Abstract
A hajas sejtes leukémia (HSL) típusos klinikai, morfológiai, immunhisztokémiai és genetikai jellemzőkkel rendelkező splenikus B-sejtes lymphoma. Ezen indolens lymphomában szenvedő betegek többségének a várható élettartama ma a purinnukleozid analóg kezelés révén már megegyezik az egészséges populációval. Mivel azonban szinte minden betegen bekövetkezik a visszaesés, és ezek a betegek újabb gyógyszeres kezelésre szorulnak, különösen fontos az új, kemoterápia-mentes terápiás lehetőségek ismerete. A Covid–19 infekcióban vagy egyéb aktív fertőzésben szenvedő és tüneteket okozó, progresszív HSL-ben szenvedő betegek kezelésére a molekulárisan célzott, BRAF-gátló kezelések, ill. a pegilált alfa-interferon adnak lehetőséget.
Bevezetés
A hajas sejtes leukémia (HSL) típusos klinikai, morfológiai, áramláscitometriai, immunhisztokémiai és genetikai jellemzőkkel rendelkező malignus B-sejtes lymphoma. A betegség első leírása 1958-ból származik, leírója Bertha Bouroncle volt az ohiói egyetemen [1]. A kezdeti terápiás próbálozások, így pl. splenektomia idején a betegek várható túlélése 5 évnél rövidebb volt. 1984-től az alfa-interferon (alfa-IFN) kezelés révén már jelentősen megnőtt a parciális remissziót elérő betegek aránya [2]. Hatalmas terápiás előrelépés volt a purinnukleozid analógok (PA), így a cladribinkezelés leírása az 1990-es években, ami nagymértékben hozzájárult ahhoz, hogy a betegek várható élettartama normalizálódjon. A purinanalóg kezelés révén a hajas sejtes leukémiában a betegek többségének várható élettartama ma már szinte megegyezik az egészséges populációval [3]. A minimális reziduális betegség (MRD) azonban a betegek jelentős részében fennmarad. Előbb-utóbb szinte minden betegen be is következik a visszaesés, és ezek a betegek újabb gyógyszeres kezelésre szorulnak. A betegség biológiájában nyert újabb felismerések révén számos új kemoterápia-mentes kezelési lehetőség nyílt.
A 2022. évi WHO-felosztás a HSL-t továbbra is önálló, jól definiált entitásnak tartja [4]. Az elkülönítő diagnosztikában fontos korábbi entitás, a HSL variáns elnevezést azonban megszüntették, és helyére a splenikus B-sejtes lymphoma/leukémia prominens nukleolussal nevű (SBLPN) nevű kórkép lépett. A negyedik, ide tartozó, igen ritka entitás, a splenikus diffúz vörös pulpa kis limfocitás lymphoma/leukémia (SDRPL) kezelésének irányelvei gyökeresen különböznek, ugyanakkor az elkülönítő diagnosztika sok esetben nehéz. A fenti kórképek ritkák, a lymphomák kb. 2%-a tartozik ebbe a csoportba.
Munkánkban az újabb biológiai felismerések tükrében elemezzük az új terápiás lehetőségeket.
A kórkép leírása
A HSL az érett B-lymphoid sejtek mérsékelt malignitású (indolens) daganata. A HSL elnevezését ezen, a perifériás vérkenetben látható hajas (citoplazma-nyúlványokkal rendelkező, szőrös) kóros lymphoid sejtekről kapta. A hajas sejtek ovalis maggal és bőséges, „szőrösen” nyúlványos citoplazmával rendelkeznek, és a perifériás véren kívül a csontvelőt és a lép vörös pulpáját is diffúzan infiltrálják. A betegség driver mutációja az aktiváló BRAF p.V600E. A HSL egy BRAF mutáns érett B-sejtből indul ki. Ez a mutáció nagymértékben felelős a kórkép különleges morfológiai, immunfenotípusos jellemzőiért.
Előfordulás, incidencia
Főként középkorú férfiak betegsége, az összes leukémiák kb. 2%-a, az átlagéletkor a betegség jelentkezésekor 52 év. (Hazai epidemiológiai vizsgálatunk során az életkori szélső értékek 22 és 85 év voltak.) Hazánkban évente kb. 20–25 új beteggel lehet számolni. Mivel a betegség prognózisa az 1980-as évek vége óta lényegesen javult, a prevalencia növekedett. A becsült prevalencia ma Magyarországon kb. 280–320 beteg, a kezelési lehetőségek bővülésével ennek további növekedése várható.
Diagnózis
Klinikai tünetek
Az esetek jelentős részében nincsenek jellegzetes klinikai tünetek. Legjellemzőbb tünetek a gyengeség, infekciók, vérzés és a splenomegalia következtében hasi nyomásérzés (10%), ritkán pedig csontfájdalom lytikus csontelváltozás következtében.
A betegség előrehaladásával pancytopenia alakul ki, fizikális vizsgálat során a splenomegalia jellemző, perifériás lymphadenomegalia nélkül. A betegek egy részében hasi CT-vizsgálat során retroperitoneális lymphadenomegalia ismerhető fel, ez prognosztikusan kedvezőtlen. A szisztémás ún. B-tüneteknek nincs önálló prognosztikus jelentőségük. Autoimmun hemolyticus anemia (AIHA) csak igen kivételesen fordul elő, de egyéb autoimmun betegségek pl. vasculitis lehetőségére gondolnunk kell.
Laboratóriumi és hematopatológiai diagnózis
Jellemző a pancytopenia, domináló granulocytopeniával és monocytopeniával. A perifériás vérben gyakran megtalálhatóak a jellegzetes nyúlványos sejtek. Mindössze az esetek 8–10%-a jár leukémiás vérképpel. A HSL diagnosztikájához és az elkülönítő diagnosztikához szükséges vizsgálatokat az 1. táblázat tartalmazza.
A HSL diagnosztikájához és az elkülönítő diagnosztikához szükséges vizsgálatok
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
A diagnózis alapja a jellegzetes, kóros morfológiájú sejtek kimutatása vérkenetben és a leukémiás sejtek jellegzetes immunfenotípusa; intenzív CD20, CD22, CD11c kifejeződés, továbbá a CD19, CD103 (az αβ-integrin α alegysége), CD25 (interleukin-2 receptor) expresszió és az immunglobulin könnyűlánc restrikció. Kérdéses esetben a CD123 és CD200 antigének sejtfelszíni megjelenése is bizonyító erejű. Ugyanakkor a CD5, CD21, CD23, CD10 és a CD79B markerek legtöbbször nincsenek jelen a HCL sejtek felszínén [6). A jellegzetes immunfenotípus (CD11c, CD103, CD123, CD25 markerek expressziója, illetve annak mértéke) segíti a morfológiailag és klinikailag is hasonló entitásoktól (splenicus marginális zóna B- sejtes limfóma – SMZL és splenikus B-sejtes lymphoma/leukémia prominens nukleolussal nevű (SBLPN) (korábban HSL-variáns) való elkülönítését (2. táblázat).
A HSL egyes differenciáldiagnosztikai jellemzői
| HSL | splenikus marginalis zóna lymphoma (SMZL) | splenikus diffúz vörös pulpa kis limfocitás lyphoma/leukémia (SDRPL) | splenikus B-sejtes lymphoma/leukémia prominens nukleolussal nevű (SBLPN) (korábban HSL-variáns) | |
| Előfordulás | 50 év (fiatal felnőttben is) | 54–72 év | 77 | 70 év |
| Nemek | Férfi/nő: 5:1 | Több férfi, mint nő | férfi/nő:1:1 | férfi/nő:1:1 |
| Sejtszám | pancytopenia 90% leukémiás vérkép 10% neutopenia, monocytopenia | Pancytopenia vagy norm. sejtszám, enyhe lymphocytosis lehet | Enyhe lymphocytosis, neutro- és monocytopenia nem jellemző | Lymphocytosis, fvs: általában 50–100 G/L |
| CD11c | +++ | + | ++ | ++ |
| CD25 | ++ | – | – | – |
| CD103 | ++ | – | +/− | ++ |
| CD22 | +++ | ++ | ++ | +++ |
| CD123 | ++ | – | +/− | – |
| Morfológia | ||||
| Sejtmag | Ovoid, bab alakú | Kerek | Kerek | Kerek |
| Chromatin | reticularis | rögös | rögös + nagy nucleolus | rögös + centrális nucleolus |
| Citoplazma | Kékesszürke, széles | basofil, keskeny-közepes | Basofil, széles | kékesszürke, széles |
| Sejtfelszíni nyúlványok | számos hosszú citoplazmanyúlvány a teljes sejtfelszínen | egyenetlenül elhelyezkedő keskeny, rövid citoplazmanyúlványok | egyenetlenül elhelyezkedő nagy, széles citoplazmanyúlványok | hosszú karcsú citoplazmanyúlvá-nyokkal rendelkező hajas sejtek mellett ún. villosus lymphocyták is |
| Csontvelő morphologia | „lépesmézszerű” szerkezet, reticulin fibrosis | intrasinusoidalis és nodularis, ritkán interstitialis | enyhe fibrosis, interstitialis vagy intrasinusoidalis | enyhe fibrosis, interstitialis vagy intrasinusoidalis |
| BRAF V600E pontmutáció | + | – | – | – |
A crista biopsziás minta hisztológiai vizsgálatával meghatározható a csontvelői infiltráció mértéke. Jellegzetes szövettani lelet a lépesmézszerű szerkezet és a fibrosis. Egyes, hypoplasztikus csontvelőképpel járó esetekben a diagnózist az immunhisztokémiai vizsgálat teszi lehetővé. A csontvelő HSL-ben gyakran nem aspirálható (punctio sicca), a betegség gyanúja esetén azonban eleve csontvelőbiopszia indokolt.
Immunhisztokémiailag a CD20, a DBA44 (CD72) kifejeződés jellegzetes, ill. fontos a BRAF V600E fehérjét jelölő VE1 antitest és az annexin-A1 erős pozitivitásának kimutatása. Az Annexin-A1 más B-sejtes lymphomákban nem mutatható ki, de myeloid sejteken és a T-sejtek egy részén is jelen van, ezért csak a B-sejtekre jellemző CD20-pozitivitással együtt értékelhető, és a minimális reziduális betegség monitorozására nem alkalmas. A residuális betegség kimutatására az áramlási cytometria, ill. immunhisztokémiailag a CD20, a DBA44, VE1 és a CD79a alkalmasak. Rituximab-kezelés után természetesen a CD20 immunhisztokémia nem értékelhető. Nem egyértelmű még a reziduális betegség kimutatásának a klinikai értéke.
Tiacci és mtsai 2011-ben írták le hajas sejtes leukémiában a BRAF protoonkogén V600E aktiváló mutációját a 15. exonban, mely a vizsgált HSL-esetek 80–90%-ában kimutatható, míg SMZL-ben, HSL-variánsban és más lymphoid betegségekben nem fordul elő [5]. A mutáció gyors kimutatása PCR vizsgálattal lehetséges, de a BRAF V600E fehérjét jelölő specifikus VE1 monoklonális antitest jelölés is kidolgozott, szenzitivitása és specificitása nagy, így jó korrelációt mutat a molekuláris eredményekkel. Alkalmazása hazánkban is rutinszerű [6]. A BRAF V600E mutáció diagnosztikus eszközön kívül molekulárisan célzott terápiás eljárások kiindulópontjául is szolgál. A BRAF V600E mutáció gyakorisága HSL-ben közel 100%-os, míg melanoma malignumban az esetek kb. 50%-ában, papillaris pajzsmirigycarcinomában az esetek kb. 40%-ában, Langerhans-sejtes histiocytosisban az esetek 57%-ában, egyes szolid tumorokban pedig a fentieknél jóval kisebb gyakorisággal fordul elő [5].
Prognosztikai tényezők, rizikóbecslés
HSL-ben kedvezőtlen prognózissal jár a súlyos anaemia, bordaívet 10 cm-rel meghaladó splenomegalia, ha az immunglobulin-nehézlánc variábilis régiója (IGHV) nem mutált, az IGHV4-34 génátrendeződés, TP53 mutáció jelenléte és a BRAF V600E mutáció hiánya. A BRAF mutáció vizsgálata ma már a rutindiagnosztika részét képezi, legtöbbször immunhisztokémiai VE1 vizsgálat útján. Ezzel szemben az immunglobulin-nehézlánc variábilis régiója (IGHV), az IGHV4-34 génátrendeződés és a TP53 mutáció vizsgálatára csak relabáló-refrakter esetekben kerül sor, a purinnukleozid analóg kezelés megismétlésének mérlegelésekor.
Egy holland vizsgálat alapján a 70 évnél fiatalabb betegek várható életkilátása az átlag populációét közelíti, ami leginkább a PA-kezelés alkalmazásának köszönhető [3]. A legújabb adatok szerint a PA-kkal kezelt betegek élettartama normálisnak várható, függetlenül az azt megelőző kezelés típusától, a betegek életkorától vagy attól, hogy 2000 előtt vagy után részesültek kezelésben. Különösen érdekes, hogy bár az alfa-IFN-nal előkezelt betegek progressziómentes túlélése PA analóg kezelés után rövidebb volt (medián 81 hónap, 43–118 hónap), de ez a rövidebb progressziómentes túlélést (PFS)-t mutató tendencia nem eredményezett rövidebb össztúlélést [7].
A HSL elkülönítő diagnosztikája
- Igen fontos a kórképnek az aplasticus anaemiától, ill. a myelofibrosistól hisztológiai és az immunhisztokémiai vizsgálatok révén történő elkülönítése. A splenikus B-sejtes lymphoma és leukémia csoportba a WHO 2022-es felosztás szerint a HSL mellett a splenicus marginális zóna lymphoma és két további, ritka entitás tartoznak [4]. Ez utóbbiak a splenikus diffúz vörös pulpa kis limfocitás lyphoma/leukémia (SDRPL) és a splenikus B-sejtes lymphoma/leukémia prominens nukleolussal nevű (SBLPN) kórképek. (2. Táblázat).
A HSL variáns elnevezést a 2022-es WHO a betegségnek a HSL-től eltérő biológiai tulajdonságai miatt már nem alkalmazza.
A HSL kezelése
Az első kérdés annak eldöntése, hogy szükség van-e kezelésre. Az esetek hozzávetőleg 10%-ában nincs szükség kezelésre panasz- és tünetmentes betegek esetében. Ezen betegek rendszeres hematológiai ellenőrzése, megfigyelése indokolt. A kezelés fő indikációi a jelentős anaemia (Hb < 11 g l−1, transzfúzió-dependens állapot), granulocytopenia (granulocytaszám <1,0 × 109 l−1), thrombocytopenia (thrombocytaszám <100 × 109 l−1), az ismételt vagy súlyos infekciók az anamnézisben és a panaszokat okozó splenomegalia vagy csontérintettség fennállása.
Első vonalbeli kezelési lehetőségek
A purinnukleozid analógok
A HSL kezelésében a két PA, a cladribin és a pentostatin hasonlóan rendkívül hatékony, de egyszerű subcutan és egyetlen ciklusban való alkalmazhatósága miatt a „treatment of choice” a cladribin. Régiónkban is ez a szer terjedt el. Kezdetben, ill. az első leíráskor a cladribint még 7 napos folyamatos infúzióban adták, de időközben jobban kivitelezhető, és ugyanennyire hatásos adagolási módnak bizonyultak a kétórás intravénás infúzió, a szubkután adagolás napi 1x 5 napon át vagy hetente egyszer 5 alkalommal adva a szert [8–10].
A másik purin nukleozid analóg a pentostatin, melynek adagolási módja a 3. táblázatban látható. Pentostatin kezelés régiónkban csak kivételesen fordult elő. A két gyógyszer, a cladribin és a pentostatin egymással prospektív klinikai vizsgálatban sosem lett összehasonlítva, de összességében a klinikai hatásosságuk egymással összevethető, a válasz minőségét és tartamát tekintve is. Abban is hasonlóság van a két szer közt, hogy a kezelés után hosszú távon megmarad a visszaesés kockázata, és a PFS görbéje nem ér el platót. Ennek megfelelően az átlagosan 52–55 év körüli életkorban diagnosztizált és kezelt betegeken a későbbi életévekben fennáll a visszaesés kockázata [11].
A HSL kezelésében alkalmazott gyógyszerek és adagolási sémák
| Hatóanyag | dózis | adagolás | időtartam |
| Cladribin (2-chlorodeoxyadenosin) | 0,14 mg/kg/nap | subcutan | 5 nap, 1 ciklus |
| 0,1 mg/kg/nap | iv infúzió | 7 nap, 1 ciklus | |
| Pentostatin (2-deoxycoformycin) | 4 mg m−2 | intravénás | 2 hetente CR-ig+1–2 ciklus |
| Pegilált interferon alfa (IFNα-2a) (off label kezelés) | heti 45–90 ug | subcutan | a rekombináns alfa-interferon kezelés mintájára |
| Rituximab (off label kezelés) | 375 mg m−2 | iv. infúzió | 8 alkalom, hetente |
| vemurafenib (off label) | 2 × 240 mg, (más publ. szerint 2 × 960 mg) | per os | két hónap |
A terápiás válasz felméréséhez crista biopsziát javasolt végezni 4–5 hónappal a cladribinkezelés után.
A purin analógokkal kezelt betegeken az ORR 90% feletti, a komplett remisszió aránya pedig 75% feletti. A progressziómentes túlélés a mély remisszióba került betegeken a 20 évet is meghaladta [12]. Bár a PA-val kezelt betegek várható élettartama közel normális, ugyanakkor szinte minden betegen visszaesés következik kb. 10–15 éves nyomonkövetési idő után és a betegek egynegyedében 5 éven belül szükség lesz újabb kezelésre. Bár a purinanalóg kezelés megismétlése lehetséges, a progressziómentes túlélés minden egyes kezelési ciklussal rövidebb lesz [12].
A purinnukleozid-analógok az interferon-alfához képest mind a kiváltott terápiás válasz arányában, mind az azt követő hosszú távú progressziómentes túlélés szempontjából szignifikánsan előnyösebbnek (1A ) [13].
A CR kialakulása asszociált a leghosszabb betegségmentes túléléssel, ezért ha cladribinkezelést követően csak partialis remisszió alakul ki, akkor a klinikai helyzettől függően rituximabkezelés vagy egy második cladribinciklus adása mérlegelhető rituximabbal kombinációban.
Fontos körülmény azonban, hogy a PA-ok, így a cladribin is myeloszuppressziv hatású, ezért aktív infekció esetén nem adható. Súlyos neutropenia (<0,2 109 L−1) esetén korábban is átmeneti (2–3 hónapos) IFN-alfa kezelést javasoltunk a cladribinkezelés előtt [14]. IFN-kezelést javasoltunk még terhességben, idős, gyenge állapotú betegnél, és ha a beteg citosztatikummentes kezeléshez ragaszkodott. Jelen munkánkban az aktív infekcióban szenvedő betegek kezelésének lehetőségeit külön bekezdésben tárgyaljuk.
A HSL-kezelésre alkalmas gyógyszereket és alkalmazott kezelési protokollokat a 3. táblázat, a kezelésre adott válaszok kritériumait a 4. táblázat tartalmazza.
A HSL gyógyszeres kezelésére adott válasz kritériumai
| Terápiás válasz | ANC | Thr | Hgb | Organomegalia | Hajas sejtek |
| Komplett remisszió (CR) | >1,5 × 109 l−1 | >100 × 109 l−1 | ≥11 g dl−1 | Fizikális vizsgálattal nincs | Perifériás vérben és crista biopsziában nincs |
| MRD negatív CR | uaz | uaz | uaz | uaz | Crista biopsziában IH-val nem mutatható ki |
| Parciális remisszió (PR) | uaz | uaz | uaz | legalább 50%-os csökkenés | <5% perif. vérben, <50%-os javulás a crista biopsziában |
| Stabil betegség (SD) | Kevesebb, mint PR | ||||
Kiegészítő (szupportív) kezelés cladribinkezelésben részesülő HSL-es betegen
A PA-kezelést követő napokban észlelt láz az esetek döntő többségében nem infekció következménye, hanem a pusztuló kóros sejtekből felszabaduló citokinek okozzák. A cladribinnel párhuzamosan allopurinolkezelésben részesülteken egy (kis esetszámú) tanulmány szerint nagyobb a toxicoderma kialakulásának valószínűsége. A cladribinkezelést az esetek kb. 40%-ában neutropenia és láz együttese követi. Bár G-CSF profilaktikus alkalmazása nem csökkenti HSL-ben a lázas epizódok arányát, ill. a lázas napok számát, a preventív indikációjú filgastrim készítmény adása a cladribinkezelést követő első két hónapon belül, súlyos granulopenia esetén javasolható. Amennyiben a lázas, granulocytopeniás betegen infekció alakul ki, úgy természetesen szükség van G-CSF adására. Opportunista infekciók is előfordulhatnak főként PA-kkal kezelt betegeken, ezért cladribinkezelés után 1 héttel javasolt a Pneumocystis jiroveci profilaxis sulfamethoxazole/trimethoprim, ill. varicella-zoster profilaxis acyclovirrel történő megkezdése. A splenectomizáltakon pedig a betegségre jellemző sejtes immundeficienciához még a léphiány-állapotra jellemző immunhiány is társul. Mivel a PA-kezelést követő hetekben az immunsuppressio mértéke jelentős, ezért ha transzfúzió szükséges, úgy szűrt, irradiált készítmény alkalmazása javasolt.
A HSL-ben szenvedő betegek immunszupprimált állapota nemcsak az alapbetegség, hanem a miatta adott kezelések következménye is, és ez az immunszupprimált állapot még a remisszió kialakulás után is fennáll egy (pontosan nem meghatározott) ideig, de legalább a kezelés utáni két hónapban.
Mivel a PA – általában sc. cladribin – kezelés után a granulocytopenia, majd a lymphopenia átmenetileg még fokozódhat is, ezért a fentebb leírt javaslatokon (G-CSF adása, sulfamethoxazole/trimethoprim, ill. acyclovir profilaxis) túl, a pandémia idején vagy a Covid-fertőzés időszakos lokális gyakoribbá válása esetén is megfontolandó a kemoterápia elhalasztása, ill. a várható kockázatoknak/előnyöknek a beteggel való megbeszélése ilyen tekintetben is. Hasonlóképpen nem javasolt ebben a helyzetben a rituximabkezelés sem, akár kis tumortömegű relapszus, akár a korábbi cladribin kezelést követő részleges remisszió konszolidálása lett is volna a célja eredetileg.
Az MRD kérdése
Ismételten vizsgálták a reziduális hajas sejtek szerepét a betegség a relapszusában [15–17] A kérdésre nem született egyértelmű válasz, és ezért az MRD monitorozása a klinikai gyakorlatban nem indokolt, mivel klinikai jelentősége és terápiás következményei nem egyértelműek. Klinikai vizsgálatokban ez természetesen lehet célpont.
A HSL kezelése Covid–19 infekcióban vagy egyéb aktív fertőzésben szenvedő betegekben
Különleges módon változtatta meg HSL kezelésére vonatkozó javaslatokat a Covid–19-pandémia. A nemzetközi HSL alapítvány erre a kihívásra válaszolva újította meg kezelési ajánlásait 2021-ben [18]. A tüneteket okozó, progresszív HSL-ben szenvedő betegek kezelésében infekció zajlása esetén a PA-k ellenjavalltak. Az egyéb kezelési alternatívák közül a BRAF-gátló vemurafenib adása (off-label engedéllyel) egy olyan lehetőség, amely nem immunszupresszív, nem okoz granulocitopeniát, és zajló infekciók idején is adható, sőt javasolható [19]. Klasszikus HSL-ellenes szerünk, amely infekció idején is adható HSL-ban szenvedő betegnek az alfa-IFN, ez kezdetben ugyan okozhat granulocytopeniát, de összességében az immunvédekezést tartósan fokozza. 2020 eleje óta a rekombináns IFN-ek nem elérhetőek, gyártásuk világszerte megszűnt. A pegilált IFN-alfa2a kevesebb mellékhatással járó hetenkénti kezelés, az első adatok aktív infekcióban szenvedő HSL-betegek kezeléséről az elmúlt hónapokban jelentek meg [20, 21].
Mi a kezelési javaslat HSL-betegen relapszus vagy rezisztencia esetén (1. ábra)
Kezelési algoritmus hajas sejtes leukémiában
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 2; 10.1556/2068.2023.00171
Kezelési algoritmus hajas sejtes leukémiában
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 2; 10.1556/2068.2023.00171
Kezelési algoritmus hajas sejtes leukémiában
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 2; 10.1556/2068.2023.00171
Az 1. ábrán szereplő algoritmust Maitre és mtsai. 2022-es közleményének ábrája nyomán módosítottam, kiegészítve azóta megjelent újabb kezelési lehetőséggel [22, 23]. Elhagytam belőle a HSL-variánsra vonatkozó algoritmust, a jelen ajánlásban csak a klasszikus HSL-re vonatkozó kezelési adatok szerepelnek.
IFN-kezelést követő relapsus esetén PA-kemoterápia ajánlható.
Cladribin utáni késői (2 éven túli) relapsus esetén hatékony az újabb cladribinkezelés, de ilyen esetekben javasolt a következő cladribinkezelés rituximab adásával történő kombinációja. Ilyen esetekben az irodalom szerint [24] jobb eredmény várható rituximab + PA kombinációs kezeléstől, mint a szekvenciális módon – cladribin utolsó dózisát 2- 6 hónappal követő időszakban adott 4–8 ciklus rituximab kezeléstől. Bár ezzel a módszerrel a reagáló betegek jelentős hányadában az MRD is eradikálható, ennek klinikai jelentősége még amúgy is ellentmondásos, ugyanakkor a kombinált kezelés addicionális toxicitással jár.
PA-kezelést követő két évnél rövidebb remissziós időszak esetén mindenképp javasolt a BRAF V600E mutáció és lehetőség szerint a TP53 mutáció, IGHV4-34 és az IGHV mutációs status vizsgálata.
Bizonyított HSL esetén TP53 mutáció, IGHV4-34 nélkül eredményes lehet a másik PA (cladribin vagy pentostatin) rituximabbal kiegészítve.
Bizonyított HSL esetén TP53 mutáció vagy IGHV4-34 génátrendeződéssel BRAF inhibitor vemurafenib, rituximab monoterápia, illetve pegilált IFN-alfa is szóba jön. A vemurafenib optimális dózisa jelenleg vizsgálat tárgyát képezi, de a 2 hónapig alkalmazott alacsonyabb – 2 × 240 mg – a mellékhatások tekintetében preferálható. Vizsgálják a vemurafenib és rituximab kombinációját is ld. lentebb.
Relabált, ill. legalább két vonalra refrakter HSL indikációban az anti-CD22 moxetumomab pasudotox 2018 áprilisában FDA (az USA Élelmiszerbiztonsági és Gyógyszerészeti Hivatala) engedélyt kapott, de a forgalmazását Európában 2021 júliusában, leállították ld. lentebb. Az ibrutinib hatásosságát is vizsgálták ld. lentebb.
Ha a kemoterápiát és a biológiai kezelésmódokat követően is még tüneteket okozó splenomegalia és pancytopenia észlelhető, kivételes esetekben splenectomia válhat szükségessé. A splenectomiát megelőzően legalább két héttel kerüljön sor a Pneumococcus, Haemophilus influenzae és Neisseria meningitidis elleni védőoltásokra.
Legutóbb a bcl-2 gátló venetoclaxkezelés eredményes voltáról jelent meg közlemény olyan betegekben, akik vemurafenib és rituximab kombinált kezeléssel szemben is refrakterek voltak [23].
Védőoltások szükségessége HSL-es betegekben
A HSL-ben szenvedő betegek humorális immunitása kevésbé sérült, mint a sejtes immunitásuk [25]. Így feltételezhető, hogy a védőoltások, mint a Covid-védőoltás is esetükben eredményesebb, mint pl. a krónikus lymphoid leukémiás (CLL) betegekben. Az első adatok ezt a feltételezést látszanak igazolni [26]. Még nem publikált saját adataink szerint a Semmelweis Egyetem Belgyógyászati és Onkológiai Klinikáján vizsgált, HSL-ben szenvedő 49 beteg esetében minden betegen bekövetkezett a szerokonverzió (nem publikált adatok).
Egy új kutatás a BRAF-gátló kezelés olyan előnyös tulajdonságára is utal, ami a védőoltások szempontjából fontos. Ismert, hogy rituximabbal kezelt betegeken (pl. CLL-ben és egyéb lymphomákban) a védőoltások, így a Covid–19 elleni védőoltások hatásossága 6–12 hónapon át minimális vagy nulla. Ezzel szemben a HSL-betegek BRAF gátló kezelése lehetővé teszi, hogy esetükben a Covid elleni védőoltás a kezelés mellett is hatásos legyen [27].
A (jelentős) splenomegalia miatt aktív HSL-ben funkcionális hyposplenia feltételezhető, így nemcsak az esetleg, igen ritkán szükségessé váló splenektomia előtt, hanem a többi HSL-s betegben is javasolható a Pneumococcus-ellenes konjugált 13-valens védőoltás (Prevenar13) védőoltás, majd a 23-valens Pneumococcus védőoltás is. Emellett az influenzaellenes – lehetőleg tetravalens – védőoltás évenkénti adása is indokolt.
További kezelési lehetőségek relabáló/refrakter HSL-betegekben
Az alábbiakban a HSL kezelésében a PA-kon túl adható további szereket, ill. kombinációs lehetőségeket egyenként ismertetjük.
Bendamustin-rituximab kombinált kezelés
A relabáló és refrakter HSL-betegekben bendamustin és rituximab kombinált kezelés alkalmazásával is volt terápiás próbálkozás. A kis esetszámú vizsgálat szerint ez a kombinált kezelés HSL-ban egyértelműen hatásosnak tekinthető. Mind a 70, ill. a 90 mg/m2/ adagban adott bendamustinnal kombinált kezelés igen hatásos volt a többedvonalban relabáló betegekben [28].
Rituximab, CD-20 ellenes monoklonális antitest kezelés
A CD 20 antigén a hajas sejtek felszínén sűrűn exprimálódik, így ez HSL esetén egy különösen jó molekuláris célpont. A kis esetszámú vizsgálatokban monoterápiában hatásosnak találták a rituximabot, de hatása nem volt átütő. Elsősorban kis tumor tömeggel járó relapszus esetén ajánlható, illetve lehet az egyik választható kezelési lehetőség [29].
A kemoterápia és a rituximabkezelés kombinálása
Az erre a terápiás kombinációra irányuló vizsgálatok fő kérdése az volt, hogy megvizsgálják, az kedvezőbb-e vajon, ha a cladribin alkalmazásával párhuzamosan kerül sor a rituximab infúzió adására vagy időben elválasztva kerüljön sor a kezelésre úgy, hogy először megtörténik a cladribin kezelés majd legalább 6 hónappal később, amennyiben a csontvelő aspirátum és a perifériás vér áramlási citometriás vizsgálata MRD-re utal, akkor kerüljön sor rituximab adására. Chihara és mtsai egy fázis II. vizsgálat keretében 68 kezeletlen HSL-beteget randomizáltak 1:1 arányban úgy, hogy az egyik betegcsoport a cladribinkezeléssel egyidőben részesült heti egyszeri, 375 mg m−2 adagú rituximab infuzióban, míg a másik betegcsoport esetén a rituximabkezelés megkezdésére hat hónappal a cladribinkezelés után került sor, ha a csontvelőaspirátum vagy áramlási citometria MRD-re utaltak [24]. Az adatok arra utaltak, hogy az MRD eradikálása és MRD negatív betegségmentes túlélés tekintetében kedvező a két szer (a cladribin és a rituximab) egyidejű kombinációja [24]. Mégis teljes mértékben egyetértek Bohn és Dietrich azon véleményével, hogy a szekvenciális kezelés, tehát a cladribinkezelés után a későbbiekben kivitelezett rituximabinfúzió kedvezőbb, így is el lehet érni az MRD-negativitást mint terápiás célt a hosszú távú progressziómentes túlélés reményében, de elkerülhető a kombinált kezelés addicionális toxicitása [30].
Moxetumomab pasudotox (MPT)
Néhány éve megjelent újabb lehetőség az MPT, mely a CD22-ellenes antitest Fv-régiójának és a Pseudomonas exotoxin A-nak (PE38) a fúziója. A hajas sejtek nagy mennyiségben expresszálnak CD22-t. Az MPT a CD22 molekulához kötődve endocitózissal bejut a sejtbe, és proteinszintézis gátláshoz, valamint apoptózishoz vezet [31]. Az MPT-t az FDA 2018-ban törzskönyvezte felnőtt, korábban legalább 2 szisztémás és legalább 1 PA-ot tartalmazó kezelésen átesett HSL-ben szenvedő betegek intravénás kezelésére. A Lumoxiti (MPT) alkalmazásával klinikai vizsgálatokban – korábban már – több kezelési vonalon is átesett betegek esetében 75%-os teljes válaszarány volt megfigyelhető, Immunotoxinként a sajátos mellékhatásprofil különös odafigyelést igényelt [32]. Összességében az MPT-t értékes új, kemoterápia-mentes kezelési lehetőségnek tartják többedvonali kezelésben részesült és ezekkel szemben refrakter HSL-betegek számára. A szer forgalomba hozatalára vonatkozó jogosultsággal rendelkező cég a Lumoxiti forgalmazását 2021. július 23-án Európában visszavonta. A szer az Amerikai Egyesült Államokban továbbra is forgalomban maradt.
BRAF és MEK célzott kezelés
A BRAFV600E aktiváló mutáció olyan driver genetikai mutáció HSL-ben, amely szinte minden betegben jelen van és új kemoterápiamentes célpontot ad a BRAF- és a MEK-gátlók alkalmazása szempontjából. a BRAF V600E mutáció 2011-ben történt leírását követően már 2012-ben megjelentek az első beszámolók a BRAF-gátló vemurafenib hatásosságáról [33]. 2015-ban Tiacci és munkatársai már 54 BRAF mutáns realabáló/refrakter HSL beteg vemurafenib- kezeléséről számolt be, ebben a munkában a szert a melanomában szokásos napi 2 × 960 mg adagban alkalmazták 16, illetve 18 héten át [34]. A válaszadók aránya közel 100% volt és a betegek 38%-a került komplett remisszióba. Ennek ellenére minden betegen kimutatható volt (MRD és a gyógyszer felfüggesztése után a betegek többsége hamar relabált. A medián progressziómentes túlélés mindössze 9 hónap volt [34]. A vemurafenibkezelés során a fotoszenzitivitásra, a bőrtoxicitásra és bőrrák kialakulásának lehetőségére különösen oda kell figyelni, azonban ebben az olasz vizsgálatban csak 4 betegen alakult ki másodlagos bőrtumor, amelyek sebészi kimetszéssel eredményesen kezelhetőek voltak. Bőrkiütés és arthralgia/arthritis a betegek több, mint 50 %-ban az adag csökkentését tették szükségessé [34].
2016-ban Dietrich és munkatársai viszont már a csökkentett adagú vemurafenib kezelés hatásosságáról számoltak be 21 betegen, bizonyítva hogy már napi 2 × 240 mg vemurafenib per os alkalmazásával is kikapcsolható a kóros, a BRAF V600E indukálta jelátvitel [35]. Ezen betegcsoportot tovább vizsgálva 2020-ban arról számoltak be, hogy intermittáló vemurafenibkezelés is lehetséges ezzel is csökkentve a vemurafenib mellékhatás lehetőségét [36]. Saját munkánkban is a 2 × 240 mg adagú vemurafenibkezelést alkalmaztuk /[37]).
Összességében megállapítható, hogy a vemurafenibkezeléssel elért remisszió minősége gyengébb, mint amit purinanalógokkal lehet elérni, és a csontvelőben gyakori a minimális reziduális betegség [34]. Mivel azonban a vemurafenibkezelés nem myelotoxikus, ezért ideális mentő vagy áthidaló kezelés akkor, amikor a betegnek nem adható kemoterápia pl. aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében [19].
Mivel a vemurafenibkezelés mellett több fajta mutáció is kialakulhat, ami a MEK/ERK szignál út aktivációjához vezethet, ezért elméleti szempontból is megalapozott a BRAF-gátló és a MEK-gátló kezelés kombinálása. Egy fázis II-es vizsgálatban (NCT02034110) dabrafenib (BRAF-gátló) és trametinib (MEK-gátló) kombinált alkalmazására került sor 55 R/R HSL- betegen. A vizsgálók a válaszadók aránya (89%) és az MRD negatív komplett választ adók nagy aránya (65,5%), a válaszok tartama (24 hónapos PFS 94,4%, ill. OS 94,5%) alapján, a mellékhatások (leggyakrabban láz, hidegrázás és hypergycaemia) nagy aránya ellenére is ezt a kombinált kezelési modalitást, mint rituximabmentes kezelési lehetőséget ajánlják [38].
A kezelés toxicitásának csökkentése irányában tett fontos lépés volt a vemurafenibkezelés és a rituximabkezelés lehetséges kombinációjának vizsgálata, aminek első eredményeit Tiacci 2021-ben publikálta [39]. Tiacci következetesen ragaszkodik ahhoz, hogy a vemurafenib nagy (metastatikus melanomában törzskönyvezett), napi 2 × 960 mg-os adagját alkalmazza a klinikai vizsgálatokban. A 2021-ben publikált klinikai vizsgálatban ezt az adagolást 8 héten át szedték a betegek és ezt a kezelést kombinálta kéthetente adott rituximab infúziós kezeléssel összesen 8 alkalommal adott infúzióban 30 R/R HSL betegen [39]. Közülük huszonhat beteg (87%) került komplett remisszióba, és ezen betegek 65%-a került MRD-mentes CR-ba, csontvelői BRAFV600E PCR-el vizsgálva. 37 hónap elteltével a betegek 78%-a maradt relapszusmentes [39]. Ezen pozitív tapasztalatokból kiindulva Tiacci jelenleg első vonalban vizsgálja a nagy adagú vemurafenib- és a rituximabkezelés lehetőségét. Bár a mostani elemzésben nem térek ki részletesen a kombinált kezelés számos lehetséges mellékhatására, mégis nagyon érdekesnek tartom azt a konklúziót, amely a vemurafenibterápiával szemben a kombinált kezelés mellett teszi le a voksát, azzal az indoklással, hogy a megelőzően BRAF-gátló kezelésben részesült betegekben rövidebb a relapszusmentes túlélés, és ezért kedvezőbbnek látják a kombinált vemurafenib + rituximab kezelést, mint a vemurafenib monoterápiát [34, 39]. Eredményeik alapján összességében a BRAF-gátló és CD-20 gátló kezelés kombinálását annyira előremutatónak látják, hogy eredményeiket a PA-alapú kezeléssel összevethetőnek tartják.
A BTK-gátló kezelés eredményei hajas sejtes leukémiában
Ebben a tekintetben Rogers és munkatársai fázis II. vizsgálata összesen 37 relabáló HSL vagy HSL variáns beteg kétféle ibrutinib dózisban (420 versus 840 mg naponta) történt vizsgálatával azt igazolta, hogy többszörösen előkezelt betegekben az ibrutinib is hatásos terápiás lehetőség lehet [40]. A válaszadók aránya 73%-os volt, és bár komplett remisszió nem jött létre egy betegen sem, a 3 éves progressziómentes túlélési arány 73%, az össztúlélés 85%-os, ami egy többszörösen előkezelt betegcsoportban elfogadhatónak tekinthető [40].
A BCL2 gátlás eredményei HSL-ben
A venetoclax hatásosságát in vitro, izolált hajas sejteken mutatták ki először [41]. 2023-ban Tiacci és mtsai. 6 olyan HSL-beteg eredményes venetoclaxkezeléséről számoltak be, akiken a betegség vemurafenib + rituximab kezelést követően is progresszív volt. Közülük 5 beteg bizonyult reszpondernek vagy mono-venetoclaxra, vagy a rituximabbal kombinált venetoclaxkezelésre, beleértve 3 beteget, akiken komplett válasz következett [23].
A relabáló/refrakter HSL sejtes kezelésének, ill. tapasztalatairól beszámoló munkák
Csak a teljesség kedvéért említem meg azokat a munkákat, amelyek még ebben az indolens és most már számos egyéb kezelési lehetőséggel is rendelkező limfómában is sejtes kezeléseket próbáltak, ill. próbálnak meg. Az egyik ilyen próbálkozás anti-CD22 CAR sejtek alkalmazása R/R HSL-ben vagy variánsban (klinikai vizsgálat (NCT04815356). Allogén őssejt-transzplantációra vonatkozólag az EBMT adatai alapján jelent meg nemrég egy összefoglaló közlemény [42].
Az alpha-IFN: végül, de nem utolsósorban
Az első jelentős javulást eredményező kezelést HSL-ban a természetes, majd a rekombináns IFN-alfa jelentette, amely az immunsejtek modulálása révén hatott a kóros lymphoid sejtek növekedésére és differenciálódására [2]. Az alfa-interferon az immunrendszer serkentése révén fokozza a szervezet számára idegen antigének felismerését és a természetes ölősejtek cytotoxikus funkcióját, emellett direkt módon is hatással van a hajas sejtekre. Módosítja egyes citokinek (IL-6, TNFα) termelését, valamint specifikus fehérjék szintézisét indukálja [43, 44]. Ezek összessége vezet a hajas sejtek differenciálódásához, továbbá a növekedési faktorokkal szembeni nagyobb ellenálló képességhez, így a proliferáció gátlásához [45, 46]. 1995-ben Kanti Rai vezetésével egy multicentrikus klinikai vizsgálatban igazolták, hogy az egy éven át tartó rekombináns IFN-alfa2b kezelés hatásos és hogy ezen 55 beteg 28%-a hat éven túl további kezelés nélkül is remisszióban maradt [47]. Az alfa-IFN alkalmazásának korlátait a viszonylag gyakran jelentkező, sok esetben szubjektív mellékhatások jelentették. Ezek közül fontos annak az ismerete is, hogy a kezelés kezdetén átmenetileg myeloszuppresszió is kialakulhat. Az IFN-alfa biztonságosan adható terhességben [48].
Az angolszász irodalomban, ill. terápiás gyakorlatban a PA-kezelés kitűnő eredményeinek ismeretében ez a terápiás lehetőség az 1990-es évektől háttérbe szorult. Bár a legutóbb 2011-ben megjelent hazai kezelési irányelvben a szer szerepelt az első vonalban választható kezelési lehetőségek közt, ez a lehetőség nem szerepelt a nemzetközi terápiás algoritmusokban. Ugyanakkor általánosan ismert, hogy infekcióban szenvedő HSL-betegek kezelésében ez a szer egy valódi opció. A rekombináns IFN-alfa készítmények egyike sem érhető el 2020 eleje óta, mivel gyártásuk világszerte megszűnt. Egyértelmű és kizárólagos IFN-alfa indikáció esetén ezért az OGYÉI (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet) off-label engedélyének birtokában pegilált IFN-alfa2a készítmény adható. Ez heti egyszeri subcutan (sc.) injekciós kezelést jelent. A pegilált alfa-IFN alfa 2a kevesebb mellékhatással járó hetenkénti kezelés, a szer még aktív infekcióban szenvedő HSL betegekben is eredményesen alkalmazható [20, 21].
Összefoglaló ajánlások és következtetések
A hajas sejtes leukémia diagnózisa önmagában még nem jelent kezelési javaslatot. Fentebb összefoglaltuk, hogy kik azok a betegek, akik esetében a figyelő várakozás lehetséges.
A kezelésre szoruló betegeken a nemzetközi ajánlás szerint az első vonalban ajánlott kezelés a PA-k adása monoterápiában vagy rituximabkezeléssel kombinálva. Ezt több tekintetben is pontosítani kell: aktív infekció fennállása, sőt előrehaladott citopeniák, gravis immunhiány esetén továbbra is mód van a kezelést alfa-IFN kezdeni. Ez az IFN jelenleg már a pegilált IFN-alfa2a, amely 2–3 hónapos kezelés esetén nem jelent kritikus anyagi terhet a társadalombiztosításnak. Ezt kövesse a cladribin sc. kezelés. Természetesen stabil HSL-betegben első vonalban sc. cladribinkezelés javasolt a nemzetközi ajánlásokkal megegyező módon. Véleményem szerint klasszikus HSL-ben az első cladribin kezelést nem kell rituximab kezelésnek követnie, az ezzel kapcsolatos megfontolások relapszus esetére vonatkozzanak. Elvben egyetértek a francia szerzők [22] legutóbbi ajánlásával, miszerint fiatal betegeken és nagy kockázatú betegség esetén javasolják a PA-nak a rituximabkezeléssel való kombinálását, de a való életben ezek a kockázati tényezők pl. az IGHV4-34+ mutáció, a nem mutált IGHV status vagy a TP53 mutációk nem is derülnek ki a diagnóziskor. Sokkal inkább PA-kezelésre adott nem megfelelő válasz, rezisztencia vagy relapszus esetén van csak szükség ezekre a vizsgálatokra.
A HSL biológiájában tett rendkívüli felfedezéseknek köszönhetően aktív infekció zajlása esetén első vonalban a BRAF gátló vemurafenibkezelés javasolt, kis adagban és maximum két hónapon át. Ezt követően a beteg állapota remélhetőleg stabilizálódik annyira, hogy a PA-kezelést megkaphassa.
Relabáló betegség esetén, ha a relapszus legalább két évvel az előző cladribin kezelés után következett be, újabb cladribin sc. kezelést javasolok, amelyet legalább két hónap elteltével követne csak a rituximabkezelés, heti 1×, 8 héten át, amennyiben nem zajlik sem infekció, sem pandémia. Ezen kezelés ellenjavallata vagy egy következő relapszus esetén BRAF-gátló kezelés javasolt. További lehetséges terápiás próbálkozások a vemurafenib kombinálása rituximabbal. Bár kevésbé tűnik átütőnek, többedvonalban BTKi adása is megkísérelhető. Ennél perspektivikusabb lehet a venetoclax ± rituximab kezeléssel való próbálkozás. Az MPT jelenleg nem elérhető Európában. A betegadatok gyűjtése regiszter formájában igen fontos törekvés.
Mivel a BRAF-gátlók, ill. a MEK gátlók nem myelotoxikusak, idős betegeken, komorbiditások esetén és aktív fertőzésben is adhatóak. Mivel a való életben az engedélyezési folyamat OGYÉI (sürgős esetben akár 3 nap alatt is elérhető), majd NEAK (jelenleg 60 napos határidő) érvényes, ezért az országos, ill. egyetemi centrumokban készenléti készlet elérhetősége lenne ideális. Ez csak az ideális elképzelés, hisz a nemzetközi kooperációban folyó ilyen irányú tevékenységem során látom, hogy nálunk lényegesen nagyobb országok is vannak, ahol pl. a vemurafenib vagy a pegilált alfa-IFN nem elérhető. Nálunk viszont mindkét kezeléshez hozzájuthatnak a betegeink.
A BRAF + HSL kezelésének legújabb irányaira, a klinikai vizsgálatokra vonatkozólag pedig a francia szerzők friss közleményére utalok (obinutuzumab + vemurafenib /CD20 és BRAF gátlás kombinációja/, ill. binimetinib, ill. binimetinib + encorafenib /MEK-gátlók/) [22].
Nyilatkozat
A referátum más folyóiratban nem jelent meg és máshová beküldésre nem került. A levelező szerző elolvasta a szerzői útmutatót.
Anyagi támogatás
A közlemény megírása, illetve a kapcsolódó kutatómunka anyagi támogatásban nem részesült.
Érdekeltségek
A szerzőnek nincsenek érdekeltségei.
Köszönetnyilvánítás
A hajas sejtes leukémia 2011-ben publikált hazai kezelési irányelveit 2020. március 20-án a koronavírus-19 pandémia miatt dr. Plander Márk segítségével felújítottuk. A kézirat irányelvként nem jelent meg. A mostani munka az akkori változtatásokat is tartalmazza.
Rövidítések
| AIHA | autoimmun haemolyticus anaemia |
| CLL | krónikus lymphoid leukaemia |
| CR | komplett remisszió |
| FDA | az USA Élelmiszer-biztonsági és Gyógyszerészeti Hivatala |
| G-CSF | granulocyta-kolóniastimuláló faktor |
| Hb | haemoglobin |
| HBV | hepatitis B vírus |
| HBsAg | hepatitis B vírus felszíni antigén |
| HCL, HSL | hajas sejtes leukémia |
| HSL-v | hajas sejtes leukémia variáns |
| IFN | interferon |
| Ig | immunoglobulin |
| IGHV | immunoglobulin nehézlánc variábilis régió |
| IH | immunhisztokémia |
| MPT | moxetumomab pasudotox |
| MRD | minimális reziduális betegség |
| OGYÉI | Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet |
| PCR | polimeráz láncreakció |
| PA | purinnukleozid-analóg |
| PFS | progressziómentes túlélés |
| PR | partiális remisszió |
| SMZL | splenicus marginális zóna lymphoma |
| SRP-SBL | splenicus vöröspulpa kis B-sejtes lymphoma, splenikus diffúz vörös pulpa kis limfocitás lyphoma/leukémia (SDRPL) |
| WHO | Egészségügyi Világszervezet |
Irodalom
- [2]↑
Quesada JR, Reuben J, Manning JT, et al. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984; 310: 15–18.
- [3]↑
Dinmohamed AG, Posthuma EFM, Visser O, et al. Relative survival reaches a plateau in HCL. Blood 2018; 131: 1380-1383.
- [4]↑
Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the world health organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022, 36, 1720–1748. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2.
- [5]↑
Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. N Engl J Med 2011 Jun 16; 364(24): 2305–2315. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1014209. Epub 2011 Jun 11. PMID: 21663470; PMCID: PMC3689585.
- [6]↑
Illyés G, Timár B, Bödör Cs, et al. A hajas sejtes leukémia korszerű diagnosztikája és kezelése. Hematológia-Transzfuziológia 2021; 54: 2: 90-102, 13 p.
- [7]↑
Bohn JP, Neururer S, Pirklbauer M, et al. Hairy cell leukemia patients have a normal life expectancy - a 35-year single-center experience and comparison with the general population. Cancers (Basel) 2022 Feb 28; 14(5): 1242. https://doi.org/10.3390/cancers14051242. PMID: 35267550; PMCID: PMC8909617.
- [8]↑
Zenhäusern R, Schmitz SF, Solenthaler M, et al. Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 2009 Sep; 50(9): 1501–1511. https://doi.org/10.1080/10428190903131755. PMID: 19672771.
- [9]
Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, et al. Cladribine in a weekly versus daily schedule for untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood June 2007: 109: 3672–3675. https://doi.org/10.1182/blood-2006-08-042929.
- [10]
Benz R, Arn K, Andres M, et al. Prospective long-term follow-up after first-line subcutaneous cladribine in hairy cell leukemia: a SAKK trial. Blood Adv 2020 Aug 11; 4(15): 3699-3707. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002160. PMID: 32777066; PMCID: PMC7422123.
- [11]↑
Rosenberg JD, Burian C, Waalen J, et al. Clinical characteristics and long-term outcome of young hairy cell leukemia patients treated with cladribine: a single-institution series. Blood 2014 Jan 9; 123(2): 177–183. https://doi.org/10.1182/blood-2013-06-508754. Epub 2013 Nov 5. PMID: 24192579.
- [12]↑
Else M, Dearden CE, Catovsky D. Long-term follow-up after purine analogue therapy in hairy cell leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2015 Dec; 28(4): 217-229. https://doi.org/10.1016/j.beha.2015.09.004. Epub 2015 Oct 9. PMID: 26614900; PMCID: PMC5509559.
- [13]↑
Grever M, Kopecky K, Foucar MK, et al. Randomized comparison of pentostatin versus interferon alfa-2a in previously untreated patients with hairy cell leukemia: an intergroup study. J Clin Oncol 1995 Apr; 13(4): 974-982. https://doi.org/10.1200/JCO.1995.13.4.974. PMID: 7707126.
- [14]↑
Demeter J. Initial treatment of hairy cell leukemia. Blood e-letter (Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood 2010; 115: 21–28 közleményéhez), 2010 április 8.
- [15]↑
Sigal DS, Sharpe R, Burian C, et al. Very long-term eradication of minimal residual disease in patients with hairy cell leukemia after a single course of cladribine. Blood 2010, 115: 1893–1896.
- [16]
López Rubio M, Da Silva C, Loscertales J, et al. Hairy cell leukemia treated initially with purine analogs: a retrospective study of 107 patients from the Spanish Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia (GELLC). Leuk Lymphoma 2014 May; 55(5): 1007-1012. https://doi.org/10.3109/10428194.2013.827187. Epub 2013 Sep 16. PMID: 23885799.
- [17]
Ravandi F, Kreitman RJ, Tiacci E, et al. Consensus opinion from an international group of experts on measurable residual disease in hairy cell leukemia. Blood Cancer J 2022 Dec 13; 12(12): 165. https://doi.org/10.1038/s41408-022-00760-z. PMID: 36509740; PMCID: PMC9744664.
- [18]↑
Grever M, Andritsos L, Banerji V, et al. Hairy cell leukemia and COVID-19 adaptation of treatment guidelines. Leukemia 2021 Jul; 35(7): 1864-1872. https://doi.org/10.1038/s41375-021-01257-7. Epub 2021 May 4. PMID: 33947938; PMCID: PMC8093591.
- [19]↑
Bohn JP, Pircher A, Wanner D, et al. Low-dose vemurafenib in hairy cell leukemia patients with active infection. Am J Hematol 2019 Jun; 94(6): E180-E182. https://doi.org/10.1002/ajh.25474. Epub 2019 Apr 4. PMID: 30916799; PMCID: PMC6593695.
- [20]↑
Furlan A, Rossi MC, Gherlinzoni, F, et al. Prompt hematological recovery in response to a combination of pegylated interferon α-2a and rituximab in a profoundly immuno-suppressed hairy cell leukemia patient with a mycobacterial infection at onset: benefits and drawbacks of rapid immune reconstitution. Hematol Rep 2022: 14, 135-142. https://doi.org/10.3390/hematolrep14020020.
- [21]↑
De Novellis D, Giudice V, Ciccone V, et al. A frail hairy cell leukemia patient successfully treated with pegylated interferon-α-2A. J Clin Med 2022 Dec 27; 12(1): 193. https://doi.org/10.3390/jcm12010193. PMID: 36614994; PMCID: PMC9821323.
- [22]↑
Maitre E, Paillassa J, Troussard X. Novel targeted treatments in hairy cell leukemia and other hairy cell-like disorders. Front Oncol 2022 Dec 22; 12: 1068981. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1068981. PMID: 36620555; PMCID: PMC9815161.
- [23]↑
Tiacci E, De Carolis L, Santi A, et al. Venetoclax in relapsed or refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2023 Mar 9; 388(10): 952-954. https://doi.org/10.1056/NEJMc2216135. PMID: 36884329.
- [24]↑
Chihara D, Arons E, Stetler-Stevenson M, et al. Randomized phase II study of first-line cladribine with concurrent or delayed rituximab in patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2020; 38: 1527–1538.
- [25]↑
Demeter J, Böhm U, Pálóczi K, et al. Immunoglobulin profiles and antibacterial antibody levels in hairy cell leukaemia. J Clin Lab Immunol 1991 Mar; 34(3): 141-144. PMID: 1667946.
- [26]↑
Tiacci E, Mancini A, Marchetti M, et al. SARS-CoV-2 infection and vaccination in patients with hairy-cell leukaemia. Br J Haematol 2022 Dec 20: 10.1111/bjh.18606. https://doi.org/10.1111/bjh.18606. Epub ahead of print. PMID: 36541031; PMCID: PMC9877728.
- [27]↑
Konrat J, Rösler W, Roiss M, et al. BRAF inhibitor treatment of classical hairy cell leukemia allows successful vaccination against SARS-CoV-2. Ann Hematol 2023, 102: 403–406. https://doi.org/10.1007/s00277-022-05026-z.
- [28]↑
Burotto M, Stetler-Stevenson M, Arons E, et al. Bendamustine and rituximab in relapsed and refractory hairy cell leukemia. Clin Cancer Res 2013 Nov 15; 19(22): 6313-6321. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-1848. Epub 2013 Oct 4. PMID: 24097860; PMCID: PMC3861900.
- [29]↑
Thomas DA, O'Brien S, Bueso-Ramos C, et al. Rituximab in relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood 2003 Dec 1; 102(12): 3906-3911. https://doi.org/10.1182/blood-2003-02-0630. Epub 2003 Jun 19. PMID: 12816862.
- [30]↑
Bohn JP, Dietrich S. Treatment of classic hairy cell leukemia: targeting minimal residual disease beyond cladribine. Cancers (Basel) 2022 Feb 15; 14(4): 956. https://doi.org/10.3390/cancers14040956. PMID: 35205704; PMCID: PMC8869886.
- [31]↑
Kreitman RJ, Pastan I. Development of recombinant immunotoxins for hairy cell leukemia. Biomolecules 2020 Aug 3; 10(8): 1140. https://doi.org/10.3390/biom10081140. PMID: 32756468; PMCID: PMC7464581.
- [32]↑
Kreitman RJ, Dearden C, Zinzani P, et al. Moxetumomab pasudotox in heavily pre-treated patients with relapsed/refractory hairy cell leukemia (HCL): long-term follow-up from the pivotal trial. J Hematol Oncol 2021 Feb 24; 14(1): 35. https://doi.org/10.1186/s13045-020-01004-y. PMID: 33627164; PMCID: PMC7905554.
- [33]↑
Dietrich S, Glimm H, Andrulis M, et al. BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2012 May 24; 366(21): 2038-2040. https://doi.org/10.1056/NEJMc1202124. PMID: 22621641.
- [34]↑
Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting mutant BRAF in relapsed or refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2015 Oct 29; 373(18): 1733-1747. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506583. Epub 2015 Sep 9. PMID: 26352686; PMCID: PMC4811324.
- [35]↑
Dietrich S, Pircher A, Endris V, et al. BRAF inhibition in hairy cell leukemia with low-dose vemurafenib. Blood 2016 Jun 9; 127(23): 2847-2855. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-680074. Epub 2016 Mar 3. PMID: 26941398.
- [36]↑
Liebers N, Roider T, Bohn JP, et al. BRAF inhibitor treatment in classic hairy cell leukemia: a long-term follow-up study of patients treated outside clinical trials. Leukemia 2020; 34: 1454–1457. https://doi.org/10.1038/s41375-019-0646-y.
- [37]↑
Sári E, Nagy ZG, Baghy K, et al. Treatment of refractory hairy cell leukemia with a BRAF-inhibitor: lessons to be learnt. Pathol Oncol Res 2014 Oct; 20(4): 973-980. https://doi.org/10.1007/s12253-014-9783-9. Epub 2014 May 3. PMID: 24789721.
- [38]↑
Kreitman RJ, Moreau P, Ravandi F, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with relapsed/refractory BRAF V600E mutation-positive hairy cell leukemia. Blood 2023 Mar 2; 141(9): 996-1006. https://doi.org/10.1182/blood.2021013658. PMID: 36108341.
- [39]↑
Tiacci E, De Carolis L, Simonetti E, et al. Vemurafenib plus rituximab in refractory or relapsed hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2021 May 13; 384(19): 1810-1823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031298. PMID: 33979489.
- [40]↑
Rogers KA, Andritsos LA, Wei L, et al. Phase 2 study of ibrutinib in classic and variant hairy cell leukemia. Blood 2021 Jun 24; 137(25): 3473-3483. https://doi.org/10.1182/blood.2020009688. PMID: 33754642; PMCID: PMC8225920.
- [41]↑
Vereertbrugghen A, Colado A, Gargiulo E, et al. In Vitro sensitivity to venetoclax and microenvironment protection in hairy cell leukemia. Front Oncol 2021 Jul 26; 11: 598319. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.598319. PMID: 34381700; PMCID: PMC8350736.
- [42]↑
Chihara D, Gras L, Zinger N, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for hairy cell leukemia: EBMT experience. Haematologica 2022 Dec 22. https://doi.org/10.3324/haematol.2022.281754. Epub ahead of print. PMID: 36546416.
- [43]↑
Heslop HE, Bianchi AC, Cordingley FT, et al. Effects of interferon alpha on autocrine growth factor loops in B lymphoproliferative disorders. J Exp Med 1990 Dec 1; 172(6): 1729-1734. https://doi.org/10.1084/jem.172.6.1729. PMID: 2258703; PMCID: PMC2188757.
- [44]↑
Porzsolt F, Schmid M, Staib G, et al. Paracrine regulation of B-cell growth in hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 14 Suppl 1: 13-18. PMID: 7820045.
- [45]↑
Sigaux F, Castaigne S, Lehn P, et al. Alpha-interferon in hairy cell leukaemia: direct effects on hairy cells or indirect cytotoxicity? Int J Cancer Suppl 1987; 1: 2-8. https://doi.org/10.1002/ijc.2910390703. PMID: 3476473.
- [46]↑
Vedantham S, Gamliel H, Golomb HM. Mechanism of interferon action in hairy cell leukemia: a model of effective cancer biotherapy. Cancer Res 1992 Mar 1; 52(5): 1056-1066. PMID: 1737364.
- [47]↑
Rai KR, Davey F, Peterson B, et al. Recombinant alpha-2b-interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia: long-term follow-up results of study by Cancer and Leukemia Group B. Leukemia 1995 Jul; 9(7): 1116-1120. PMID: 7630181.
- [48]↑
Troussard X, Maître E, Cornet E. Hairy cell leukemia 2022: update on diagnosis, risk-stratification, and treatment. Am J Hematol 2022 Feb 1; 97(2): 226-236. https://doi.org/10.1002/ajh.26390. Epub 2021 Nov 8. PMID: 34710243.
