Abstract
Az autoimmun hemolitikus anémia a rendelkezésre álló epidemiológiai adatok alapján egy gyakori „ritka betegség”. Az elmúlt évtizedekben a betegség patomechanizmusával, kórlefolyásával, etiológiai hátterével és potenciális triggereivel kapcsolatos tudástárunk igen sokat bővült. Ugyanakkor az autoimmun hemolitikus anémiával mint trombogén kórképpel kapcsolatos ismereteink már korántsem nyugszanak ilyen megbízható pilléreken. Evidenciának számít, hogy a dominálóan intravaszkuláris hemolízissel járó, úgynevezett korpuszkuláris típusú hemolitikus anémiák (például a paroxizmális nokturnális hemoglobinuria, sarlósejtes anémia stb…) excesszíven fokozzák a trombózisrizikót. A dominálóan extravaszkuláris hemolízist okozó immunhemolitikus anémiákkal összefüggő trombogén tendenciáról azonban megoszlanak a nemzetközi adatok. Munkacsoportunkban célul tűztük ki, hogy a Békés vármegyei autoimmun hemolitikus anémiás beteganyag adatait elemezzük, az eredményeinket a rendkívül heterogén nemzetközi adatokkal összehasonlítsuk, és hogy az aktív hemolízis idejére vonatkozó profilaktikus antikoagulálás szükségességéről szakmai véleményt formáljunk. Jelen tanulmány során a 2020–2022 között az osztályunkon kezelt, illetve a szakrendeléseinken gondozott autoimmun hemolitikus anémiás betegek adatait elemeztük retrospektíven. A betegeket a demográfiai adatok, az autoimmun hemolitikus anémia típusa, a tromboembólia előfordulása, a tromboembóliára a hemolízistől függetlenül hajlamosító tényezők jelenléte (Padua Score), továbbá a diagnózis felállításakor, valamint a tromboembóliás esemény bekövetkeztekor fennálló laboratóriumi paraméterek szerint vizsgáltuk. Betegeink mintegy 25 százalékának volt tromboembóliás eseménye az aktív hemolízis időtartama alatt. Az alkalmazott statisztikai módszerek alapján prediktorként az anémia grádusa adódott jelen vizsgálatunk során. Kiemelendő, hogy a fehérvérsejt- és a trombocitaszám tekintetében a különbség a két populáció (trombotikus eseményt elszenvedettek és trombotikus esemény nélküliek) között ugyan releváns, de statisztikailag nem szignifikáns. Tekintettel arra, hogy minden negyedik autoimmun hemolitikus anémiás betegünk tromboembóliás eseményt szenvedett el a kórlefolyás során, javasoljuk – amennyiben egyértelmű kontraindikáció nem áll fenn – a profilaktikus antikoagulálást az aktív hemolízis időtartama alatt.
Bevezetés
Az autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) a rendelkezésre álló epidemiológiai adatok alapján egy úgynevezett gyakori „ritka betegség”: incidenciája 0,8–3 / 100 000 fő, prevalenciája 17 / 100 000 fő [1–3]. Gyakori előfordulása és széles körben ismert laboratóriumi diagnosztikája miatt igen gyakran belgyógyászati osztályokon kezdődik meg ezen betegek kezelése, és sokszor csak akkor kerülnek hematológus látóterébe, amikor szteroid refrakteritás és/vagy komplikáció lép fel. A kórkép gyakoriságára való tekintettel fontosnak tartjuk a viszonylag kevésbé ismert trombotikus rizikó hangsúlyozását és a profilaktikus antikoagulálás kérdésének megválaszolását.
Evidenciaszerű tény, hogy az úgynevezett korpuszkuláris típusú hemolitikus anémiákban (pl.: paroxizmális nokturnális hemoglobinuria, talasszémia, sarlósejtes anémia stb.) excesszíven megemelkedik a tromboembóliás események száma. Ezekben a kórképekben az intravaszkuláris hemolízis dominál, ennek megfelelően a trombogén rizikó hátterében a nitrogén-monoxid-depléció és az úgynevezett „cell-free” hem celluláris és endotheliális hatásai állnak [4]. Ezzel szemben a dominálóan extravaszkuláris hemolízissel járó autoimmun hemolitikus anémiákban a vörösvértestmembrán struktúrájának autoantitest-kötődés által indukált átrendeződése és a következményes foszfatidil-szerin expozíció a fő patomechanizmus, amely végül tromboembóliás eseményhez vezet(het) [5]. A negatív töltésű foszfolipidek (mint például a foszfatidil-szerin) a véralvadási kaszkád enzimkomplexeinek „melegágyai”. Mindezen információkból könnyen levezethető, hogy AIHA-ban a vörösvértestmembránon az autoantitest-kötődés hatására nagy mennyiségben megjelenő (az intracelluláris térből a membránátrendeződés miatt az extracelluláris felszínre kerülő) foszfatidil-szerin miként aktiválja a véralvadási kaszkádot.
Míg az előbb részletezett patomechanizmus igen könnyen megérthető, addig a nemzetközi adatok és ajánlások az AIHA-val összefüggő tromboembóliás eseményekre vonatkozóan korántsem ilyen egyértelműek. Egyes munkacsoportok a magas koincidencia miatt egyértelműen javasolják [6–10], míg más kutatók a bizonytalan összefüggésre hivatkozva megkérdőjelezik a profilaktikus antikoagulálás szükségességét AIHA-ban [11].
Mindezeken túl a trombózisrizikót nemcsak a hemolízis, hanem annak kezelése is növelheti: a szteroidterápia és a splenectomia trombogén hatása régóta ismert [12].
Célkitűzés
Munkacsoportunkban célul tűztük ki, hogy a Békés vármegyei AIHA-s beteganyag adatait elemezzük, az eredményeinket a rendkívül heterogén nemzetközi adatokkal összehasonlítsuk, és hogy az aktív hemolízis idejére vonatkozó profilaktikus antikoagulálás szükségességéről szakmai véleményt formáljunk.
Módszer
Retrospektíven összegyűjtöttük a 2020–2022 között a Hematológia Osztályon, az Infektológia Osztály Immunológiai Részlegén, a Hematológia és/vagy Immunológia Szakrendeléseken megjelent, az adatbázisunkban D5910 BNO kóddal szereplő betegeket a medikai rendszerünk szelektív keresés opciója segítségével (n = 28 fő). Összegyűjtöttük ezen betegek demográfiai adatait (kor, nem), az autoimmun hemolitikus anémia típusát és eredetét (meleg/hideg, primer/szekunder), a kórtörténetük során esetlegesen előforduló tromboembóliás eseményeket (mind az artériás, mind a vénás oldalon), illetve ezek lokalizációját. Egy korábbi tanulmány módszertanára alapozva minden betegnél kiszámoltuk a Padua Score értéket (melynek paraméterei: aktív malignitás, vénás tromboembóliás esemény a kórtörténetben, immobilitás, ismert trombofília, 1 hónapon belüli műtéti beavatkozás vagy baleset, időskor, szív- és/vagy légzési elégtelenség, akut miokardiális infarktus és/vagy iszkémiás stroke, zajló infekció, obezitás, hormonterápia) (1. táblázat), hiszen egy tromboembóliás esemény kifejlődésében számtalan egyéb rizikófaktornak is szerepe van az AIHA-tól függetlenül [7]. Az említett rizikó stratifikációs pontrendszer általánosan elfogadott értékelésének megfelelően a négynél alacsonyabb pontszámmal rendelkező betegeket alacsony rizikójú, míg a négy vagy annál több ponttal rendelkező betegeket magas rizikójú csoportba soroltuk a tromboembóliás esemény kialakulása szempontjából [13]. Megvizsgáltuk továbbá azt, hogy a tromboembóliás esemény alatt volt-e aktív hemolízis (LDH, retikulocita, indirekt bilirubin, haptoglobin értékek figyelembevételével). Az aktív hemolízist az alábbiak szerint definiáltuk: LDH > 400 IU/L, retikulocyta > 90 ‰, indirekt bilirubin > 35 mikromol/L, haptoglobin < 25 mg dL−1 [14–16]. Mindezeken túl elemeztük az AIHA-ra alkalmazott terápia típusát is, kiemelt figyelmet fordítva a szteroidterápiára és a splenectomiára. Vizsgáltuk továbbá a betegek hemosztázisra ható terápiáját (trombocitaaggregáció-gátlók, LMWH, kumarinok, DOAC terápia) a tromboembóliás esemény(ek) kifejlődése kapcsán (szedett-e a beteg bármilyen, a véralvadásra ható gyógyszert a tromboembóliás esemény alatt?). Az adatgyűjtés során közvetlenül elektronikusan rögzítettük a kvalitatív és kvantitatív adatokat táblázatkezelő program használatával, így a dichotóm, bináris, nominális, ordinális skálán mért, intervallumskálán mért diszkrét és már folytonos természetű változókat, arányskálán mért adatokat. Az adatfeldolgozást elsősorban deskriptív statisztikai módszerek alkalmazásával végeztük, melyre leggyakrabban a nevezett táblázatkezelő program függvényeit, szűrőfunkcióit, dichotóm relációt használtuk, a hisztogram és más ábrákat is itt elkészítve.
Padua Score
| Padua Score | |
| Szempont | Pont |
| Malignitás | 3 |
| Vénás tromboemólia a kórelőzményben | 3 |
| Immobilitás | 3 |
| Trombofília | 3 |
| Trauma vagy műtét 1 hónapon belül | 2 |
| Életkor ≥ 70 év | 1 |
| Szívelégtelenség / légzési elégtelenség | 1 |
| Szívinfarktus / Stroke | 1 |
| Infekció | 1 |
| Elhízás (testtömegindex ≥ 30 kilogramm/négyzetméter) | 1 |
| Hormonterápia | 1 |
| Összesen: | 20 |
A p-érték szignifikanciaszintjének megválasztását követően – mely 0,05 – a táblázatkezelő programban paraméteres próbát végeztünk, nevezetesen előzetesen f-próbát, mely minden esetben 0,05 értéknél nagyobb p-értéket adott, tehát a szórás egyenlő. Ezek alapján 2-es típusú kétmintás t-próbát végeztünk annak érdekében, hogy megvizsgáljuk, mely laboratóriumi paraméter mutat szignifikáns különbséget a tromboembóliás esemény tekintetében, így vizsgáltuk a fehérvérsejt, a hemoglobin és a trombocitaszám értékeit, az abszolút retikulocyta számot, továbbá az LDH és az indirekt bilirubin szintet a tromboembólián átesett és a tromboembólián nem átesett betegek között [5, 7].
A primer és szekunder AIHA és a tromboembólia előfordulási arányának összefüggésének vizsgálatára khí-négyzet-próbát [χ2] végeztünk.
Eredmények
AIHA-s betegeink átlagéletkora jelen publikáció írásakor 67,7 évnek (σ=15,9), medián életkora 69,8 évnek adódott (1. ábra). Az elemzett betegpopuláció 39%-a férfi, 61%-a nő. A betegek 46,4%-a volt hospitalizálva AIHA miatt, 53,6%-át járóbetegként gondoztuk. Az AIHA típusának tekintetében 82% meleg típusú, 18% hideg típusú, eredetét tekintve 61% primer, 39% szekunder AIHA-s beteget regisztráltunk (2. ábra). A szekunder AIHA okok között hematológiai malignitás (n = 4, ebből 3 esetben B-CLL), infekció (n = 3), szisztémás autoimmun kórkép (n = 3, mind a három esetben SLE), továbbá graviditás (n = 1) szerepelt. Betegeink mintegy 25%-ának (n = 7 fő) volt tromboembóliás eseménye az aktív hemolízis időtartama alatt: 57% az artériás, 43% a vénás oldalon (2. ábra). Szekunder AIHA-ban a tromboembóliás események gyakorisága némileg magasabbnak adódott, mint primer AIHA-ban (27,27% versus 23,53%), de ez a különbség statisztikailag nem szignifikáns (khí-négyzet-próbával [χ2] p-érték 0,82) (3. ábra). Az alkalmazott statisztikai módszerek alapján prediktorként az anémia grádusa adódott jelen vizsgálatunk során szignifikánsnak (p-érték 0,04) (2. táblázat). Kiemelendő, hogy a fehérvérsejt- és a trombocitaszám tekintetében a különbség a két populáció (trombotikus eseményt elszenvedettek és trombotikus esemény nélküliek) között ugyan releváns, de statisztikailag nem szignifikáns (p-érték 0,92, illetve 0,07) (2. táblázat). A nemzetközi adatokkal ellentétben a mi vizsgálatunkban az LDH és a szérum indirekt bilirubin szint érdemben nem befolyásolták a tromboembóliás esemény kifejlődését [5, 7]. A 28 betegből mintegy 6 betegnek volt 4 vagy 4 feletti pontszáma a Padua Score szerint (magas trombózis rizikó egyéb okból), azonban ezen betegek közül csak kettőnek volt tromboembóliás eseménye a vizsgált időszak alatt (a fennmaradó öt, trombotikus eseményt elszenvedett betegnek alacsony volt a Padua Score szerinti értéke) (4. ábra). Azon hét beteg közül, akik tromboembóliás eseményt szenvedtek el az aktív hemolízis időtartama alatt, három beteg kapott szteroidterápiát, négy beteg pedig nem részesült AIHA elleni terápiában (a hemolízis diagnosztizálására a tromboembólia kifejlődését követően került sor). A trombotikus esemény manifesztálódásakor a hét betegből egy beteg kapott trombocita aggregáció gátló terápiát (acetilszalicilsav), a többi beteg nem részesült hemosztázisra ható gyógyszeres kezelésben.
Hisztogram a kormegoszlásról
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 3; 10.1556/2068.2023.00176
A mintában szereplő betegek nemi megoszlása és csoportosítása az AIHA típusa, valamint a tromboembólia előfordulása szerint
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 3; 10.1556/2068.2023.00176
Tromboembólia előfordulásának megoszlása az AIHA típusa szerint
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 3; 10.1556/2068.2023.00176
Vérkép-paraméterek prediktor szerepe
| Fvs [G/L] | Tromboemb. volt | Tromboemb. NEM volt | Hgb [g L−1] | Tromboemb. volt | Tromboemb. NEM volt | Thr [G/L] | Tromboemb. volt | Tromboemb. NEM volt |
| Elemszám | Elemszám | Elemszám | ||||||
| Elemszám: n (darab) | 7 | 20 | Elemszám: n (darab) | 7 | 20 | Elemszám: n (darab) | 7 | 20 |
| Medián | 13,90 | 8,70 | Medián | 61,40 | 77,90 | Medián | 272,00 | 170,00 |
| Átlag | 28,23 | 25,54 | Átlag | 59,36 | 81,01 | Átlag | 293,29 | 202,28 |
| f-próba | p-érték: | 0,26 | f-próba | p-érték: | 0,07 | f-próba | p-érték: | 0,87 |
| f-próba: p-érték > 0,05 ? | igen | f-próba: p-érték > 0,05 ? | igen | f-próba: p-érték > 0,05 ? | igen | |||
| Kétminás t-próba típusa: | 2 (egyenlő szórás) | Kétminás t-próba típusa: | 2 (egyenlő szórás) | Kétminás t-próba típusa: | 2 (egyenlő szórás) | |||
| Kétminás t-próba | p-érték: | 0,92 | Kétminás t-próba | p-érték: | 0,04 | Kétminás t-próba | p-érték: | 0,07 |
| p-érték > 0,05 ? | igen | p-érték > 0,05 ? | nem | p-érték > 0,05 ? | igen | |||
| Szignifikáns különbség? | nem | Szignifikáns különbség? | igen | Szignifikáns különbség? | nem | |||
| *A p szignifikanciaszint 0,05. | *A p szignifikanciaszint 0,05. | *A p szignifikanciaszint 0,05. | ||||||
Rövidítések jegyzéke
Fvs – fehérvérsejt-szám
g – gramm
G – giga
Hgb – hemoglobin
L – liter
Thr – trombocitaszám
Tromboembóliás esemény előfordulásának megoszlása a Padua Score vonatkozásában
Rövidítések jegyzéke
AIHA: autoimmun hemolitikus anémia
Citation: Hematológia–Transzfuziológia 56, 3; 10.1556/2068.2023.00176
Következtetések, megbeszélés
A 2020. évi nemzetközi AIHA Kongresszus ajánlás (International Consensus Meeting on AIHA) alapján minden AIHA-ban szenvedő hospitalizált betegnek, továbbá minden ambulanter kezelt AIHA-s betegnek, akinek a hemoglobinszintje < 85 g L−1, profilaktikus LWMH terápiában kell részesülnie a magas trombózis rizikó miatt [9, 10, 12].
A heterogén szakirodalmi adatokkal párhuzamosan a vizsgálatunk során elemzett betegpopuláció, továbbá az alkalmazott AIHA-ellenes és antikoaguláns terápiák meglehetősen változatosnak bizonyultak. Ugyan vizsgálatunk viszonylag alacsony elemszámú populáción történt, a demográfiai adatok, valamint az AIHA típusa és eredete szerinti megoszlás nemzetközi szakirodalmi adatokkal történő korrelálása miatt reprezentatívnak tekinthető [1–3].
Az aktív hemolízis definíciója némileg önkényes, azonban a vizsgálatunk során alkalmazott kritériumok alapján a trombotikus esemény manifesztálódásakor mindegyik betegnek zajló hemolízise volt. A betegek több mint fele nem kapott specifikus, AIHA-t célzó terápiát a tromboembólia kifejlődése alatt, a fennmaradó három beteg szteroidterápia alatt állt. Mindezekből egyértelműen következik, hogy – az antikoaguláns profilaxison túlmenően – a trombogén tendencia alapjául szolgáló hemolízis specifikus kezelése elengedhetetlen. A hét trombotikus eseményt elszenvedett beteg közül három beteg esetében már diagnosztizált volt az AIHA, ennek ellenére ezen betegek esetében – a 2020. évi ajánlás és a gyakorlatunkkal ellentétben – nem alkalmaztunk profilaktikus antikoagulálást. Az említett betegek rendszeres ambuláns hematológiai ellenőrzés alatt álltak, a trombotikus eseményt megelőző megjelenésükkor mindegyikük hemoglobinszintje meghaladta a 85 g L−1 értéket.
A szakirodalomban rendelkezésre álló hasonló tematikájú elemzések alapján vizsgáltuk különböző laboratóriumi paraméterek (a mennyiségi vérkép elemein túl az abszolút retikulocyta szám, LDH, indirekt bilirubin szint) prediktor funkcióját. Mindezen paraméterek közül egyedül az anémia grádusa különböztette meg statisztikailag szignifikánsan a tromboembóliás eseményt elszenvedett betegeket (mindegyikük hemoglobin szintje 70 g L−1 alatt volt) [5, 7].
A nemzetközi adatokkal ellentétben a mi vizsgálatunkban az artériás trombotikus események előfordulása bizonyult gyakoribbnak, melyre magyarázatot adhat a hazai betegpopuláció magasabb kardiovaszkuláris rizikója.
Noha az autoimmun hemolitikus anemia trombózist fokozó hatása napjainkban egyértelművé vált, számtalan kérdés maradt megválaszolatlanul, úgymint: melyik a legoptimálisabb profilaktikus antihemosztatikus terápia AIHA-ban a trombotikus események megelőzése céljából (LMWH versus DOAC versus K-vitamin antagonisták versus trombocita aggregáció gátlók?). Mi a profilaxis optimális időtartama és dózisa? Milyen típusú és dózisú profilaktikus terápiát alkalmazzunk speciális kondíciók (pl.: terhesség, splenectomia, műtéti beavatkozások) esetén [5]?
Mindezen kérdésekre a választ a személyre szabott medicina keretein belül kapjuk meg. Minden egyes AIHA-ban szenvedő betegünk esetében ajánlott meghatároznunk, hogy betegünknek artériás vagy vénás tromboembóliás eseményre van-e nagyobb rizikója. Ennek eldöntésére több rizikó stratifikációs pontrendszer is rendelkezésre áll (pl. a jelen vizsgálat során is alkalmazott Padua Score, továbbá a CHA2DS2-VASc Score, a Framingham Score, stb…). Amennyiben a vénás tromboembóliának látjuk nagyobb valószínűségét, profilaktikus LWMH; amennyiben az artériás trombotikus eseményeknek kalkulálunk nagyobb valószínűséget, trombocita aggregáció gátlás (esetleg LMWH-val kombinálva) jöhet számításba az aktív hemolízis idején.
Tekintettel arra, hogy minden negyedik AIHA-s betegünk tromboembóliás eseményt szenvedett el a kórlefolyás során, javasoljuk – amennyiben egyértelmű kontraindikáció nem áll fenn – a profilaktikus antikoagulálást az aktív hemolízis időtartama alatt.
Nyilatkozat
A közlemény, a kézirat más folyóiratban korábban nem jelent meg és más folyóiratba nem került beküldésre. Dr. Balla Evelin levelező szerző nyilatkozik, hogy a Hematológia-Transzfuziológia szerzői útmutatóját elolvasta.
Anyagi támogatás
A közlemény megírása miatt a szerzők anyagi támogatásban nem részesültek.
Szerzői munkamegosztás
A retrospektív kutatás megszervezését és elemzését B. E. végezte. A szakirodalmi adatok áttekintését J. J., O. O., B. Á. H., H. H., M. T. és P. R. végezte. Az adatfeldolgozást és biostatisztikai elemzést V. D. végezte. A kéziratot, a cikk végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta.
Érdekeltségek
A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.
Szerzői köszönetnyilvánítás
A szerzők hálájukat fejezik a békéscsabai Haematológia és a gyulai Infektológia Osztály ápolói közösségének, adminisztratív munkatársainak és takarító személyzetének. Nélkülük nem működne a betegellátás.
Rövidítések
| AIHA | autoimmun hemolitikus anémia |
| B-CLL | B-sejtes krónikus limfocitás leukémia |
| BNO | a betegségek nemzetközi osztályozására szolgáló kódrendszer |
| CHA2DS2-VASc | a pitvarfibrilláló betegek antikoaguláns terápiájának megítélésére használt pontrendszer |
| dl | deciliter |
| DOAC | direkt orális antikoaguláns |
| g | gramm |
| IU | nemzetközi egység |
| L | liter |
| LDH | laktát dehidrogenáz |
| LMWH | alacsony molekulasúlyú heparin |
| mg | milligramm |
| SLE | szisztémás lupusz eritematózusz |
Irodalom
- [1]↑
Böttiger LE, Westerholm B. Acquired haemolytic anaemia. Incidence and aetiology. Acta Med Scand 1973; 193(3): 223–6. PMID 4739592.
- [2]
Berentsen S. Role of complement in autoimmune hemolytic anemia. Transfus Med Hemother 2015; 42(5): 303–10. https://doi.org/10.1159/000438964. PMC 4678321. PMID 26696798.
- [3]
Zanella A, Barcellini. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014; 99(10): 154754. https://doi.org/10.3324/haematol.2014.114561. PMC 4181250. PMID 25271314.
- [4]↑
Anita H, Richard J, Kelly PH. Thrombosis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013; 121(25): 4985–4996.
- [5]↑
Solari D, Alberio L, Ribi C, et al. Autoimmune hemolytic anemia and pulmonary embolism: an association to consider. TH Open 2021; 5(1): e8–e13. Published online 2021 Jan 17. https://doi.org/10.1055/s-0040-1721733.
- [6]↑
Hendrick AM. Auto-immune haemolytic anaemia: a high-risk disorder for thromboembolism? Hematology 2003; 8(01): 53–56.
- [7]↑
Lecouffe-Desprets M, Néel A, Graveleau J. Venous thromboembolism related to warm autoimmune hemolytic anemia: a case-control study. Autoimmun Rev 2015; 14(11): 1023–1028.
- [8]
Audia S, Bach B, Samson M. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One 2018; 13(11): e0207218.
- [9]↑
Jäger U, Barcellini W, Broome CMG et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: recommendations from the first international consensus meeting. Blood Rev 2020; 41: 100648.
- [10]↑
Hill QA, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2016; 176: 395–411.
- [11]↑
Shah S, MBBS, Padrnos L. Complications of autoimmune hemolytic anemia. Hematology/Oncology Clin North America 2022; 36(2) April 2022: 353–363.
- [12]↑
Capecchi M, Ciavarella A, Artonia A, et al. Thrombotic complications in patients with immune-mediated hemolysis J Clin Med 2021; 10(8): 1764. https://doi.org/10.3390/jcm10081764.
- [13]↑
Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score.
- [14]↑
Marchand A, Galen RS, Van Lente F. The predictive value of serum haptoglobin in hemolytic disease. JAMA 1980; 243(19): 1909.
- [15]
Liesveld JL, Rowe JM, Lichtman MA. Variability of the erythropoietic response in autoimmune hemolytic anemia: analysis of 109 cases. Blood 1987; 69(3): 820.
- [16]
Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al, A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2013 Nov; 163(3): 393–399. Epub 2013 Aug 24.
