell differentiation Protein-1 (MCL-1)
Az MCL-1 segíti a sejttúlélést: a BH3-only fehérjék semlegesítésével és a mitokondriális membrán permeabilizációjának gátlásával befolyásolja az intrinszik apoptózis jelátviteli utat [52]. Az MCL-1 expresszió fokozott FLT3-mutáns AML-ben és korrelál a VEN-rezisztenciával, a relapszus és a kedvezőtlen klinikai kimenetel kockázatával. Ezek alapján, mint antiapoptotikus fehérje, kiemelt szerepe lehet az AML patogenezisében [53–55]. A preklinikai adatok alapján a VEN és az anti-MCL1 szerek között szinergizmus lehet, sőt, a VEN-rezisztens tumorsejtek MCL-1 inhibitorokra továbbra is érzékenyek, használatukkal ismételten VEN-érzékenység érhető el [56, 57]. R/R hematológiai malignitásokban jelenleg is vizsgálják a VEN és MCL1 inhibitorok kombinációit (pl. AMG-176 – NCT03797261, AZD5991 – NCT03218683, S64315 – NCT03672695).
A TP53 reaktiváció
TP53 mutáció az AML-es esetek 10%-ában azonosítható, a mutáció gyakran társul rossz prognózissal, konvencionális IC-re adott refrakteritással. TP53-mutáns AML-ben is hatékony a HMA-kezelés, így ezen osztály képviselői első vonalbeli terápiaként adhatók. A hosszú távú terápiás válasz azonban rossz, allo-SCT-t követően ritka a hosszú távú túlélés, összességében az ezen mutációval rendelkező esetek megbízható kezelése egyelőre nem megoldott [30, 58–60].
Eprenetapopt (APR-246)
Az eprenetapopt a mutáns TP53-ban konformációs változást idéz elő, segíti a protein természetes onkoszupresszív funkciójának helyreállítását [61]. Monoterápiaként biztonságos, jól tolerálható. Egy fázis Ib/II. vizsgálat alapján AZA-val kombinálva biztató (44%-os) CR-t értek el R/R AML-ben [62–64]. Egy fázis III. vizsgálat folyamatban van, melyben TP53-mutáns MDS-ben az AZA + eprenetapopt kombinációt hasonlítják AZA monoterápiához (NCT03745716).
Murine dobule minute 2 (MDM2) inhibitorok
Az MDM2 egy E3 ubikvitin ligáz, mely bontja a TP53-t és gátolja a TP53 transzaktivációt [65, 66]. WT-TP53 AML-ben az MDM2 és MDMX fokozott expressziója TP53 inaktivációt okoz, mely az MDM2/MDMX inhibitorok, mint a VEN-nel szinergista hatású szerek használatának lehetőségére hívja fel a figyelmet [67]. Az MDM2/MDMX inhibitorok fejlesztése nehézkes a molekulaméret és a korlátozott biohasznosulás miatt, azonban néhány MDM2 inhibitor tesztelése már folyamatban van [68]. Az első szelektív MDM2 inhibitor az RG7112 volt, mely a TP53 aktivitás helyreállítása mellett klinikai hatékonyságot is mutatott (fázis I. vizsgálatokban R/R AML-ben monoterápiaként és LDAC-kal kombinálva) [69–71]. Az idasanutlin (RG7388) már egy második generációs MDM2 inhibitor, mely szelektívebb, potensebb és kiszámíthatóbb farmakokinetikával rendelkezik, mint az RG7112 [72, 73]. A szerrel a fázis I. vizsgálatok eredményei ígéretesek voltak, azonban a MIRROR fázis III. vizsgálatban az idasanutlin + citarabin nem hozott túlélési előnyt a citarabin monoterápiához képest [74, 75]. Az idasanutlin + VEN kombinációt IC-re nem alkalmas, R/R AML-es betegeknél egy fázis I. vizsgálatban is tesztelték (ORR: 41%, a terápiás válaszig eltelt idő: medián 1,4 hónap, medián DOR: 4,9 hónap) [76]. Más MDM2 inhibitorok vizsgálata jelenleg is folyik (MK8242 monoterápia, AMG323 + trametinib + decitabin kombináció, DS3032s monoterápia és AZA-val való kombinációja – NCT02319369, quizartinib és citarabin – NCT03552029) [77–79]. Az ALRN‐6924-t (MDM2‐MDMX inhibitor) monoterápiaként és citarabinnal kombinálva egy fázis I. vizsgálatban tesztelik [80]. Az AML terápiával kapcsolatos kutatás jelenlegi fontos irányvonalát képezi az MDM2 és MDMX preklinikai és klinikai tesztelése. A vizsgálatok célkitűzései között szerepel az MDM2 inhibitorok és az anti‐MDM2‐MDMX optimális dózisának megállapítása, a kombinált terápiák tesztelése, a hematológiai és gasztrointesztinális toxicitás felmérése, illetve azon betegkör meghatározása, amely profitálhat a szercsoport használatából [81].
Az immunválasz felhasználása
Az AML-tumorsejtek immunrendszert elkerülő mechanizmusainak alaposabb feltérképezése és a monoklonális antitestek (mAb) megjelenése az immunválaszt moduláló szerek armadájának megjelenéséhez vezetett (2. ábra). Ebbe a csoportba tartozik a gemtuzumab ozogamicin (GO, mely az első CD33-at célzó antitest-gyógyszer konjugátum – ADC – volt), az újabb anti-CD33 mAb-k, a CD123-at célzó mAb-k és a radioizotóppal jelölt mAb-k. Az immunellenőrzőpontgátlókat (checkpoint inhibitor, anti-CTLA4 és anti-PD1-PDL1), melyek az onkológia széles körben használt szerei, kombinációs terápia részeként már AML-ben is tesztelték. Korai klinikai vizsgálatokban alternatív, az immunrendszerben citotoxikus választ kiváltó molekulák is megjelentek, ilyen pl. a sabatolimab (anti-T-sejt immunglobulin és mucin domain 3 – TIM3) és a magrolimab (anti-CD47 makrofág immunellenőrzőpont inhibitor). A bispecifikus T-sejt-aktivátor (bi-specific T-cell engager, BiTE) antitestek és a kiméra antigén receptor T (CAR-T) sejtek mieloid leukémiára adaptált verziói szintén fejlesztés alatt állnak.
Az immunrendszer AML-es blasztok elleni felhasználása. Az antitestek az immunellenőrzőpont-inhibitorok a bispecifikus antitestek és a CAR-T-sejtek lehetséges terápiaként szolgálhatnak a leukémia kezelésében. Szintén ebbe a csoportba tartozik a gemtuzumab ozogamicin mely az első antitest-gyógyszer konjugátum
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 55, 3; 10.1556/2068.2022.00151
Monoklonális antitestek (mAb)
A CD33 (vagy siglec 3) egy transzmembrán receptor, melyet a mieloid sejtek expresszálnak. A receptor a felnőtt és gyermekkori AML-es blasztok 85–90%-ának a sejtfelszínén jelen van [82]. A GO olyan ADC, mely a CD33-hoz kötődik, majd citotoxikus komponense, a calicheamicinnel aktiválódás után a célsejtekbe kerül [83–85]. 2000-ben az FDA gyorsított eljárásban engedélyezte a GO-t R/R AML kezelésére. 2010-ben azonban a szer engedélyét visszavonták, mivel a SWOG-0106 fázis III. vizsgálatban a standard indukció mellé adott GO esetében nem sikerült egyértelmű klinikai előnyt igazolni, míg a toxicitás jelentős volt [86–90]. Később a GO használatát frakcionált adagolás mellett ismét engedélyezték [91]. Az ALFA-0701 vizsgálatban (NCT00927498) újonnan diagnosztizált, 50–70 éves AML-es betegeknél a frakcionált GO (3 mg/m2 az indukció 1-4-7 napján és a konszolidáció első napján) standard kemoterápiához adása jelentős EFS-nyereséggel járt (13,6 vs. 8,8 hónap), a korai mortalitás viszont magasabb volt GO mellett (4% vs. 2%, melyet az 5%-os incidenciájú vérzéses és veno-okkluzív szövődményeknek tulajdonítottak). Egy 5 randomizált vizsgálat 3300 betegének adatait összegző metaanalízis alapján alacsony és közepes citogenetikai rizikójú betegeknél a GO EFS, OS és relapszusmentes túlélés (relapse-free survival, RFS) kapcsán terápiás előnyt hozott [91]. Mivel a szer kedvezőtlen toxicitási profilját az EFS-ben mutatkozó nyereség meghaladja, a GO-t 2017-ben az FDA újonnan diagnosztizált CD33+ felnőtt AML és R/R CD33+ felnőtt és gyermekkori (≥2 év) AML kezelésére engedélyezte. Az EMA jelenleg 15 évnél idősebb de novo CD33+ AML-es esetekben engedélyezi a GO-t daunorubicinnel és citarabinnal kombinálva.
A GO új felhasználási területei
A GO + AZA/CPX-351/VEN/más konvencionális gyógyszerek indukcióban való felhasználásával kapcsolatban több fázis I–II. vizsgálat folyamatban van. Egy retrospektív, 17 R/R AML-es beteget vizsgáló tanulmányban a GO + AZA kombináció 76,9%-os terápiás választ eredményezetett, az eredmények alapján a GO allo-SCT előtti bridgingként való felhasználása is felmerülhet [92]. Egy fázis Ib vizsgálatban a GO + VEN kombináció biztonságos volt, a hatékonyság tesztelése még folyamatban van [93]. A GO + poli-ADP-ribóz polimeráz inhibitor olaparib/talazoparid kombináció jelentős antileukémiás hatást mutatott preklinikai modellekben, a kombináció klinikai kipróbálásra is alkalmasnak tűnik [94–96]. A MOSAIC fázis I. vizsgálatban a GO + midostaurin + standard 7 + 3 négyes kombináció 91%-ban CCR-t ért el [97]. A sejtalapú terápiák szintén ígéretes kombinációs lehetőségeket rejthetnek. Egy jelenleg is zajló vizsgálatban CD33-allogén, szerkesztett hematopoetikus őssejteket (hematopoetic stem cell, HSC) transzplantálnak, majd poszttranszplant GO terápiát adnak (NCT04849910). Az új generációs anti-CD33-alapú készítmények fejlesztés alatt állnak. Ebbe a csoportba tartozik a vadastuximab talirine (SNG33A), mely egy humanizált rágcsáló anti-CD33 IgG1 mAb két pirrolobenzodiazepin molekulához kötve. A szert 53 idős, IC-re nem alkalmas AML-es betegnél tesztelték, monoterápiaként jól tolerálható és hatékony volt (CR/CRi: 73%) [98, 99].
Anti-CD123 – tagraxofusp
A CD123 az interleukin-3 receptor (IL-3R) része, a HSC-ken expresszálódik és a JAK/STAT jelátviteli úton proliferációs és túlélési szignálokat közvetít [100]. A CD123 nemcsak AML-ben, de más hematológiai malignitások esetében (pl. BPDCN, MDS, szisztémás masztocitózis, krónikus mieloid leukémia, akut limfoblasztos leukémia és hajas sejtes leukémia) is fokozottan expresszálódik [101–107]. A tagraxofusp (SL-401) olyan anti-CD123 antitest, melyet diftéria toxinnal konjugáltak. Kutatások alapján BPDCN-ben hatékony [108].
Egy fázis I. vizsgálatban 45 AML-es beteg kapott tagraxofuspot, a szer kedvező biztonságossági azonban korlátozott hatékonysági profillal rendelkezett [109]. Egy kevert populációt (AML, MDS és BPDCN) beválogató fázis I. vizsgálat a tagraxofusp + AZA ± VEN kombinációt tesztelte. 12 AML-es beteg kettős, 14 tripla kombinációt kapott; 8 újonnan diagnosztizált esetben CR/CRi-t értek el. R/R AML-es eseteknél azonban elmaradt a terápiás válasz [110].
Radioizotóppal jelölt mAb-ok
Ezen szerek a célsejteknél ionizáló sugárzást bocsátanak ki, mely a szokványos irradiációnál sokkal pontosabb célzást tesz lehetővé. Az izotópok bomlásuk során alfa- vagy béta-részecskéket emittálnak [110, 111]. AML-ben a humanizált, nem konjugált anti-CD33 mAb lintuzumab monoterápiaként vagy IC-vel kombinálva nem járt túlélésbeli előnnyel, így radionuklid konjugátumként kezdték alkalmazni [112–114]. R/R AML-ben a lintuzumab-konjugált alfa-emitter bizmut-213- (213Bi-) és aktínium-225- (225Ac-) monoterápiában és citarabinnal kombinálva jelentős antileukémiás hatással rendelkezett [115–117]. AML-modellekben a 225Ac-lintuzumab megszüntette a VEN-rezisztenciát. Egy fázis I/II. vizsgálat folyamatban van, melyben R/R AML-ben a VEN + lintuzumab-225Ac kombinációt tesztelik (NCT03867682) [118].
Immunellenőrzőpont-inhibitorok
A PD1/TIM3-at expresszáló regulátor T-sejtek felszaporodnak a leukémiás csontvelőben. Az AML-es blasztok PDL1-et is expresszálnak. Így AML-ben a T-sejt-aktivátor immunellenőrzőpont-inhibitorok (chekpoint inhibitor, CPI) terápiás lehetőségként merülnek fel [119].
Anti-CTLA4 és anti-PD1
Egy fázis I. vizsgálatban 12 R/R, poszt-allo-SCT-s AML-es betegnek adták az anti-CTLA4 ipilimumabot, mely 5 esetben ≥1 éves CR-t eredményezett (de megjelentek immunmediált toxikus reakciók és a graft-versus-host betegség is) [120]. A CPI antileukémiás hatása önmagában alacsony, azonban, mivel a HMA immunmodulátor hatása révén a célmolekulák (PD1 és CTLA4) expresszióját emeli, szinergista hatás látható HMA-val kombinálva [121, 122]. R/R AML-ben korai salvage kondicionálásként (olyan betegeknél, akik <2 vonalban voltak előkezelve) a nivolumab + AZA vs. HMA monoterápia összehasonlításban a kombinált terápia sokkal hatékonyabb. Egy nem randomizált, vakosítás nélküli fázis II. vizsgálatban Daver és mtsai. medián 10,5 hónap OS-t és 50%-os 1 éves OS-t közöltek [123]. Egy fázis II. vizsgálatban R/R és 65 év feletti újonnan diagnosztizált AML-es betegeknél az AZA + pembrolizumab kombinációval is biztató eredmények jelentek meg (kiemelendő az újonnan diagnosztizált betegek körében mutatott válaszkészség, CCR: 47%, 8/22 beteg) [124]. R/R AML-ben az AZA + nivolumab + ipilimumab tripla kombináció mellett valamivel javul az OS. A sejtfenotipizálás segítheti a terápiára alkalmas betegek kiválasztását és a terápiás válaszkészség előrejelzését [125, 126].
Az Anti-T cell immunoglobulin és mucin domain 3 (TIM3)
A TIM3 transzmembrán koinhibitor receptor, melyet a T-sejtek expresszálnak. A receptor aktiválódása a T-sejtes válasz kimerüléshez vezet [127]. In vitro és rágcsáló modellekben a TIM3 és a PD1 gátlása antitestekkel javítja a T-sejtes tumor elleni választ [128, 129]. A galectin-9, mely a TIM3 ligandja, a leukémia-őssejtekben (LSC-k) termelődik, és megvédi az őssejteket a T-sejtektől. Az LSC, a HSC-vel ellentétben, TIM3-t is expresszál, mely autokrin mechanizmussal aktiválódik, és a sejtmegújulást serkentő béta-katenin intracelluláris felhalmozódásához vezet [130]. A sabatolimab, humanizált IgG4 anti-TIM3 mAb, az egyetlen TIM3 inhibitor, melyet jelenleg AML-ben és MDS-ben klinikai vizsgálatokban tesztelnek. Az előzetes eredmények alapján a sabatolimab monoterápiaként vagy más szerekkel kombinációban (pl. VEN, HMA) ígéretes terápiás válasszal és elfogadható toxicitási profillal jár [131].
Az anti-CD47 antitestek – magrolimab
A CD47 transzmembrán fehérje, mely „ne egyél meg” szignált közvetít. A CD47 expresszió ellensúlyozza a malignus sejtek a profagocitotikus jeleit, így ezen sejtek elkerülhetik a makrofág fagocitózist [132]. Az AML-es sejtek CD47-et expresszálnak, preklinikai modellekben a fehérje gátlása segíti az LSC-k eliminációját [133].
Egy fázis I. vizsgálatban R/R AML-es betegekben az IgG4 anti-CD47 magrolimab monoterápiaként kielégítő tolerálhatósági profillal, de csak korlátozott antileukémiás hatással rendelkezett [134]. Az AZA növelheti a magrolimab hatékonyságát, mivel fokozza az „egyél meg” jelek expresszióját a leukémiás sejteken [135]. Egy IC-re nem alkalmas betegeket beválogató fázis Ib vizsgálatban a magrolimab + AZA kezeletlen AML-es betegeknél 64%-os CCR-t, magas rizikójú MDS-es betegeknél 91%-os CCR-t eredményezett. A TP53-mutáns AML alcsoportban a CCR 74% volt [136]. Jelenleg is fut egy fázis III. vizsgálat a magrolimab + AZA kombinációval (NCT04778397) és egy fázis I. vizsgálat a magrolimab + AZA + VEN tripla kombinációval (NCT04435691).
A bispecifikus T-sejt-aktivátorok (BiTE)
A bispecifikus antitestek egyidejűleg két különböző, általában eltérő sejttípus által expresszált célponthoz kötődnek. A BiTE mindkét antigénhez kötődve T-sejt-aktivációt vált ki, melynek következménye a célsejt pusztulása és a kostimulációtól független proinflammatorikus citokinfelszabadulás [137, 138]. A technológiát több mint ötven éve fejlesztik már, azonban klinikailag is felhasználható molekulákat csak az utóbbi években állítottak elő. A jelenlegi adatok alapján a BiTE leginkább a limfoproliferatív megbetegedésekben használható [139–141].
Limfoproliferatív megbetegedésekben a blinatumomab volt az első engedélyezett bispecifikus antitest (2014, R/R akut limfoblasztos leukémia kezelése). Az AML kezelésében elsőnek használt BiTE az AMG330 volt, a molekula a tumorsejteken CD33-at, a T-sejteken CD3-at köt. Előzetes adatok alapján az AMG330 in vitro antileukémiás aktivitása jelentős, és segítheti egyes tumorrezisztencia-mechanizmusok (pl. CD33 downreguláció) elkerülését [142]. Egy fázis I. vizsgálat előzetes adatai alapján R/R AML-ben az AMG330 19%-os ORR-t eredményezett. A szer toxicitása elfogadhatónak bizonyult, a mellékhatások közül a citokin felszabadulás szindróma (cytokine release syndrome, CRS) emelendő ki. A CRS az esetek 67%-át érintette, 13%-ban grade 3-4 súlyosságú volt, a súlyosság jól korrelált az induló blasztaránnyal és a dózissal. Az AMG330 rövid felezési idejű (kb. 2 óra), folyamatos iv. infúzióban adható [143]. Az AMG673 egy módosított CD33/CD3 BiTE, mely hosszabb féléletidejű, mint az AMG330, így már az intermittáló iv. adagolás is lehetséges. Egy fázis I. vizsgálatban a betegek 44%-ánál a blasztarány csökkenését érték el, azonban a betegek 50%-ánál CRS jött létre (27% grade 3, de grade 4 súlyosságú eset nem volt) [144]. Az AMV564 szintén CD33/CD3 BiTE, melynél az előzetes adatok alapján ritkábban fordul elő a CRS. Egy másik szer, a JNJ-67371244 felhasználhatóságáról egyelőre nincs adat [145]. A vibecotamab (XmAb14045) CD3- és CD123-kötő molekula, melyet egy fázis I. vizsgálatban 63 már korábban kezelt R/R AML-es betegen teszteltek. A két legmagasabb dózis (heti 1,3 és 2,3 μg/kg) esetében volt csak meggyőző a hatékonyság: 3/13 AML-es beteg CR/CRi-t ért el, 2 beteg allo-SCT-re alkalmassá vált. A toxicitási profilból a CRS (77%, melyből 11% grade 3-4 súlyosságú), a fáradékonyság, a netropéniás láz és a perifériás ödéma emelendő ki [146].
Egy új fejlesztési irány a DART (dual-affinity re-targeting), mely a BiTE-től abban különbözik, hogy a célantigénhez kötődő könnyű és nehéz lánc variabilis domének két peptidláncon helyezkednek el [147]. Ezen konfiguráció az addicionális diszulfidhidaknak köszönhetően stabilabb molekulát eredményez, így a DART a BiTE-nél hatékonyabb lehet [148]. AML-ben az elsőként vizsgált DART a flotetuzumab (MGD006 vagy S80880), mely CD3 és CD123 kötőhelyekkel rendelkezik. Egy fázis I/II. vizsgálatban a CR/CRi arány 27%, a medián OS 10,2 hónap volt (citogenetikai rizikótól függetlenül). Az esetek 8%-ban jelent meg grade 3 súlyosságú CRS, melyet gyakran tocilizumabbal kezeltek, és a legtöbbször reverzibilis volt. A javasolt dózis 500 ng/kg/nap folyamatos iv. infúzióban [149].
Kiméra antigén receptor T-sejtek (CAR-T)
Az onkohematológiai immunterápia egyik legmodernebb megközelítése a CAR-T. A technológia alapját tervezett, szintetikus receptorok adják, melyek szabályozzák a T-sejt-aktivitást, így a sejtek a tumorsejtek által expresszált célantigéneket felismerik, majd eliminálják (3. ábra). A CAR-indukált sejtaktiváció független a kostimulátor fehérjéktől és az MHC-receptoroktól [150]. A CAR-T-t már az EMA és az FDA is engedélyezte számos limfoproliferatív megbetegedésben, azonban AML-ben a fejlesztés egyelőre lassabb és kevésbé sikeres. A CAR-T AML-ben mutatott elégtelen hatékonysági és toxicitási profiljáért a kedvezőtlen mikrokörnyezet mellett a kevés szelektíven expresszált tumorantigén lehet felelős [151]. A két ígéretes célantigén a CD33, melyet az AML-es és az egészséges sejtek is nagy mennyiségben expresszálnak, és a CLL-1 (vagy CLEC12A), mely szelektívebben expresszálódik a blasztokon. Az első fázis I. vizsgálatban 9 R/R AML-es betegnél CD33-CLL-1 CAR-T-sejteket alkalmaztak, 4 hétnél az FCM-MRD negativitás aránya 78% volt, 6 beteg allo-SCT-re alkalmassá vált. A CRS gyakori volt, azonban az esetek 75%-a grade 1-2 súlyosságú volt, és kortikoszteroid kezelésre jól reagált [152]. Egy másik gyakran felhasznált AML antigén a CD123: egy fázis I. vizsgálatban a CD123 CAR-T-sejteknél jelentős antileukémiás hatást figyeltek meg, míg a CRS kezelhető volt [153]. A CD38-at nemcsak a plamasejtes diszkráziákban, hanem AML-es blasztokon is nagy gyakorisággal figyelhetjük meg [154]. Egy fázis I/II. vizsgálatban 6 beteget kezeltek CD38 CAR-T-terápiával: 4 esetben CR/CRi-t értek el medián 6,4 hónapos PFS mellet. A CRS-esetek kezelhetőek voltak, az esetek nagy részében (83%) grade 1-2 súlyosságú CRS lépett fel [155]. Egy másik fejlesztési irány az univerzális CAR-T-platform (UniCAR): a CAR-t ebben az esetben úgy tervezik meg, hogy egy célzó molekulát (targeting modul, TM) ismerjen fel, mely a tumorantigénhez kötődik, így a kiválasztott antigénnel szemben nagyobb specificitás érhető el. Három AML-es esetet kezeltek eddig UniCAR-T-CD123-mal: 1 esetben PR-t, két esetben CRi-t értek el elfogadható toxicitás mellett (2 grade 1 súlyosságú CRS-es eset) [156].
A CAR-T technológia modellje. A bal oldali ábrarész a kiméra antigén receptor (CAR) modelljét, a jobb oldali ábrarész a módosított T-sejt és a célsejt (tumorsejt) interakcóját mutatja be
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 55, 3; 10.1556/2068.2022.00151
Új formuláció, régi szer
CPX-351
A CPX-351 1:5 molekulaarányú daunorubicin és citarabin liposzómális formulációval, melyet az LSC nagyobb arányban vesz fel, mint a HSC [157–159]. Egy fázis III. vizsgálatban 309 újonnan diagnosztizált, 60–75 éves, magas kockázatú AML-es beteg kapott CPX-351-t vagy klasszikus 7 + 3 séma szerinti kezelést, CPX-351 mellett szignifikánsan jobb volt a medián OS és a medián ORR, de később normalizálódott a neutrofil- és a trombocitaszám [160]. Az FDA és az EMA újonnan diagnosztizált, terápia-asszociált AML-ben engedélyezte a CPX-351 használatát. A klinikai adatok (real-world) megerősítették az allo-SCT-t követő CPX-351 monoterápia hatékonyságát [161]. Jelenleg is vizsgálják a CPX-351 egyéb felhasználási (MDS, LMMC, mielofibrózis, mieloproliferatív neopláziák) és kombinációs lehetőségeit (VEN, gilteritinib, palbociclib, glasdegib, GO).
Orális azacitidin (orál-AZA)
A HMA AZA-t orálisan szedhető formulációval is forgalmazzák. Az orál AZA 14–21 napos ciklusban szedhető, hatásait hipometiláló, immunmoduláció és részben máig nem feltárt mechanizmusok révén fejti ki [162, 163]. Az orális formulázás tartósabb gyógyszeradást tesz lehetővé, így a tumorsejtek hosszabb ideig vannak kitéve a hatóanyagnak. Emellett a rendszeres injekciókkal járó kényelmetlenség eltűnik, és a toxicitás is kisebb [164–167]. Egy fázis I. vizsgálat alapján a 14 napig adott orál-AZA 38%-kal, a 21 napig adott 57%-kal magasabb AZA-expozícióval járt a klasszikus injekciós út esetében mérthez képest (7 egymást követő napon 75 mg/m2) [168, 169]. Egy fázis II. vizsgálatban (AZA-MDS-004) AML-ben 21 napos orál-AZA mellett 22%-os ORR-t közöltek [170]. Eddig az orál-AZA használatát az EU, az USA és Kanada engedélyezte olyan allo-SCT-re nem alkalmas AML-eseknél, akiknél IC-t követően RC1/RCi1 alakult ki. Az engedélyezés a QUAZAR AML-001 vizsgálat eredményei alapján született meg: 55 évnél idősebb AML-esek körében IC-t követően az orál-AZA (vs. placebo) fenntartó kezelés szignifikánsan növelte az OS-t (24,7 vs. 14,8 hónap) és az RFS-t (10,2 vs. 4,8 hónap) [171].
Tirozin kináz inhibitorok (TKI) és RAS-gátlók
FLT3i
Az AML-es esetek 30%-ánál igazolható FLT3-ITD (internal tandem duplication) vagy -TKD (a tirozin kináz domén pontmutációja). Ezen esetekben rosszabb a prognózis, magasabb relapszusráta és alacsonyabb gyógyulási arány várható. Az FLT3i-ket vizsgálták első vonalbeli, salvage és allo-SCT-t követően fenntartó kezelésként is [172]. Az utóbbi két évtizedben az FLT3-mutációval élő betegek számára számos TKI-t kifejlesztettek.
Midostaurin
A midostaurin első generációs FLT3i, melyet az FDA és az EMA a RATIFY Trial eredményei alapján újonnan diagnosztizált AML-ben standard IC-vel kombinációban engedélyezett [173]. Ebben a randomizált vizsgálatban 717 beteg klasszikus IC ± midostaurin/placebo terápiát kapott. Midostaurin mellett 58,9% CR és 51,4% OS, a placebokaron 53,6% CR és 44,3% OS volt mérhető. A szer biztonságossági profilja a placebóhoz volt hasonlatos, ezen eredményeket a RADIUS-X vizsgálat is megerősítette [174]. Egy fázis I/II. vizsgálatban 54 IC-re nem alkalmas vagy R/R AML-es és MDS-es betegnél a midostaurin + AZA 26%-os ORR-t és 13%-os CR/CRi-t eredményezett (medián OS: 22 hét) [175].
Sorafenib
A sorafenib szintén első generációs FLT3i. Újonnan diagnosztizált AML-ben a sorafenib + IC kombináció hatékonyságát tesztelő fázis II–III. vizsgálatok eredményei azonban nem teljesen egybehangzóak [176, 177]. A poszt-allo-SCT alkalmazással kapcsolatos eredmények ígéretesek, eddig a SORMAIN-vizsgálat az egyetlen randomizált vizsgálat ezen a területen. Ebben 83 FLT-ITD AML-es, allo-SCT után CR-t elérő beteget randomizáltak sorafenib vs. placebokezelésre. A sorafenib mellett a 2 éves RFS 85%, placebo mellett 53,3% volt (P = 0,013), emellett a sorafenib karon szignifikánsan hosszabb OS-t mértek (P = 0,03) [178].
Gilteritinib
A gilteritinib szelektív, második generációs FLT3i, mely magas antileukémiás aktivitást mutat FLT3-ITD és -TKD AML-ben. Az R/R betegeknél látott szignifikáns eredményeket követően első vonalbeli terápiaként is megkezdték a szer vizsgálatát. Az ADMIRAL fázis III. vizsgálat nyomán a gilteritinib monoterápiát FLT3-mutáns R/R AML-ben az FDA (2018) és az EMA (2019) törzskönyvezte. Ebben a vizsgálatban 371 betegnél a gilteritinibet hasonlították salvage kemoterápiához, gilteritinib mellett szignifikánsan magasabb medián OS (9,3 vs. 5,6 hónap, P < 0,001) és CR-ráta (34% vs. 15,3%) volt látható. Korábban nem volt FLT3i-vel kezelve a betegek 88%-a [179]. A fázis III. LACEWING-vizsgálat (NCT02752035) újonnan diagnosztizált, IC-re nem alkalmas FLT3-mutáns AML-es betegeknél a gilteritinib + AZA kombinációt hasonlította AZA-monoterápiához. A vizsgálatban a kombinált terápia magasabb CCR-arányt eredményezett, míg az OS a két karon hasonló volt [180]. Cikkünk korábbi hasábjában már összegeztük a gilteritinib + VEN és a gilteritinib + VEN + AZA kombinációk R/R és újonnan diagnosztizált AML-ben mutatott hatásait [42, 43].
Quizartinib
A fázis III QUANTUM-R-vizsgálat a második generációs FLT3i quizartinibet hasonlította salvage kemoterápiához R/R FLT3-ITD AML-ben. A quizartinib túlélési előnyt hozott a kontrollcsoporthoz képest (OS: 6,2 hónap vs. 4,7 hónap) [181]. A quizartinib jelenleg Japánban engedélyezett FLT3-ITD AML kezelésében. Egy fázis I/II. vizsgálatban újonnan diagnosztizált vagy R/R FLT3-ITD MDS-AML-ben a quizartinib + AZA és a quizartinib + LDAC kombinációkat tesztelték. Újonnan diagnosztizált esetekben a quizartinib + AZA 19,2 hónap, míg a quizartinib + LDAC 8,5 hónap medián OS-t, R/R esetekben a quizartinib + AZA 10,5 hónap, míg a quizartinib + LDAC 6,4 hónap medián OS-t eredményezett [182]. Újonnan diagnosztizált és R/R, IC-re nem alkalmas, FLT3-ITD-mutáns AML-es betegeknél vizsgálták a quizartinib + AZA + VEN tripla kombináció hatásait. Mind az 5 újonnan diagnosztizált beteg CCR-t ért el, az R/R betegeknél a CCR aránya 65%, a medián OS 7,5 hónap, az 1 éves OS 34% volt. A vizsgálatban az esetek 68%-a kapott gilteritinibet, a RAS/MAPK-mutációk primer és szekunder rezisztenciával társultak [183].
KIT inhibitorok
A KIT gén egy membránreceptor tirozin kinázt (CD117) kódol. Ezen fehérje mutációja gyakori core-binding factor (CBF) AML-ben, mely a KIT-gátlás előnyét veti fel [184, 185]. AML-sejtvonalakon és rágcsálómodellekben a BCR/ABL gátló dasatinib és radotinib a c-KIT gátlásával aktiválja a sejthalál mechanizmusait, ez a klinikai alkalmazhatóság lehetőségét veti fel [186, 187].
A RAS jelátviteli út gátlói
A Rat sarcoma (RAS) protoonkogén fehérjék az utóbbi évek gyakori vizsgálati alanyai. RAS-mutációk a humán daganatok 30%-ában fellelhetők [188]. A 3 közel homológ RAS fehérje (KRAS, NRAS és HRAS) GTP-foszforiláció útján aktiválódik, fokozza a sejttúlélést és a sejtproliferációt a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli úton [189]. A RAS-mutációk diagnóziskor az AML-es esetek 15-40%-ában vannak jelen, a mieloid neopláziákban leggyakrabban NRAS-mutációval találkozunk [190–195]. Szintézist követően a RAS fehérjék citoszólikus módosításokon esnek át, majd a membránfelszínre jutva lépnek működésbe. Ezen módosítások egyike a preniláció, melynek feltétele a farneziltranszferáz (FT) enzim [196]. A tipifarnib (R115777) az FT inhibitora, R/R AML-ben a klinikai válasz 29%-os volt (10/34 beteg, 2 esetben CR) [197, 198]. Fázis I. vizsgálatokban újonnan diagnosztizált AML-ben a tipifarnib + IC és tipifarnib + bortezomib kombinációk biztonságosak voltak [199]. RAS-mutáns AML-sejtvonalakon a RAS-út gátlója, egy RAF inhibitor (LY3009120) szinergista hatást mutatott citarabinnal [200]. A MEK inhibitorokkal jelenleg már korai fázisvizsgálatok zajlanak, valószínűleg ezen szerek is kombináció részeként lesznek használhatóak. A MEK inhibitor binimetinib biztonságos volt RAS-mutáns AML-ben, azonban aktivitása monoterápiaként és az ATP-kompetitív pan-AKT inhibitor GSK2141795-val (egy PI3K/PTEN/AKT/mTOR útvonal gátlóval) kombinációban is limitált volt [201, 202]. Egy fázis I/II. vizsgálatban RAS-mutáns AML-ben a trametinib, egy másik MEK inhibitor, szintén aktívnak bizonyult [203]. Szintén MEK inhibitor a cobimetinib, melyet jelenleg VEN-el kombinációban tesztelnek [204]. A jelátviteli út disztális részén aktiválódó ERK felelős lehet a TKI-rezisztencia kialakulásáért. A trametinib és a midostaurin szinergista hatású, kombinációként felhasználható lehet FLT3-mutáns AML-ben [205, 206].
Izocitrát-dehidrogenáz (IDH) inhibitorok
Az IDH-k az izocitrát oxidatív dekarboxilációját katalizálják, a reakcióban alfa-ketoglutarát (α-KG) és NADPH képződik. Az IDH1/2 aktív centrumának argininjét érintő mutációk (R132 IDH1-ben és R140 vagy R172 IDH2-ben) mutáns IDH1/2 fehérjék képződéséhez vezetnek, melyek az α-KG-t 2-hidroxiglutaráttá (2-HG) alakítják [207, 208]. A 2-HG az α-KG kompetitív inhibitoraként viselkedik, interferál az α-KG-dependens enzimek működésével, melyek számos metabolikus folyamatban és a DNS-metilációban is szerepet játszanak, így a 2-HG a jellegzetes hipermetilált DNS-fenotípus létrejöttéhez vezet (4. ábra) [209, 210]. Az IDH1 az AML-esetek kb. 8%-ában, az IDH2 kb. 12%-ában van jelen, gyakran társul FLT3/NPM1 mutációkkal [211, 212]. Más malignitások (pl. glioblasztóma, kondroszarkóma, kolangioszarkóma, angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma) esetében is leírtak már IDH-mutációkat [209, 213–215]. Az IDH1/2 mutációk prognosztikai szerepe vita tárgyát képezi [216]. Az enasidenib (AG-221) az IDH2, az ivosidenib (AG-120) az IDH1 inhibitora, ezen szerek IDH-mutáns fehérjéket céloznak. Egy fázis I/II. vizsgálat alapján R/R IDH2-mutáns AML-ben az enasidenib monoterápiaként jól tolerálható és biztonságos, ORR 40,3% és medián 5,8 hónap DOR érhető el vele [217]. Az USA-ban ezen eredmények alapján IDH2-mutáns R/R AML-ben engedélyezték az enasidenibet. Sajnos az IDHENTIFY fázis III. vizsgálatban (NCT02577406), mely IDH2-mutáns R/R AML-ben hasonlította az enasidenibet a konvencionális kezelésekhez (best supportive care ± AZA vagy alacsony/közepes dózisú citarabin), az enasidenib nem hozott OS előnyt (primer végpont) [218]. Egy fázis I/II. vizsgálatban 39 újonnan diagnosztizált, IDH-mutáns AML-es beteg kapott enasidenib monoterápiát, mellyel 30,8% ORR, 21% CRR és medián 11,3 hónap túlélés volt elérhető [219]. Egy fázis I. vizsgálatban 268 IDH1-mutáns AML-es beteg (közülük 179 R/R) ivosidenib monoterápiát kapott. Az esetek 30,4%-ában CR/CRi-t értek el, a globális DOR 6,5 hónap volt (9,3 hónap a CR-t elérő betegeknél). A grade 3-4 súlyosságú nem kívánt események száma alacsony volt, főleg QT-megnyúlás (7,8%), IDH differenciációs szindróma (3,9%) és trombocitopénia (3,4%) lépett fel [220]. R/R AML-ben az ivosidenib-rezisztencia korrelált a receptor tirozin kináz jelátviteli út mutációival [221]. Az ivosidenib más szerekkel való kombinálása jelenleg is kutatások tárgyát képezi mind újonnan diagnosztizált, mind R/R AML-ben. Dinardo és mtsai. vizsgálata alapján az AZA + enasidenib jobb eredményeket ér el, mint az AZA-monoterápia (ORR: 74% vs. 36%, CRR: 54% vs. 12%), a vizsgálatban a kombinációnál észlelt hatás nagyobb volt, mint az egyes elemek hatásainak összege [222]. Egy fázis Ib vizsgálatban újonnan diagnosztizált, IC-re nem alkalmas IDH1-mutáns AML-ben tesztelték az ivosidenib + AZA kombinációt. A betegek a terápiát jól tolerálták, az előírt adagolást toxicitás miatt nem kellett módosítani. A klinikai hatékonyság is bíztató volt: ORR: 78,3%, CR-ráta 61%, az első relapszusig medián 1,8 hónap telt el (határértékek: 0,7–3,8 hónap), a medián CR-t, CR/CRh-t és a medián DOR-t nem érték el [223]. Egy fázis I. vizsgálatban újonnan diagnosztizált AML-ben az IDHi + standard IC kombináció nem késleltette a hematológiai regenerációt (korábbi adatokhoz hasonlítva). Az ivosidenib és az enasidenib mellett 75%-os 1 éves túlélés volt mérhető, mely érték a szekunder AML-es esetek és az idős, 60 év feletti betegek arányának fényében jónak számít. Fázis III. vizsgálatok jelenleg is tesztelik az IDHi + IC kombinációt [224]. A fázis Ib/II ENAVEN-AML vizsgálatban 11 R/R AML-es és nagyon magas rizikójú MDS-es betegnél az enasidenib + VEN kombináció mellett 55%-os ORR-t mértek [49]. Jelenleg is zajlik más kombinációk tesztelése, pl. enasidenib/ivosidenib + VEN (NCT04092179), + DEC (NCT05010772), + DEC + VEN (NCT04774393), + klasszikus indukciós/konszolidációs terápia (NCT03839771). Egyéb IDHi-felhasználási területek folyamatban lévő vizsgálatokkal: AML-es betegek poszt-allo-SCT fenntartó terápiája (NCT03728335, NCT04522895); IDH2-mutáns MDS (NCT03744390); IDH1/2-mutáns, magas kockázatú mieloproliferatív neopláziákban CPX-351, fedratinib kombinációban (NCT04955938) vagy ruxolitinibbel (NCT04281498).
A mutáns IDH1/2 az α-ketoglutarátot 2-hidroxiglutaráttá alakítja, mely interakcióba lép az α-KG-dependens enzimekkel, és DNS hipermetilációhoz vezet. Az IDH1/2 inhibitorok megakadályozzák az α-KG termelését, és visszaállítják a normál DNS-metilációs profilt
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 55, 3; 10.1556/2068.2022.00151
Egyéb hatóanyagok
Hedgehog inhibitorok – glasdegib
A hedgehog jelátviteli út fontos szerepet játszik az embrionális és a felnőtt hematopoezisben is, az út eltérései hematológiai malignitások (pl. AML) kialakulásához vezethetnek [225–227]. A fázis II. BRIGHT AML 1003 vizsgálatban AML-es és magas rizikójú MDS-es betegeknél glasdegib + LDAC vs. LDAC monoterápia összehasonlítást végeztek, a kombinált terápia mellett magasabb CR-rátát (17% vs. 2,3%) és hosszabb medián OS-t (8,8 vs. 4,9 hónap) mértek [228]. Ezen eredmények alapján IC-re nem alkalmas, 75 év feletti AML-es betegeknél az FDA és az EMA engedélyezte a glasdegib + LDAC kombináció használatát [229]. A BRIGHT AML 1003 hosszabb távú analízise a kombinációs terápiával kezelteknél túlélési előnyt mutatott (kiemelten szekunder AML-ben) [230]. A glasdegib más kombinációival (AZA, citarabin/daunorubicin IC) kapcsolatos vizsgálatok folyamatban vannak (NCT03416179, NCT02367456, NCT01546038).
IRAK4 inhibitorok
Az interleukin-1 receptor asszociált kináz 4 (IRAK4) az IRAK1-el együtt az NF-kB jelátviteli utat aktiválja, segíti a sejttúlélést. Az IRAK4-L RNS izoforma expressziója, melyet az U2AF1 splicing faktor alternatív splicing segítségével serkent, AML-el asszociált, a leukémiás sejtek működéséhez szükséges [231]. Xenograft rágcsáló modellben az IRAK-kináz inhibitor CA-4948 gátolja az IRAK-4-et, így az IRAK4-L-t expresszáló AML-es leukémia sejtek növekedését és a THP1 leukémiás sejtek szóródását [231]. A jelenlegi vizsgálatok R/R AML-ben és R/R MDS-ben tesztelik az orálisan alkalmazható IRAK-4 gátló CA-4948 monoterápia és az AZA-val vagy VEN-nel kiegészített kombinált terápia hatásait (NCT04278768).
Menin-KMT2A (MLL) inhibitor
A hiszton-lizin-N-metiltranszferáz 2A (KMT2A) gén és a menin-1 gén egy komplex részeként fontos szerepet játszik a homeobox gének expressziójának szabályozásában. A KMT2A-mutációk aberráns Hox-gén-expresszióhoz vezetnek, mely serkenti a leukemogenezist [232, 233]. A DNMT3A-mutáns esetek az AML-es estek 5-10%-ában vannak jelen, nagyon rossz prognózist jeleznek [234]. KMT3A/NPM1-mutáns AML rágcsálómodellben a menin inhibitor MI-3454 gátolja a sejtproliferációt és serkenti a sejtdifferenciációt [235]. A menin inhibitor KO-539-et jelenleg a KOMET-001 fázis I/II. vizsgálatban tesztelik R/R AML-ben [236].
Diszkusszió és következtetés
Az utóbbi évekig az arra alkalmas, jó általános állapotú AML-es betegeket IC-vel kezelték, majd a kuratív célú allo-SCT következett; míg az IC-re nem alkalmas betegek HMA-t kaptak, melynek fő célja az életminőség javítása volt. Az elesettebb betegek jelentős hányada közvetlenül a palliatív ellátási rendszerbe került. Klinikai vizsgálaton kívüli kezelésnél a bizonyítottan hatékony, első vonalban alkalmazható terápiás lehetőségek korlátozottak, míg R/R esetekben, amennyiben a beteg salvage kemoterápiával allo-SCT-re nem válik alkalmassá, a szupportív kezelés a választandó. A leukemogenezis molekuláris alapjainak és az LSC túlélési mechanizmusainak jobb megértése lehetőséget adott az egyes AML-esetek részletesebb jellemzésére, precízebb prognosztikai stratifikáció létrehozására. A fejlődés következtében számos, különböző mechanizmussal működő hatóanyagcsoport jött létre, mely új terápiás lehetőségeket, jobb menedzsmentet ígér az akár már több évre is elnyúló betegséglefolyás során. Jelenleg már gyakran része az AML terápiának az IDHi, az FLT3i és a GO személyre/betegségre szabottan. A jövőben ezen szerek új kombinációkban való felhasználása és új, potensebb, jobban tolerálható következő generációs molekulák létrehozása a cél. Az új, eltérő farmakokinetikával és kedvezőbb tolerabilitási profillal rendelkező formuláció (pl. a CPX-351 és az orál-AZA) használata egyre inkább elterjed. A nemrég engedélyezett szerek közül a BCL-2 inhibitor VEN használata az egyik legígéretesebb, a hatóanyag pontos indikációs területével kapcsolatban számos kérdés nyitott még. Az eddigi adatok alapján HMA-val és más hatóanyagokkal kombinálva jó és rosszabb általános állapotú AML-es betegek esetében is hasznos terápia lehet, azonban számos korai fázisú vizsgálat jelenleg is új kombinációs lehetőségeket tesztel. A VEN az indukciós fázison túl akár a konszolidációban és a fenntartó terápiában is használható lehet, azonban ez további vizsgálatokat igényel.
A VEN-hez hasonlóan a közeljövőben új szercsoportok is gazdagítani fogják az AML terápiás palettáját. Ezek közül az intrinszik apoptózis útvonalát befolyásoló célzott terápiák és a mAb-k fejlesztése haladt talán a leggyorsabban, azonban a más limfoproliferatív betegségekben való egyre szélesebb körű használatukból származó ígéretes adatok miatt a BiTE-k és CAR-T-sejtek használata is várhatóan megjelenik AML-ben. A rosszabb általános állapotú, törékenyebb betegeknek különösen nagy terápiás előnyt (mind hatékonyság, mind életminőség tekintetében) jelenthet az új, szinergista hatású szerekből felépített kombinációk használata, mivel az egyes hatóanyagok toxicitási profilja sokszor nem átfedő. Ezenfelül a jobb állapotú betegek nagyobb hányada válik allo-SCT-re alkalmassá, mely a hosszú távú kimenetel szempontjából előnyösebb. Szintén nyitott kérdés az újabb szerek poszt-allo-SCT fenntartó terápiában történő alkalmazása. Másfelől viszont jobb állapotú betegeknél az új hatóanyagok IC-sémákhoz illesztése mélyebb, hosszan tartóbb remisszió elérésének a lehetőségét is felveti, mely a jövőben akár meg is kérdőjelezheti az allo-SCT szükségességét. A számos hatóanyag a kezelés fázisától (indukció, konszolidáció, fenntartó terápia) függően sokféle szekvenciális terápiában alkalmazható lehet, az egyes szerek helyének megtalálása intenzív kutatások tárgya. Szintén hasonló fontosságú a kezelés személyre szabása: a molekuláris és citogenetikai jellemzés, az LSC-k molekuláris biológiai és immunológiai tulajdonságainak jobb megértése nagyban segítheti ezt. A komplex kariotípusú és a nagyon rossz prognózist hordozó mutációval rendelkező esetek (pl. EVI1, TP53) kezelése jelenleg is nagy kihívást jelent. Ezen nehezen kezelhető betegcsoportban is új kezelési lehetőséget jelenthetnek az új hatóanyagok. Kétségtelenül felmerül az igény a kuratív célú AML-terápiára, így az erre potenciálisan alkalmas hatóanyagok jól tervezett, megfelelő méretű klinikai vizsgálatokban való tesztelése elengedhetetlen a személyre szabott stratégiák megtervezéséhez. Szintén fontos, hogy az obszervációs vizsgálatokból származó adatok (real world data) megerősítsék a klinikai vizsgálatokból származó adatokat, ill. adatokat szolgáltassanak a hosszabb távú végpontokkal kapcsolatban.
Összességében, az AML kezelése jelentős változáson megy át, az utóbbi években megjelenő új terápiás lehetőségek új dimenziókat nyitnak a betegre szabott terápia megtalálásában, mely jobb életminőséghez és javuló életkilátásokhoz vezet.
A fordítók kiegészítése: 2022 nyarán az ELN és az ICC szervezetek kiadtak egy frissített AML-klasszifikációt és rizikóadaptált terápiás javallatot, melyben a molekuláris és citogenetika méginkább előtérbe került és a diagnosztikus kritériumok (pl. blasztarány) is változtak.
Magyarországban (klinikai vizsgálaton kívül) a cikkben felsorolt szerek közül a GO, a midostaurin és az AZA tételes finanszírozással érhető el, míg a többi készítmény, amennyiben EMA/FDA-engedéllyel rendelkezik, egyedi méltányossági kérelemmel rendelhető.
Nyilatkozatok
A szerzők nyilatkoznak arról, hogy a közlemény más folyóiratban korábban nem jelent meg, és máshová beküldésre nem került. A levelező szerző elolvasta a szerzői útmutatót.
Anyagi támogatás
A közlemény megírása anyagi támogatásban nem részesült.
Szerzői munkamegosztás
Dr. Szakács Zsolt és dr. Alizadeh Hussain fordította az összefoglaló közleményt. A cikk végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta.
Érdekeltségek
A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.
Rövidítések
| AE | nem kívánt esemény |
| AML | akut mieloid leukémia |
| allo-SCT | allogén őssejt-transzplantáció |
| AZA | azacitidin |
| BCL-2 | B-sejtes limfóma |
| BiTE | bispecifikus T-sejt-aktivátor |
| CAR-T | kiméra antigén receptor T-sejtek |
| CBF | core-binding factor |
| CR/CRi | komplett remisszió/komplett remisszió inkomplett hematológiai válasszal |
| CR | komplett remisszió |
| CRS | cytokine release syndrome |
| DART | dual-affinity re-targeting |
| DEC | decitabin |
| DOR | medián terápiás válasz időtartam |
| ELN | European Leukemia Network |
| EFS | eseménymentes túlélés |
| FLT3i | FLT3 inhibitor |
| GO | gemtuzumab ozogamicin |
| HMA | hipometiláló ágens |
| HSC | hematopoetikus őssejt |
| IC | intenzív kemoterápia |
| ICC | International Consensus Classification |
| IL-3R | interleukin-3 receptor |
| KMT2A | hiszton-lizin-N-metiltranszferáz 2A |
| LDAC | alacsony dózisú citarabin |
| mAB | monoklonális antitest |
| MCL-1 | anti-myeloid leukemia cell differentiation protein-1 |
| MDM2 | Murine Dobule Minute 2 |
| MPAL | kevert típusú leukémia |
| MRD | minimális reziduális betegség |
| ORR | összesített válaszarány |
| OS | összesített túlélés |
| R/R | relabáló/refrakter |
| RAS | Rat sarcoma |
| RFS | relapszusmentes túlélés |
| TIM3 | anti-T cell immunoglobulin és mucin domain 3 |
| TKI | tirozin kináz inhibitor |
| TM | targeting modul |
| WT | vad típusú |
Hivatkozások
- [1]↑
Song X, Peng Y, Wang X, et al. Incidence, survival, and risk factors for adults with acute myeloid leukemia not otherwise specified and acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities: analysis of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) database, 2001–2013. Acta Haematol 2018; 139: 115–127.
- [2]↑
Daneshbod Y, Kohan L, Taghadosi V, et al. Prognostic significance of complex karyotypes in acute myeloid leukemia. Curr Treat Options Oncol 2019; 20: 15.
- [3]↑
Kaminskas E, Farrell AT, Wang YC, et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine Vidaza TM) for injectable suspension. Oncologist 2005; 10: 176–182.
- [4]
Zeidan AM, Wang R, Wang X, et al. Clinical outcomes of older patients with AML receiving hypomethylating agents: a large population-based study in the United States. Blood Adv 2020; 4: 2192–2201.
- [5]
Steensma DP, Baer MR, Slack JL, et al. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with yelodysplastic syndromes: the alternative dosing for outpatient treatment (ADOPT). Trial J Clin Oncol 2009; 27: 3842–3848.
- [6]↑
Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015; 126: 291–299.
- [7]↑
Ma J, Ge Z. Comparison between decitabine and azacitidine for patients with acute myeloid leukemia and higher-risk myelodysplastic syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol 2021; 12, 701690.
- [8]↑
Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, et al. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 49–63.
- [9]↑
Aubrey BJ, Kelly GL, Janic A, et al. How does P53 induce apoptosis and how does this relate to P53-mediated tumour suppression? Cell Death Differ 2018; 25: 104–113.
- [10]↑
Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J, et al. Cloning of the chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the t (14;18) chromosome translocation. Science 1984; 226: 1097–1099.
- [11]
Singh R, Letai A, Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20: 175–193.
- [12]
Delbridge ARD, Strasser A. The BCL-2 protein family BH3-mimetics and cancer therapy. Cell Death Differ 2015; 22: 1071–1080.
- [13]↑
Delia D, Aiello A, Soligo D, et al. Bcl-2 proto-oncogene expression in normal and neoplastic human myeloid cells. Blood 1992; 79: 1291–1298.
- [14]↑
Campos L, Rouault J, Sabido O, et al. High expression of BCL-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to chemotherapy. Blood 1993; 81: 3091–3096.
- [15]↑
Marcucci G, Stock W, Dai G, et al. Phase I study of oblimersen sodium an antisense to BCL-2 in untreated older patients with acute myeloid leukemia: pharmacokinetics pharmacodynamics and clinical activity. J Clin Oncol 2005; 23: 3404–3411.
- [16]↑
Schimmer AD, Raza A, Carter TH, et al. A multicenter phase I/II study of obatoclax mesylate administered as a 3- or 24-hour infusion in older patients with previously untreated acute myeloid leukemia. PLoS One 2014; 9, e108694.
- [17]↑
Mason KD, Carpinelli MR, Fletcher JI, et al. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. Cell 2007; 128: 1173–1186.
- [18]↑
Vogler M, Hamali HA, Sun XM, et al. BCL2/BCL-XL inhibition induces apoptosis disrupts cellular calcium homeostasis and prevents platelet activation. Blood 2011; 117: 7145–7154.
- [19]↑
Souers AJ, Leverson JD, Boghaert ER, et al. ABT-199 a potent and selective BCL-2 inhibitor achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013; 19: 202–208.
- [20]↑
Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–778.
- [21]↑
Pollyea DA, Pratz KW, Jonas BA. Venetoclax in combination with hypomethylating agents induces rapid deep and durable responses in patients with AML ineligible for intensive therapy. Blood 2018; 132: 285.
- [22]↑
Guerra VA, DiNardo C, Konopleva M. Venetoclax-based therapies for acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2019; 32: 145–153.
- [23]↑
Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov 2014; 4: 362–375.
- [24]↑
Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, et al. Efficacy and biological correlates of response in a phase II study of venetoclax monotherapy in patients with acute myelogenous leukemia. Cancer Discov 2016; 6: 1106–1117.
- [25]↑
Tsao T, Shi Y, Kornblau S, et al. Concomitant inhibition of DNA methyltransferase and BCL-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. Ann Hematol 2012; 91: 1861–1870.
- [26]↑
DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133: 7–17.
- [27]↑
DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2020; 383: 617–629.
- [28]↑
Aldoss I, Yang D, Pillai R, et al. Association of leukemia genetics with response to venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2019; 94: E253–E255.
- [29]↑
Sandhu KS, Dadwal S, Yang D, et al. Outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation after venetoclax and hypomethylating agent therapy for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transpl 2020; 26: e322–e327.
- [30]↑
Maiti A, DiNardo CD, Qiao W, et al. Ten-day decitabine with venetoclax versus intensive chemotherapy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a propensity score-matched analysis. Cancer 2021; 127: 4213–4220.
- [31]↑
Schuler E, Wagner-Drouet EM, Ajib S, et al. Treatment of myeloid malignancies relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with venetoclax and hypomethylating agents—a retrospective multicenter analysis on behalf of the German cooperative transplant study group. Ann Hematol 2021; 100: 959–968.
- [32]↑
Wei AH, Strickland SA, Hou JZ, et al. Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: results from a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2019; 37: 1277–1284.
- [33]↑
Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, et al. Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 2020; 135: 2137–2145.
- [34]↑
Kadia TM, Reville PK, Borthakur G, et al. Venetoclax plus intensive chemotherapy with cladribine idarubicin and cytarabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a cohort from a single-centre single-arm phase 2 trial. Lancet Haematol 2021; 8: e552–e561.
- [35]↑
Chua CC, Roberts AW, Reynolds J, et al. Chemotherapy and venetoclax in elderly acute myeloid leukemia trial (CAVEAT): a phase Ib dose-escalation study of venetoclax combined with modified intensive chemotherapy. J Clin Oncol 2020; 38: 3506–3517.
- [36]↑
DiNardo CD, Lachowiez CA, Takahashi K, et al. Venetoclax combined with FLAG-IDA induction and consolidation in newly diagnosed and relapsed or refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2021; 39: 2768–2778.
- [37]↑
Lachowiez C, DiNardo CD, Takahashi K, et al. Venetoclax combined with FLAG-IDA induction and consolidation in newly diagnosed acute myeloid leukemia–oral communication ASH; 2021. Available from: https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150457.html [Accessed 13 Dec 2021].
- [38]↑
Lachowiez C, DiNardo CD, Takahashi K, et al. Venetoclax combined with FLAG-IDA induction and consolidation in newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood 2021; 138: 701.
- [39]↑
Maiti A, DiNardo CD, Daver NG, et al. Triplet therapy with venetoclax FLT3 inhibitor and decitabine for FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Blood Cancer J 2021; 11: 25.
- [40]↑
Chyla B, Daver N, Doyle K, et al. Genetic biomarkers of sensitivity and resistance to venetoclax monotherapy in patients with relapsed acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2018; 93: E202.
- [41]↑
Kasper S, Breitenbuecher F, Heidel F, et al. Targeting MCL-1 sensitizes FLT3-ITD positive leukemias to cytotoxic therapies. Blood Cancer J 2012; 2: e60.
- [42]↑
Daver N, Perl AE, Maly J, et al. Venetoclax in combination with gilteritinib demonstrates molecular clearance of FLT3 mutation in relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Blood 2021; 138: 691.
- [43]↑
Short NJ, DiNardo CD, Daver N, et al. A triplet combination of azacitidine venetoclax and gilteritinib for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: results from a phase I/II study. Blood 2021; 138: 696.
- [44]↑
Musa YM, Hagop KH, Short NJ, et al. Hypomethylating agent (HMA) therapy and venetoclax (VEN) with FLT3 inhibitor “Triplet” therapy is highly active in older/unfit patients with FLT3 mutated AML. Oral Commun ASH 2021. Available from: https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/798/480052/Hypomethylating-Agent-HMA-Therapy-and-Venetoclax [Accessed 13 Dec 2021].
- [45]↑
Chan SM, Thomas D, Corces-Zimmerman MR, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia. Nat Med 2015; 21: 178–184.
- [46]
Pollyea DA, Dinardo CD, Arellano ML, et al. Results of venetoclax and azacitidine combination in chemotherapy ineligible untreated patients with acute myeloid leukemia with IDH 1/2 mutations. Blood 2020; 136: 5–7.
- [47]
Pollyea DA, DiNardo CD, Arellano ML, et al. Impact of venetoclax and azacitidine in treatment-naïve patients with acute myeloid leukemia and IDH1/2 mutations. Clin Cancer Res 2022.
- [48]↑
Lachowiez CA, Borthakur G, Loghavi S, et al. A phase Ib/II study of ivosidenib with venetoclax ± azacitidine in IDH1-mutated myeloid malignancies. J Clin Oncol 2021; 39: 7012.
- [49]↑
Chan SM, Cameron C, Cathelin S, et al. Enasidenib in combination with venetoclax in IDH2-mutated myeloid malignancies: preliminary results of the phase Ib/II enaven-AML trial. Blood 2021; 138: 1263.
- [50]↑
Daver N, Konopleva M, Maiti A, et al. Phase I/II study of azacitidine (AZA) with venetoclax (VEN) and magrolimab (Magro) in patients (Pts) with newly diagnosed older/unfit or high-risk acute myeloid leukemia (AML) and relapsed/refractory (R/R) AML. Blood 2021; 138: 371.
- [51]↑
Borthakur G, Odenike O, Aldoss I, et al. A phase 1 study of the pan-bromodomain and extraterminal inhibitor mivebresib (ABBV-075) alone or in combination with venetoclax in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Cancer 2021; 127: 2943–2953.
- [52]↑
Bolomsky A, Vogler M, Köse MC, et al. MCL-1 inhibitors fast-lane development of a new class of anti-cancer agents. J Hematol Oncol 2020; 13: 173.
- [53]↑
Yoshimoto G, Miyamoto T, Jabbarzadeh-Tabrizi S, et al. FLT3-ITD up-regulates MCL-1 to promote survival of stem cells in acute myeloid leukemia via FLT3-ITD–specific STAT5 activation. Blood 2009; 114: 5034–5043.
- [54]
Kaufmann SH, Karp JE, Svingen PA, et al. Elevated expression of the apoptotic regulator mcl-1 at the time of leukemic relapse. Blood 1998; 91: 991–1000.
- [55]
Li X, Zhou J, Wen X, et al. Increased MCL-1 expression predicts poor prognosis and disease recurrence in acute myeloid leukemia. Onco Targets Ther 2019; 12: 3295–3304.
- [56]↑
Ramsey HE, Fischer MA, Lee T, et al. A novel MCL1 inhibitor combined with venetoclax rescues venetoclax-resistant acute myelogenous leukemia. Cancer Discov 2018; 8: 1566–1581.
- [57]↑
Hormi M, Birsen R, Belhadj M, et al. Pairing MCL-1 inhibition with venetoclax improves therapeutic efficiency of BH3-mimetics in AML. Eur J Haematol 2020; 105: 588–596.
- [58]↑
Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in Acute Myeloid leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 2209–2221.
- [59]
Hunter AM, Sallman DA. Current status and new treatment approaches in TP53 mutated AML. Best Pract Res Clin Haematol 2019; 32: 134–144.
- [60]
Döhner H, Dolnik A, Tang L, et al. Cytogenetics and gene mutations influence survival in older patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or conventional care. Leukemia 2018; 32: 2546–2557.
- [61]↑
Lambert JMR, Gorzov P, Veprintsev DB, et al. PRIMA-1 reactivates mutant P53 by covalent binding to the core domain. Cancer Cell 2009; 15: 376–388.
- [62]↑
Deneberg S, Cherif H, Lazarevic V, et al. An open-label phase I dose-finding study of APR-246 in hematological malignancies. Blood Cancer J 2016; 6: e447.
- [63]
Lehmann S, Bykov VJN, Ali D, et al. Targeting P53 in vivo: a first-in-human study with P53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 3633–3639.
- [64]
Sallman DA, DeZern AE, Garcia-Manero G, et al. Eprenetapopt (APR-246) and azacitidine in TP53-mutant myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2021; 39: 1584–1594.
- [66]↑
Shvarts A, Steegenga WT, Riteco N, et al. MDMX: a novel P53-binding protein with some functional properties of MDM2. EMBO J 1996; 15: 5349–5357.
- [67]↑
Lehmann C, Friess T, Birzele F, et al. Superior anti-tumor activity of theMDM2 antagonist idasanutlin and the bcl-2 inhibitor venetoclax in P53wild-type acute myeloid leukemia models. J Hematol Oncol 2016; 9: 50.
- [68]↑
Carvajal LA, Neriah DB, Senecal A, et al. Dual inhibition of MDMX and MDM2 as a therapeutic strategy in leukemia. Sci Transl Med 2018; 10, eaao3003.
- [69]↑
Andreeff M, Kelly KR, Yee K, et al. Results of the phase I trial of RG7112 a small-molecule MDM2 antagonist in leukemia. Clin Cancer Res 2016; 22: 868–876.
- [70]
Vu B, Wovkulich P, Pizzolato G, et al. Discovery of RG7112: a small-molecule MDM2 inhibitor in clinical development. ACS Med Chem Lett 2013; 4: 466–469.
- [71]
Yee K, Martinelli G, Assouline S, et al. Phase 1b study of the MDM2 antagonist RG7112 in combination with 2 doses/schedules of cytarabine. Blood 2013; 122: 498.
- [72]↑
Zhang B, Golding BT, Hardcastle IR. Small-molecule MDM2-P53 inhibitors: recent advances. Future Med Chem 2015; 7: 631–645.
- [73]↑
Ding Q, Zhang Z, Liu JJ, et al. Discovery of RG7388 a potent and selective P53–MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem 2013; 56: 5979–5983.
- [74]↑
Lanza B, Martinelli G, Yee KWL, et al. Minimal residual disease (MRD) assessment by multiparametric flow cytometry is prognostic for progression-free survival in phase 1/1b relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) patients treated with idasanutlin MDM2 antagonist. Blood 2016; 128: 2843.
- [75]↑
Montesinos P, Beckermann BM, Catalani O, et al. MIRROS: a randomized placebo-controlled phase III trial of cytarabine ± idasanutlin in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Future Oncol 2020; 16: 807–815.
- [76]↑
Daver NG, Garcia JS, Jonas BA, et al. Updated results from the venetoclax (Ven) in combination with idasanutlin (Idasa) arm of a phase 1b trial in elderly patients (Pts) with relapsed or refractory (R/R) AML ineligible for cytotoxic chemotherapy. Blood 2019; 134: 229.
- [77]↑
Erba HP, Becker PS, Shami PJ, et al. Dose escalation results of a phase 1b study of the MDM2 inhibitor AMG 232 with or without trametinib in patients (Pts) with relapsed/refractory (r/r) acute myeloid leukemia (AML). J Clin Oncol 2017; 35: 7027.
- [78]
DiNardo CD, Rosenthal J, Andreeff M, et al. Phase 1 dose escalation study of MDM2 inhibitor DS-3032b in patients with hematological malignancies—preliminary results. Blood 2016; 128: 593.
- [79]
Daver NG, Zhang W, Graydon R, et al. A phase I study of milademetan in combination with quizartinib in patients (Pts) with newly diagnosed (ND) or relapsed/refractory (R/R) FLT3-ITD acute myeloid leukemia (AML). J Clin Oncol 2019; 37: TPS7067.
- [80]↑
Sallman DA, Borate U, Cull EH, et al. Phase 1/1b study of the stapled peptide ALRN-6924 a dual inhibitor of MDMX and MDM2 as monotherapy or in combination with cytarabine for the treatment of relapsed/refractory AML and advanced MDS with TP53 wild-type. Blood 2018; 132: 4066.
- [81]↑
Khurana A, Shafer DA. MDM2 antagonists as a novel treatment option for acute myeloid leukemia: perspectives on the therapeutic potential of idasanutlin (RG7388). OncoTargets Ther 2019; 12: 2903–2910.
- [82]↑
Ehninger A, Kramer M, Röllig C, et al. Distribution and levels of cell surface expression of CD33 and CD123 in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J 2014; 4: e218.
- [83]↑
Appelbaum FR, Matthews DC, Eary JF, et al. The use of radiolabeled anti-Cd33 antibody to augment marrow irradiation prior to marrow transplantation for acute myelogenous leukemia. Transplantation 1992; 54: 829–833.
- [84]
Hamann PR, Hinman LM, Hollander I, et al. Gemtuzumab ozogamicin a potent and selective anti-CD33 antibody-calicheamicin conjugate for treatment of acute myeloid leukemia. Bioconjug Chem 2002; 13: 47–58.
- [85]
Ricart AD. Antibody-drug conjugates of calicheamicin derivative: gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicin. Clin Cancer Res 2011; 17: 6417–6427.
- [86]↑
Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol 2001; 19: 3244–3254.
- [87]
Larson RA, Sievers EL, Stadtmauer EA, et al. Final report of the efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first recurrence. Cancer 2005; 104: 1442–1452.
- [88]
Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, et al. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood 2013; 121: 4854–4860.
- [89]
Bross PF, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary. Clin Cancer Res 2001; 7: 1490.
- [90]
Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, et al. Mylotarg? (Gemtuzumab Ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation. Cancer 2001; 92: 406–413.
- [91]↑
Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol 2014; 15: 986–996.
- [92]↑
Budaeva I, Zaytsev D, Shatilova A, et al. AML-288: the combination of gemtuzumab ozogamicin and azacitidine in the treatment of relapsed and refractory AML. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021; 21: S301.
- [93]↑
Arain S, Patel P, Sweiss K, et al.. Abstract CT224: phase Ib study of the safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin (GO) and venetoclax in patients with relapsed or refractory CD33+ acute myeloid leukemia: big ten cancer research consortium BTCRC-AML17-113. In: Proceedings of the clinical trials; American association for cancer research: Philadelphi PA USA; 2021. p. CT224.
- [94]↑
Yamauchi T, Uzui K, Nishi R, et al. Gemtuzumab ozogamicin and olaparib exert synergistic cytotoxicity in CD33-positive HL-60 myeloid leukemia cells. Anticancer Res 2014; 34: 5487.
- [95]
Portwood SM, Cantella MC, Cronin TL, et al. Addition of the PARP inhibitor talazoparib to gemtuzumab ozogamicin significantly enhances anti-leukemic activity in human CD33+ acute myeloid leukemia. Blood 2019; 134: 1371.
- [96]
Mizutani Y, Inase A, Maimaitili Y, et al. An MTORC1/2 dual inhibitor AZD2014 acts as a lysosomal function activator and enhances gemtuzumab ozogamicin- induced apoptosis in primary human leukemia cells. Int J Hematol 2019; 110: 490–499.
- [97]↑
Röllig C, Schliemann C, Mikesch JH, et al. Gemtuzumab ozogamicin plus midostaurin in combination with standard intensive induction therapy in newly diagnosed AML: results from a phase-I study. Blood 2021; 138: 2324.
- [98]↑
Bixby DL, Stein AS, Fathi AT, et al. Vadastuximab talirine monotherapy in older patients with treatment naive CD33-positive acute myeloid leukemia (AML). Blood 2016; 128: 590.
- [99]↑
Fathi AT, Erba HP, Lancet JE, et al. Vadastuximab talirine plus hypomethylating agents: AWell-tolerated regimen with high remission rate in frontline older patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood 2016; 128: 591.
- [100]↑
Liu K, Zhu M, Huang Y, et al. CD123 and its potential clinical application in leukemias. Life Sci 2015; 122: 59–64.
- [101]↑
Bras AE, Haas V, Stigt A, et al. CD123 expression levels in 846 acute leukemia patients based on standardized immunophenotyping. Cytometry 2019; 96: 134–142.
- [102]
Xue T, Budde LE. Immunotherapies targeting CD123 for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Hematol Oncol Clin N Am 2020; 34: 575–587.
- [103]
Stevens BM, Khan N, D’Alessandro A, et al. Characterization and targeting of malignant stem cells in patients with advanced myelodysplastic syndromes. Nat Commun 2018; 9: 3694.
- [104]
Teodosio C, Mayado A, Sanchez-Munoz L, et al. The immunophenotype of mast cells and its utility in the diagnostic work-up of systemic mastocytosis. J Leukoc Biol 2015; 97: 49–59.
- [105]
Frolova O, Benito J, Brooks C, et al. SL-401 and SL-501 targeted therapeutics directed at the interleukin-3 receptor inhibit the growth of leukaemic cells and stem cells in advanced phase chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2014; 166: 862–874.
- [106]
Angelova E, Audette C, Kovtun Y, et al. CD123 expression patterns and selective targeting with a CD123-targeted antibody-drug conjugate (IMGN632) in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2019; 104: 749–755.
- [107]
Del Giudice I, Matutes E, Morilla R, et al. The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303–308.
- [108]↑
Pemmaraju N, Lane AA, Sweet KL, et al. Tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm. N Engl J Med 2019; 380: 1628–1637.
- [109]↑
Frankel A, Liu JS, Rizzieri D, et al. Phase I clinical study of diphtheria toxin-interleukin 3 fusion protein in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Leuk Lymphoma 2008; 49: 543–553.
- [110]↑
Lane AA, Stein AS, Garcia JS, et al. Safety and efficacy of combining tagraxofusp (SL-401) with azacitidine or azacitidine and venetoclax in a phase 1b study for CD123 positive AML MDS or BPDCN. Blood 2021; 138: 2346.
- [111]↑
Williams BA, Law A, Hunyadkurti J, et al. Antibody therapies for acute myeloid leukemia: unconjugated toxin-conjugated radio-conjugated and multivalent formats. J Clin Med 2019; 8: E1261.
- [112]↑
Feldman EJ, Brandwein J, Stone R, et al. Phase III randomized multicenter study of a humanized anti-CD33 monoclonal antibody lintuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with refractory or first-relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4110–4116.
- [113]
Sekeres MA, Lancet JE, Wood BL, et al. Randomized phase IIb study of low-dose cytarabine and lintuzumab versus low-dose cytarabine and placebo in older adults with untreated acute myeloid leukemia. Haematologica 2013; 98: 119–128.
- [114]
Maakaron JE, Rogosheske J, Long M, et al. CD33-Targeted therapies: beating the disease or beaten to death? J Clin Pharmacol 2021; 61: 7–17.
- [115]↑
Finn LE, Levy M, Orozco JJ, et al. A phase 2 study of actinium-225 (225Ac)-Lintuzumab in older patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML) unfit for intensive chemotherapy. Blood 2017; 130: 2638.
- [116]
Rosenblat TL, McDevitt MR, Mulford DA, et al. Sequential cytarabine and alpha-particle immunotherapy with bismuth-213-lintuzumab (HuM195) for acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2010; 16: 5303–5311.
- [117]
Jurcic JG, Levy MY, Park JH, et al. Phase I trial of targeted alpha-particle therapy with actinium-225 (225Ac)-Lintuzumab and low-dose cytarabine (LDAC) in patients age 60 or older with untreated acute myeloid leukemia (AML). Blood 2016; 128: 4050.
- [118]↑
Garg R, Allen KJH, Dawicki W, et al. 225Ac-Labeled CD33-targeting antibody reverses resistance to bcl-2 inhibitor venetoclax in acute myeloid leukemia models. Cancer Med 2021; 10: 1128–1140.
- [119]↑
Williams P, Basu S, Garcia-Manero G, et al. The distribution of T-cell subsets and the expression of immune checkpoint receptors and ligands in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia. Cancer 2019; 125: 1470–1481.
- [120]↑
Davids MS, Kim HT, Bachireddy P, et al. Ipilimumab for patients with relapse after allogeneic transplantation. N Engl J Med 2016; 375: 143–153.
- [121]↑
Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011 a humanized antibody interacting with PD-1 in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008; 14: 3044–3051.
- [122]↑
Daver N, Boddu P, Garcia-Manero G, et al. Hypomethylating agents in combination with immune checkpoint inhibitors in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Leukemia 2018; 32: 1094–1105.
- [123]↑
Daver N, Garcia-Manero G, Basu S, et al. Efficacy safety and biomarkers of response to azacitidine and nivolumab in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a nonrandomized open-label phase II study. Cancer Di: scov 2019; 9: 370–383.
- [124]↑
Gojo I, Stuart RK, Webster J, et al. Multi-center phase 2 study of pembroluzimab (pembro) and azacitidine (AZA) in patients with relapsed/refractory Acute Myeloid leukemia (AML) and in newly diagnosed (≥65 Years) AML patients. Blood 2019; 134: 832.
- [125]↑
Daver NG, Garcia-Manero G, Konopleva MY, et al. Azacitidine (AZA) with nivolumab (Nivo) and AZA with nivo + ipilimumab (Ipi) in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a non-randomized prospective phase 2 study. Blood 2019; 134: 830.
- [126]↑
Guo R, Lü M, Cao F, et al. Single-cell map of diverse immune phenotypes in the acute myeloid leukemia microenvironment. Biomark Res 2021; 9: 15.
- [127]↑
Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC. Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. J ImmunoTher Cancer 2020; 8, e000911.
- [128]↑
Sakuishi K, Apetoh L, Sullivan JM, et al. Targeting tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J Exp Med 2010; 207: 2187–2194.
- [129]↑
Fourcade J, Sun Z, Pagliano O, et al. PD-1 and tim-3 regulate the expansion of tumor antigen-specific CD8+ T cells induced by melanoma vaccines. Cancer Res 2014; 74: 1045–1055.
- [130]↑
Kikushige Y, Shima T, Takayanagi S, et al. TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell 2010; 7: 708–717.
- [131]↑
Zeidan AM, Komrokji RS, Brunner AM. TIM-3 pathway dysregulation and targeting in cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2021; 21: 523–534.
- [132]↑
Chao MP, Weissman IL, Majeti R. The CD47–SIRP pathway in cancer immune evasion and potential therapeutic implications. Curr Opin Immunol 2012; 24: 225–232.
- [133]↑
Chao MP, Weissman IL, Park CY. Cancer StemCells: on the verge of clinical translation. Lab Med 2008; 39: 679–686.
- [134]↑
Vyas P, Knapper S, Kelly R, et al. Initial phase 1 results of the first-in-class Anti-Cd47 antibody hu5f9-G4 in relapsed/refractory acute myeloid leukemia patients. Available from: https://library.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214718/paresh.vyas.initial.phase.1.results.of.the.first-inclass.anti-cd47.antibody.html [Accessed 8 Feb 2022].
- [135]↑
Feng D, Gip P, McKenna KM, et al. Combination treatment with 5F9 and azacitidine enhances phagocytic elimination of acute myeloid leukemia. Blood 2018; 132: 2729.
- [136]↑
Sallman DA, Al Malki M, Asch AS, et al. Tolerability and efficacy of the first-in-class Anti-CD47 antibody magrolimab combined with azacitidine in MDS and AML patients: phase Ib results. J Clin Oncol 2020; 38: 7507.
- [137]↑
Perez P, Hoffman RW, Shaw S, et al. Specific targeting of cytotoxic T cells by anti-T3 linked to anti-target cell antibody. Nature 1985; 316: 354–356.
- [138]↑
Offner S, Hofmeister R, Romaniuk A, et al. Induction of regular cytolytic T cell synapses by bispecific single-chain antibody constructs on MHC class I-negative tumor cells. Mol Immunol 2006; 43: 763–771.
- [139]↑
Nisonoff A, Rivers MM. Recombination of a mixture of univalent antibody fragments of different specificity. Arch Biochem Biophys 1961; 93: 460–462.
- [140]
de Gast GC, Haagen IA, van Houten AA, et al. CD8 T cell activation after intravenous administration of CD3xCD19 bispecific antibody in patients with non-hodgkin lymphoma. Cancer Immunol ImmunoTher 1995; 40: 390–396.
- [141]
Hartmann F, Renner C, Jung W, et al. Treatment of refractory Hodgkin’s disease with an anti-CD16/CD30 bispecific antibody. Blood 1997; 89: 2042–2047.
- [142]↑
Laszlo GS, Gudgeon CJ, Harrington KH, et al. Cellular determinants for preclinical activity of a novel CD33/CD3 bispecific T-cell engager (BiTE) antibody AMG 330 against human AML. Blood 2014; 123: 554–561.
- [143]↑
Ravandi F, Walter RB, Subklewe M, et al. Updated results from phase I dose-escalation study of AMG 330 a bispecific T-cell EngagerMolecule in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML). J Clin Oncol 2020; 38: 7508.
- [144]↑
Subklewe M, Stein A, Walter RB, et al. Preliminary results from a phase 1 first-in-human study of AMG 673 a novel half-life extended (HLE) anti-CD33/CD3 BiTE® (bispecific T-cell engager) in patients with relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML). Blood 2019; 134: 833.
- [145]↑
Westervelt P, Cortes JE, Altman JK, et al. Phase 1 first-in-human trial of AMV564 a bivalent bispecific (2: 2) CD33/CD3 T-cell engager in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML). Blood 2019; 134: 834.
- [146]↑
Ravandi F, Bashey A, Foran JM, et al. Complete responses in relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) patients on a weekly dosing schedule of XmAb14045 a CD123 x CD3 T cell-engaging bispecific antibody: initial results of a phase 1 study. Blood 2018; 132: 763.
- [147]↑
Johnson S, Burke S, Huang L, et al. Effector cell recruitment with novel fv-based dual-affinity Re-targeting protein leads to potent tumor cytolysis and in vivo B-cell depletion. J Mol Biol 2010; 399: 436–449.
- [148]↑
Moore PA, Zhang W, Rainey GJ, et al. Application of dual affinity retargeting molecules to achieve optimal redirected T-cell killing of B-cell lymphoma. Blood 2011; 117: 4542–4551.
- [149]↑
Uy GL, Aldoss I, Foster MC, et al. Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia. Blood 2021; 137: 751–762.
- [150]↑
Sadelain M, Brentjens R, Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov 2013; 3: 388–398.
- [151]↑
Fiorenza S, Turtle CJ. CAR-T cell therapy for acute myeloid leukemia: preclinical rationale current clinical progress and barriers to success. BioDrugs 2021; 35: 281–302.
- [152]↑
Liu F, Zhang H, Sun L, et al. First-in-human Cll1-Cd33 compound car (Ccar) T cell therapy in relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Available from: https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/294969/fang.liu.first-in-human.cll1-cd33.compound.car.28ccar29.t.cell.therapy.in.html [Accessed 7 Feb 2022].
- [153]↑
Budde L, Song JY, Kim Y, et al. Remissions of acute myeloid leukemia and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm following treatment with CD123-specific CAR T cells: a first-in-human clinical trial. Blood 2017; 130: 811.
- [154]↑
Naik J, Themeli M, de Jong-Korlaar R, et al. CD38 as a therapeutic target for adult acute myeloid leukemia and T-cell acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2019; 104: e100–e103.
- [155]↑
Cui Q, Qian C, Xu N, et al. CD38-Directed CAR-T cell therapy: a novel immunotherapy strategy for relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Hematol Oncol 2021; 14: 82.
- [156]↑
Wermke M, Kraus S, Ehninger A, et al. Proof of concept for a rapidly switchable universal CAR-T platform with UniCAR-T-CD123 in relapsed/refractory AML. Blood 2021; 137: 3145–3148.
- [157]↑
Feldman EJ, Lancet JE, Kolitz JE, et al. First-in-man study of CPX-351: a liposomal carrier containing cytarabine and daunorubicin in a fixed 5: 1 molar ratio for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 979–985.
- [158]
Lim WS, Tardi PG, Dos Santos N, et al. Leukemia-selective uptake and cytotoxicity of CPX-351 a synergistic fixed-ratio cytarabine: daunorubicin formulation in bone marrow Xenografts. Leuk Res 2010; 34: 1214–1223.
- [159]
Cafaro A, Giannini MB, Silimbani P, et al. CPX-351 daunorubicin-cytarabine liposome: a novel formulation to treat patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. Minerva Med 2020; 111: 455–466.
- [160]↑
Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2018; 36: 2684–2692.
- [161]↑
Rautenberg C, Stölzel F, Röllig C, et al. Real-world experience of CPX-351 as first-line treatment for patients with acute myeloid leukemia. Blood Cancer J 2021; 11: 164.
- [162]↑
Laille E, Shi T, Garcia-Manero G, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics with extended dosing of CC-486 in patients with hematologic malignancies. PLoS One 2015; 10, e0135520.
- [163]↑
Stresemann C, Lyko F. Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine. Int J Cancer 2008; 123: 8–13.
- [164]↑
Santini V, Kantarjian HM, Issa JP. Changes in DNA methylation in neoplasia: pathophysiology and therapeutic implications. Ann Intern Med 2001; 134: 573.
- [165]
Garcia-Manero G, Almeida A, Giagounidis A, et al. Design and rationale of the QUAZAR lower-risk MDS (AZA-MDS-003) trial: a randomized phase 3 study ofCC-486 (oral azacitidine) plus best supportive care vs placebo plus best supportive care in patients with IPSS lower-risk myelodysplastic syndromes and poor prognosis due to red blood cell transfusion–dependent anemia and thrombocytopenia. BMC Hematol 2016; 16: 12.
- [166]
Saunthararajah Y. Key clinical observations after 5-azacytidine and decitabine treatment of myelodysplastic syndromes suggest practical solutions for better outcomes. Hematology 2013; 2013: 511–521.
- [167]
Garcia-Manero G, Döhner H, Wei AH, et al. Oral azacitidine (CC-486) for the treatment of myeloid malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021. in press.
- [168]↑
Garcia-Manero G, Gore SD, Cogle C, et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 2521–2527.
- [169]↑
Garcia-Manero G, Gore SD, Kambhampati S, et al. Efficacy and safety of extended dosing schedules of CC-486 (Oral azacitidine) in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2016; 30: 889–896.
- [170]↑
Savona MR, Kolibaba K, Conkling P, et al. Extended dosing with CC-486 (Oral azacitidine) in patients with myeloid malignancies. Am J Hematol 2018; 93: 1199–1206.
- [171]↑
Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 2020; 383: 2526–2537.
- [172]↑
Thol F. What to use to treat AML: the role of emerging therapies. Hematology 2021; 2021: 16–23.
- [173]↑
Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377: 454–464.
- [174]↑
Roboz GJ, Strickland SA, Litzow MR, et al. Updated safety of midostaurin plus chemotherapy in newly diagnosed FLT3 mutation–positive acute myeloid leukemia: the RADIUS-X expanded access program. Leuk Lymphoma 2020; 61: 3146–3153.
- [175]↑
Strati P, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Phase I/II trial of the combination of midostaurin (PKC412) and 5-azacytidine for patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: azacitidine and midostaurin for AML/MDS. Am J Hematol 2015; 90: 276–281.
- [176]↑
Ravandi F, Arana YC, Cortes JE, et al. Final report of phase II study of sorafenib cytarabine and idarubicin for initial therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2014; 28: 1543–1545.
- [177]↑
Serve H, Krug U, Wagner R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2013; 31: 3110–3118.
- [178]↑
Burchert A, Bug G, Fritz LV, et al. Sorafenib maintenance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia with FLT3 –internal tandem duplication mutation (SORMAIN). J Clin Oncol 2020; 38: 2993–3002.
- [179]↑
Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381: 1728–1740.
- [180]↑
Wang ES, Montesinos P, Minden MD, et al. Phase 3 open-label randomized study of gilteritinib and azacitidine vs azacitidine for newly diagnosed FLT3-mutated acute myeloid leukemia in patients ineligible for intensive induction chemotherapy. Blood 2021; 138: 700.
- [181]↑
Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre randomised controlled open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 984–997.
- [182]↑
Swaminathan M, Kantarjian HM, Levis M, et al. A phase I/II study of the combination of quizartinib with azacitidine or low- dose cytarabine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Haematologica 2021; 106: 2121.
- [183]↑
Yilmaz M, Muftuoglu M, Kantarjian H, et al. Quizartinib (Quiz) with decitabine (DAC) and venetoclax (VEN) is highly active in patients (Pts) with FLT3- ITD mutated acute myeloid leukemia (AML)—RAS/MAPK mutations continue to drive primary and secondary resistance. Blood 2021; 138: 370.
- [184]↑
Andre C, Hampe A, Lachaume P, et al. Sequence analysis of two genomic regions containing the KIT and the FMS receptor tyrosine kinase genes. Genomics 1997; 39: 216–226.
- [185]↑
Badr P, Elsayed GM, Eldin DN, et al. Detection of KIT mutations in core binding factor Acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep 2018; 10: 20–25.
- [186]↑
Heo SK, Noh EK, Kim JY, et al. Targeting C-KIT (CD117) by dasatinib and radotinib promotes acute myeloid leukemia cell death. Sci Rep 2017; 7, 15278.
- [187]↑
Fernandez S, Desplat V, Villacreces A, et al. Targeting tyrosine kinases in acute myeloid leukemia: why who and how? Int J Mol Sci 2019; 20: 3429.
- [189]↑
Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B 2019; 9: 871–879.
- [190]↑
Liu X, Ye Q, Zhao XP, et al. RAS mutations in acute myeloid leukaemia patients: a review and meta-analysis. Clin Chim Acta 2019; 489: 254–260.
- [191]
Coghlan DW, Morley AA, Matthews JP, et al. The incidence and prognostic significance of mutations in codon 13 of the N-ras gene in acute myeloid leukemia. Leukemia 1994; 8: 1682–1687.
- [192]
Illmer T, Thiede C, Fredersdorf A, et al. Activation of the RAS pathway is predictive for a chemosensitive phenotype of acute myelogenous leukemia blasts. Clin Cancer Res 2005; 11: 3217–3224.
- [193]
Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 1999; 93: 3074–3080.
- [194]
Radich JP, Kopecky KJ, Willman CL, et al. N-ras mutations in adult de Novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance. Blood 1990; 76: 801–807.
- [195]
Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS KRAS and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res 2007; 67: 7139–7146.
- [196]↑
Dai X, Sun Y, Zhang T, et al. An overview on natural farnesyltransferase inhibitors for efficient cancer therapy. J Enzym Inhib Med Chem 2020; 35: 1027–1044.
- [197]↑
Kirschbaum MH, Synold T, Stein AS, et al. A phase 1 trial dose-escalation study of tipifarnib on a week-on week-off schedule in relapsed refractory or high-risk myeloid leukemia. Leukemia 2011; 25: 1543–1547.
- [198]↑
Karp JE, Lancet JE, Kaufmann SH, et al. Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 2001; 97: 3361–3369.
- [199]↑
Muus P, Langemeijer S, van Bijnen S, et al. A phase I clinical trial to study the safety of treatment with tipifarnib combined with bortezomib in patients with advanced stages of myelodysplastic syndrome and oligoblastic acute myeloid leukemia. Leuk Res 2021; 105, 106573.
- [200]↑
Park J, Yoon SS, Koh Y. Abstract 854: combination effect of low dose cytarabine and pan-RAF inhibitor LY3009120 in AML cells with RAS mutations. In: Proceedings of the molecular and cellular biology/genetics. Philadelphia PA USA: American Association for Cancer Research; 2019. p. 854.
- [201]↑
Maiti A, Naqvi K, Kadia TM, et al. Phase II trial of MEK inhibitor binimetinib (MEK162) in RAS-mutant acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19: 142–148.e1.
- [202]↑
Ragon BK, Odenike O, Baer MR, et al. Oral MEK 1/2 inhibitor trametinib in combination with AKT inhibitor GSK2141795 in patients with acute myeloid leukemia with RAS mutations: a phase II study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19: 431–440.e13.
- [203]↑
Borthakur G, Popplewell L, Boyiadzis M, et al. Activity of the oral mitogen-activated protein kinase kinase inhibitor trametinib in RAS-mutant relapsed or refractory myeloid malignancies: trametinib in RAS-mutant malignancies. Cancer 2016; 122: 1871–1879.
- [204]↑
Daver N, Pollyea DA, Yee KWL, et al. Preliminary results from a phase Ib study evaluating BCL-2 inhibitor venetoclax in combination with MEK inhibitor cobimetinib or MDM2 inhibitor idasanutlin in patients with relapsed or refractory (R/R) AML. Blood 2017; 130: 813.6.
- [205]↑
Morales ML, Arenas A, Ortiz-Ruiz A, et al. MEK inhibition enhances the response to tyrosine kinase inhibitors in acute myeloid leukemia. Sci Rep 2019; 9, 18630.
- [206]↑
Yang X, Sexauer A, Levis M. Bone marrow stroma-mediated resistance to FLT3 inhibitors in FLT3-ITD AML is mediated by persistent activation of extracellular regulated kinase. Br J Haematol 2014; 164: 61–72.
- [207]↑
Stoddard BL, Koshland DE. Structure of isocitrate dehydrogenase with alpha-ketoglutarate at 2.7-A resolution: conformational changes induced by decarboxylation of isocitrate. Biochemistry 1993; 32: 9317–9322.
- [208]↑
Martelli MP, Martino G, Cardinali V, et al. Enasidenib and ivosidenib in AML. Minerva Med 2020; 111: 411–426.
- [209]↑
Cairns RA, Iqbal J, Lemonnier F, et al. IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood 2012; 119: 1901–1903.
- [210]↑
Figueroa ME, Lugthart S, Li Y, et al. DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia. Cancer Cell 2010; 17: 13–27.
- [211]↑
DiNardo CD, Ravandi F, Agresta S, et al. Characteristics clinical outcome and prognostic significance of IDH mutations in AML: IDH mutations in AML. Am J Hematol 2015; 90: 732–736.
- [212]↑
DiNardo CD, Propert KJ, Loren AW, et al. Serum 2-hydroxyglutarate levels predict isocitrate dehydrogenase mutations and clinical outcome in acute myeloid leukemia. Blood 2013; 121: 4917–4924.
- [213]↑
Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008; 321: 1807–1812.
- [214]
Amary MF, Bacsi K, Maggiani F, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours: IDH1 and IDH2 mutations frequency in mesenchymal tumours. J Pathol 2011; 224: 334–343.
- [215]
Wang P, Dong Q, Zhang C, et al. Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 occur frequently in intrahepatic cholangiocarcinomas and share hypermethylation targets with glioblastomas. Oncogene 2013; 32: 3091–3100.
- [216]↑
Issa GC, DiNardo CD. Acute myeloid leukemia with IDH1 and IDH2 mutations: 2021 treatment algorithm. Blood Cancer J 2021; 11: 107.
- [217]↑
Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017; 130: 722–731.
- [218]↑
Bristol Myers Squibb provides update on phase 3 idhentify trial in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Available from: https://news.bms.com/news/details/2020/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-Phase-3-IDHENTIFY-Trial-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Acute-Myeloid-Leukemia/default.aspx [Accessed 7 Feb 2022].
- [219]↑
Pollyea DA, Tallman MS, de Botton S, et al. Enasidenib an inhibitor of mutant IDH2 proteins induces durable remissions in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Leukemia 2019; 33: 2575–2584.
- [220]↑
DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable remissions with ivosidenib in IDH1-mutated relapsed or refractory AML. N Engl J Med 2018; 378: 2386–2398.
- [221]↑
Choe S, Wang H, DiNardo CD, et al. Molecular mechanisms mediating relapse following ivosidenib monotherapy in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. Blood Adv 2020; 4: 1894–1905.
- [222]↑
DiNardo CD, Schuh AC, Stein EM, et al. Enasidenib plus azacitidine versus azacitidine alone in patients with newly diagnosed mutant-IDH2 acute myeloid leukaemia (AG221-AML-005): a single-arm phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 1597–1608.
- [223]↑
DiNardo CD, Stein AS, Stein EM, et al. Mutant isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor ivosidenib in combination with azacitidine for newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2021; 39: 57–65.
- [224]↑
Stein EM, DiNardo CD, Fathi AT, et al. Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: a phase 1 study. Blood 2021; 137: 1792–1803.
- [226]
Freisleben F, Behrmann L, Thaden V, et al. Downregulation of GLI3 expression mediates chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia. Int J Mol Sci 2020; 21: 5084.
- [227]
Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, et al. Discovery of PF-04449913 a potent and orally bioavailable inhibitor of smoothened. ACS Med Chem Lett 2012; 3: 106–111.
- [228]↑
Cortes JE, Dombret H, Merchant A, et al. Glasdegib plus intensive/nonintensive chemotherapy in untreated acute myeloid leukemia: Bright AML 1019 phase III trials. Future Oncol 2019; 15: 3531–3545.
- [229]↑
Norsworthy KJ, By K, Subramaniam S, et al. FDA approval summary: glasdegib for newly diagnosed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2019; 25: 6021–6025.
- [230]↑
Heuser M, Smith BD, Fiedler W, et al. Clinical benefit of glasdegib plus low-dose cytarabine in patients with de Novo and secondary acute myeloid leukemia: long-term analysis of a phase II randomized trial. Ann Hematol 2021; 100: 1181–1194.
- [231]↑
Smith MA, Choudhary GS, Pellagatti A, et al. U2AF1 mutations induce oncogenic IRAK4 isoforms and activate innate immune pathways in myeloid malignancies. Nat Cell Biol 2019; 21: 640–650.
- [232]↑
Aryal S, Zhang Y, Wren S, et al. Molecular regulators of HOXA9 in acute myeloid leukemia. FEBS J 2021.
- [233]↑
Yokoyama A, Somervaille TCP, Smith KS, et al. The menin tumor suppressor protein is an essential oncogenic cofactor for MLL-associated leukemogenesis. Cell 2005; 123: 207–218.
- [234]↑
Issa GC, Zarka J, Sasaki K, et al. Predictors of outcomes in adults with acute myeloid leukemia and KMT2A rearrangements. Blood Cancer J 2021; 11: 162.
- [235]↑
Klossowski S, Miao H, Kempinska K, et al. Menin inhibitor MI-3454 induces remission in MLL1-rearranged and NPM1-mutated models of leukemia. J Clin Investig 2020; 130: 981–997.
- [236]↑
Wang E. Phase 1/2 first in human study of the menin-kmt2a (Mll) inhibitor ko-539 in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Available from: https://library.ehaweb.org/eha/2021/eha2021-virtual-congress/324089/eunice.wang.phase.1.2.first.in.human.study.of.the.menin-kmt2a.28mll29.inhibitor.html?f=listing%3D3%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Amedia%3D1 [Accessed 7 Feb 2022].
