Abstract
A Gaucher-kór a leggyakoribb herediter lizoszómális tárolási betegség. Az autoszómális recesszíven öröklődő GBA1 gén mutációja következtében a savas-β-glükozidáz enzim aktivitása csökken, ezért a glücocerebrozidok felhalmozódnak a makrofágokban és főként a parenchymás szervekben. Jellegzetes tünetei közül a thrombocytopenia és a splenomegalia emelendők ki. A betegség jelentősen aluldiagnosztizált, így a Gaucher-kór igazolása a tünetek megjelenését követően átlagosan 10 évet késik. Az elmúlt évtizedekben nem állt rendelkezésre olyan nemzetközileg elfogadott diagnosztikus algoritmus, amely elősegítette volna a betegség korai felismerését. 2022-ben az ún. Delphi Konszenzus alapján az eddigi tapasztalatokat egybevetve egy olyan általános és egyszerű algoritmust alakítottak ki, amely minden gyakorló orvos és hematológus számára könnyen elsajátítható. Mivel a Gaucher-kórra hatásos terápia áll rendelkezésre, így a korai felismeréssel és a kezelés megkezdésével elkerülhetőek a betegségből adódó, több szervrendszert sokszor irreverzibilisen érintő elváltozások.
Bevezetés
A Gaucher-kór autoszómális recesszíven öröklődő lizoszomális tárolási betegség. Az 1-es kromoszómán kódolt GBA1 gén mutációja következtében a savas-β-glükozidáz (glükocerebrozidáz) enzim defektusa alakul ki, mely funkció hiányában a glükocerebrozid (egy szfingolipid, más néven a glükozil-ceramid) felhalmozódik a makrofágokban, és bizonyos szervekben (csontvelő, máj, lép, tüdő) tüneteket okoz. Jelenleg több mint 450 különböző GBA-mutáció ismert [1, 2].
Előfordulás
A Gaucher-kór incidenciája 100 000 élve születésből egy embert érint. Ez a szám az askenázi zsidó népességben kétszázszor gyakoribb [3].
A betegséget korábban három formára osztották, azonban a számos átmeneti forma miatt ezt a beosztást már nem alkalmazzák, hanem ún. neurológiai tünetekkel nem járó (korábbi 1.) és neurológiai tünetekkel járó formát különböztetünk meg. Ez utóbbi lehet akut (korábbi 2-es típus) vagy krónikus (korábbi 3-as típus) megjelenésű. Az akut neurológiai tünetekkel járó Gaucher-kór bármely etnikumban előfordulhat, míg a krónikus különösen gyakori az észak-svédországi régió lakosságánál, Norrbottenben, ahol a betegség kétszer gyakrabban fordul elő [3]. Az alábbiakban azonban a ma még a mindennapi klinikai gyakorlatban általánosan használt korábbi felosztást alkalmazzuk.
Tünettan
A Gaucher-kórt (GD) fenotípus alapján tehát három altípusra oszthatjuk: GD-1, GD-2. és GD-3. típusra, amelyeket a 2-es és sok 3-as típusú betegben elsődleges, korai kezdetű, progresszív neurodegeneratív betegség jelenléte különböztet meg az 1-es típusú betegektől. A leggyakrabban (95%-ban) előforduló, bármelyik korosztályban megjelenő és különböző súlyosságú, neurológiai tünetekkel nem járó változat a GD-1 típus. Fontos megjegyezni, hogy a geno-fenotípus eltérések jelentős változatosságot mutatnak, melynek pontos okát még nem sikerült feltérképezni [2].
A szervi megjelenések változatosak. A leggyakoribb elváltozások a splenomegalia és a thrombocytopenia, amelyek mértékét a betegség előrehaladottsága határozza meg. A kezeletlen esetekben a csontvelői makrofágokban felhalmozódott szfingolipid neutropeniát, leukopeniát, thrombocytopeniát és anémiát okozhat, aminek következtében fáradékonyság, gyakori fertőzések és vérzékenység jelentkezhet [1].
További jellemző eltérés a súlyos csont-, valamint ízületi fájdalom. A betegek 75%-ában láthatók csontrendszert érintő rendellenességek. A deformitás jellemzően a combcsont disztális részén fordul elő, amelynek típusos radiológiai képe Erlenmeyer-lombikra emlékeztet, s aminek a hátterében a combcsont aszeptikus nekrózisa áll. A gyermekkorban megjelenő, a vázrendszert érintő legfőbb eltérés a növekedés elmaradása [2].
Kóroktan
A betegségért egy, az egyes kromoszómán kódolt (1q22) lizoszomalis glükocerebrozidáz, ún. „housekeeping” gén (más néven a béta-glükozidáz) hibája a felelős. Az enzim egy 55,6-kilodaltonos, 497-aminosav-hosszú fehérje, amely katalizálja a sejtmembránt alkotó glükozilceramid bontását a vörös- és fehérvérsejtekben. A makrofágok képtelenek a bomlástermékeket eliminálni, így azok felhalmozódnak a makrofágokban, létrehozva ezzel a jellegzetes, habos plazmájú ún. „Gaucher-sejteket”.
A GD-2 és GD-3 típusú esetében a glükozilceramid a központi idegrendszerben (főként az agyban) halmozódik fel, gátolva ezáltal annak fejlődését és a myelin hüvely kialakulását.
Érdekes, bizonyított tény, hogy a GBA-mutáció heterozigóta eseteiben a Parkinson-kór kialakulásának ötszörös a valószínűsége, miáltal annak leggyakoribb, ismert genetikai kockázati tényezője [4].
A daganatos betegségek közül fokozott a rosszindulatú hematológiai kórképek kialakulásának kockázata, közülük is elsősorban az MGUS-ból transzformálódott myeloma multiplexé, amelynek incidenciája Gaucher-kórban 5,9% [5].
Több feltételezés is létezik a Gaucher-kór és a myeloma multiplex együttes megjelenésére. A legvalószínűbb, hogy az enzimhiány következtében kialakult szfingomielin felhalmozódás okozta krónikus lipid antigén stimuláció fokozott cytokin/növekedési faktor termelést és B-sejt szaporodási ingert vált ki [5].
Diagnosztika
A Gaucher-kór diagnózisa akkor születik meg, ha gondolunk rá. A klinikai kép nagyon változatos: lehetnek idegrendszeri tünetek, csontfájdalmak, visszatérő fertőzések, gyengeség, vérzékenység. Sok esetben már a rutin laboratóriumi (anaemia, thrombocytopenia) és képalkotó leletek (hasi ultrahang: lép- és májnagyobbodás, radiológiai: csontdeformitások, Erlenmeyer-lombik) alapján felmerülhet az elkülönítő kórismék között a Gaucher-kór.
A gyanút a savas-β-glükozidáz enzim szint meghatározása erősíti meg, amelyet beszárítottvércsepp-tesztből végeznek és a 15% alatti szintje kórjelző értékű. A pontos diagnózis felállításához azonban elengedhetetlen a felelős mutáció azonosítása.
Diagnosztikus irányelvek
A Gaucher-kórban szenvedő betegek legújabb kezelési irányelveit 2013-ben tették közzé, melyben elsősorban a gyermekkorú betegekre összpontosítanak, és részletes ajánlásokat adnak a gyermekkorban kezdődő betegek értékelésére, monitorozására és kezelésére vonatkozóan [4]. Az 1-es típusú felnőtt betegek értékelésére és monitorozására alkalmazható általános ajánlásokat először 2004-ben közölték [2].
Az orvosi gyakorlatban, a betegség felismeréséhez és a betegek diagnosztizálásához sokáig csak anekdotikus információk álltak rendelkezésre, pontos és részletes algoritmus a betegek megtalálására nem volt elérhető.
Egy 2007-ben végzett tanulmány alapján a GD-ban szenvedő betegek a szervi érintettség miatt, közel 80%-a találkozott hematológussal vagy onkológussal. Azonban az orvosoknak alig ötöde gondolt tárolási betegségre, mint lehetséges diagnózisra [6]. Ennek következtében a Gaucher-kór felismerése átlagosan 10 évet késett az első tünetek megjelenéséhez képest. Így sok esetben csak előrehaladott állapotban, sokszor irreverzibilis szerv/szervrendszeri elváltozással indulhatott meg az enzimpótló kezelés [7, 8].
- (1)A „Delphi Konszenzus” módszer:
A Gaucher-kórral foglalkozó európai munkacsoport 2022-ben az ún. Delphi Konszenzus módszert követve azt a célt tűzte ki, hogy a rendelkezésre álló irodalom és szakmai tapasztalatok alapján revideálja a korábbi (Gaucher Earlier Diagnosis-Consensus vagy GED-C pontozási rendszer) diagnosztikus és terápiás gyakorlatot a Gaucher-kórban szenvedő betegeknél.
A Delphi technikát Norman Dalkey és Olaf Helmer fejlesztette ki az 1950-es években. Egy olyan megközelítést dolgoztak ki (melyet az ókori görög delphoi jósdáról nevezték el, ahol megjósolta a jövőt) amely az anonimitás mellett elkerülte a szakértők közötti közvetlen konfrontációt, így az alkalmazott módszerek jobban segítették a független gondolkodást [9].
A Delphi-módszer lényege, hogy a megválaszolandó kérdések megfogalmazása, illetve az alkalmazott módszerek megállapítása után a felkért szakértők (1-es lépés) szabad szövegben fejtik ki álláspontjukat, amit a (2-es szakasz) álláspontok, adatok fontossági, ill. megbízhatósági szempontból történő rangsorolása követ, majd (3. lépcső) a szakértők konszenzusra törekedve értékelik mindegyik megállapítást egy 5-ös skálán jelezve, hogy erősen egyetértenek (5) vagy kifejezetten nem értenek egyet (1) azzal.
A cél az volt, hogy kialakítsanak egy olyan módszert, mely az általános orvosi gyakorlatot végző orvosok munkáját támogatva segíti a betegség korai felismerését, diagnosztizálását, az optimális kezelési stratégia megállapítását és mihamarabbi megkezdését [2].
- (2)Újszülöttkori szűrés:
A szakértői testület igaz egyértelmű álláspontot nem fogalmazott meg az újszülöttkori szűrések bevezetéséről, de támogatta annak elvégzését. Főként azért, mert a Gaucher-kór tüneteinek korai megjelenése és progressziója összefüggésben áll a súlyosabb betegséggel és a szövődmények kialakulásának nagy kockázatával. A korai szűrések bevezetésével valószínűleg azonosítani tudják azon betegek csoportját is, akiknél nem szükséges az azonnali kezelés, azonban szoros követést igényelnek.
A Gaucher-kór jelenleg sem hazánkban, sem más országokban nem része a rutin újszülöttkori betegségek szűrésének, bár tudományos kutatás részeként hazánkban is történt újszülöttkori szűrővizsgálati próbálkozás [10]. Ameddig az újszülöttkori szűrés nem lesz általánosan elérhető, a nemzetközi konszenzus a családi anamnézis és etnikai hovatartozás alapján javasolja a vizsgálat elvégzését.
- (3)Diagnosztikus algoritmus:
Elsődleges megállapítás, hogy azon betegek csoportját szükséges vizsgálni, akik a betegségre jellemző tünetekkel rendelkeznek. Kiemelt jelentőségű az ismeretlen eredetű hepatosplenomegalia, thrombocytopenia, vérszegénység, továbbá a vérzészavarok és a csontfájdalmak megléte.
A konszenzus ajánlása különös figyelmet fordítva az askenázi zsidó népességre, ahol a betegség – mint fentebb is utaltunk rá – kifejezetten gyakori. Esetükben, amennyiben a fenti tünetek közül bármelyik is fennáll, a Gaucher-kór irányú kivizsgálást feltétlenül el kell végezni (1. ábra). Az etnikai/vallási hovatartozás vizsgálata nem képezi a szokásos anamnézis részét. Azonban hazánkban egyes becslések szerint ma több tízezres nagyságrendű lehet a Gaucher-mutációt hordozó heterozigóta személyek aránya.
Gaucher-kór diagnosztikus algoritmusa a Delphi Konszenzus alapján [2]
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 2; 10.1556/2068.2023.00168
Az első diagnosztikus lépés a beszárítottvércsepp-teszttel végzett lizoszomális savas-β-glükozidáz enzim szint meghatározása.
- (4)Diagnosztikus markerek, vizsgálatok:
A csontvelővizsgálat nem szükséges abban az esetben, ha a beszárítottvércsepp-teszt elérhető, és elvégezhető, mivel a Gaucher-sejtek csontvelői hiánya önmagában nem zárja ki a tárolási betegséget és a patológus célzott klinikusi kérdés hiányában nem feltétlenül adja a GD diagnózisát, esetleg csak (pseudo)-Gaucher sejtek csontvelői jelenlétéről számol be.
Persze a fentebb részletezett tünetek bármelyike lehet más hematológiai betegség része, ezért a differenciáldiagnosztika jelentőségét hangsúlyozni kell. A GD könnyen elvész az egyéb hematológiai kórképek tengerében, ha nem gondolunk rá és nem vizsgáljuk célzottan.
Az irodalmi ajánlások alapján a GD egyik jellemző labor eltérése a hyperferritinaemia. A vasanyagcsere-változások hátterében álló pontos mechanizmus jelenleg még nem tisztázott. Eddigi eredmények alapján arra a következtetésre jutottak, hogy GD-ben a krónikus, alacsony fokú gyulladásos állapot magas ferritinszintet és fokozott hepcidin-transzkripciót okozhat, amit követően a ferritin a makrofágokba kerül. Így a GD súlyos vérszegénységgel vagy extrém splenomegaliával járó kiterjedt, hemokromatózishoz hasonló vastúlterheléshez vezethet [11].
Amennyiben a fenti vizsgálatok megtörténtek és a gyanú fennmarad, a végleges diagnózis felállításához szükséges elvégezni a genetikai analízist, ugyanis számos esetben tapasztaltak más okokból alacsony glükocerebrozidáz-szintet, genetikai eltérés nélkül. Ilyenkor nem beszélhetünk Gaucher-kórról.
A legújabb konszenzus alapján további differenciáldiagnosztikai ajánlás a máj és a lép térfogatának képalkotó eljárásokkal történő meghatározása, valamint a csontrendszer ásványi anyag sűrűségének és rendellenességeinek értékelése, melyeknek nemcsak a betegség igazolásánál van jelentőségük, de későbbiekben kiválóan alkalmasak a terápia eredményességének követésére is.
Összefoglalás
A Gaucher-kór azon ritka betegségek közé tartozik, amelyekre rendelkezünk hatékony terápiával. Az enzimpótló vagy a szubsztrátredukciós kezelés mielőbbi megkezdésével jelentősen javítható a betegek életminősége és csökkenthető a kései szövődmények kialakulása.
Jelenleg hazánkban közel 30 beteg ismert, ha azonban az epidemiológiai adatokat figyelembe vesszük a valós betegszám 120 körülire tehető. A tünetek közül a legkifejezettebbek a splenomegalia és a thrombocytopenia, ami magyarázza, hogy ezen betegek leggyakrabban miért a hematológiai ambulanciákon jelentkeznek.
Sokáig nem állt rendelkezésre olyan használható, nemzetközileg is elismert és alkalmazott diagnosztikus algoritmus, mely beépítette volna a rutindiagnosztikába és orvosi gondolkodásba a Gaucher-kórt mint lehetséges betegséget.
A Delphi Konszenzus kitűnő útmutatást ad arra vonatkozóan, hogy mi történjen azokkal a betegekkel, akiknél nem egyértelmű a splenomegalia, thrombocytopenia oka.
Segít megtalálni a rejtőzködő betegséget a hazánkban is könnyen elérhető beszárítottvércsepp-teszt, amely rendelkezésre áll bármely hematológiai ambulancia számára. A módszer egyszerűen és gyorsan elvégezhető, jelentősen elősegítve ezáltal a gyakorló orvosok számára a ma még felderítetlen Gaucher-kóros betegek megtalálását és mihamarabbi hatékony kezelésük megkezdését.
Nyilatkozat
A közlemény más folyóiratban korábban nem jelent meg, és máshová beküldésre nem került. A cikk végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta.
Anyagi támogatás
A közlemény megírása, illetve a kapcsolódó kutatómunka anyagi támogatásban nem részesült.
Érdekeltségek
A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.
Irodalom
- [1]↑
Gary SE, Ryan E, Steward AM, Sidransky E .Recent advances in the diagnosis and management of Gaucher disease Expert Rev Endocrinol Metab 2018 Mar; 13(2): 107–118.
- [2]↑
Kishnani PS, Al-Hertani W, Balwani M, et al. Screening, patient identification, evaluation, and treatment in patients with Gaucher disease: results from a Delphi consensus. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2021.12.009.
- [3]↑
Castillo G, Chang S-Ch, Moride Y .Global incidence and prevalence of Gaucher disease: a targeted literature review J Clin Med 2023 Jan; 12(1): 85. Published online 2022 Dec 22. https://doi.org/10.3390/jcm12010085.
- [4]↑
Riboldi GM, Di Fonzo AB .GBA, gaucher disease, and Parkinson's disease: from genetic to clinic to new therapeutic approaches. Cells 2019 Apr; 8(4): 364.
- [5]↑
Weinreb NJ, Mistry PK, Roysenbloom BE, Dhodapkar MV. MGUS, lymphoplasmacytic malignancies, and Gaucher disease: the significance of the clinical association. Blood 2018; 131(22): 2500–2501. https://doi.org/10.1182/blood-2018-02-834689.
- [6]↑
Rákóczi É. Fabry- és Gaucher-kór. Mikor gondoljunk ezen ritka tárolási betegségekre? Budapest: SpringMed; 2023.
- [7]↑
Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M .Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among Hematologists–Oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol 2007. https://doi.org/10.1002/ajh.20908.
- [8]↑
Pfliegler G, Kovács E, Kovács G, Urbán K, Nagy V, Brúgós B .Felnőttkorban kiteljesedő ritka kórképek. (Adult-onset rare diseases). Orv Hetil 2014 Mar 2; 155(9): 334–440. Hungarian. https://doi.org/10.1555/OH.2014.29857. PMID: 24566697.
- [9]↑
Barrett D, Heale R. What are Delphi studies? BMJ Journals 2020. https:// doi.org/10.1136/ebnurs-2020-103303.
- [10]↑
Wittmann J, Karg E, Turi S, et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders in Hungary JIMD Rep 2012; 6: 117–125. https://doi.org/10.1007/8904_2012_130. Epub 2012 Mar 21.
- [11]↑
Regenboog M, Kuilenberg ABP, Vewrheij J, Swinkels DW, Hollak CEM .Hyperferritinemia and iron metabolism in Gaucher disease: potential pathophysiological implications. Blood Rev 2016 Nov; 30(6): 431–437. https://doi.org/10.1016/j.blre.2016.05.003. Epub 2016 May 27.
