Abstract
A célzott hatásmechanizmusú kismolekulák szinte teljesen kiszorították a klasszikus kemoimmunoterápiákat a krónikus limfocitás leukémia (CLL) kezeléséből. A kezelés két fő alappillérét a Bruton-féle tirozin-kináz inhibitorok (BTKi) és a BCL2 inhibitor venetoklax képezi, a foszfatidilinozitol 3-kináz gátló (PI3Ki) idelalisib és duvelisib hazánkban nem elérhető. Egyes protokolloknak továbbra is fontos része a CD20-ellenes antitest rituximab vagy obinutuzumab. A célzott kezelések hatásmechanizmusa, így alkalmazási módja jelentősen különbözik, ezért a terápiaválasztás alkalmával több szempontot kell mérlegelnünk. A várható terápiás válasz és a beteg preferenciái mellett kiemelt jelentősége van a gyógyszerek potenciális mellékhatásainak, melyek egy része a komorbiditás függvénye. Ugyanakkor a CLL indolens, relabáló jellegéből adódóan a betegek többsége mindkét csoportba tartozó szerrel találkozhat élete során. Az eltervezett kezelés kivitelezése, a protokollok előírásszerű betartása szoros összefüggést mutat az elérhető progressziómentes túléléssel, így a mellékhatások kezelése kiemelt jelentőséggel bír. Az alábbiakban a leggyakoribb vagy legfontosabb mellékhatásokat említjük meg, ezek közül is a BTKi-k okozta kardiovaszkuláris eltérésekre koncentrálunk, melyek az utóbbi időben kerültek az érdeklődés központjába.
Bevezetés
A krónikus lymphoid leukaemia kezelésének jelenlegi standard ajánlásai túlnyomórészt a célzott hatásmechanizmusú kismolekulákra támaszkodnak. Az anti-CD20 terápia továbbra is szerves része számos protokollnak. A klinikai tanulmányok alapján a nemzetközi ajánlásokban szereplő protokollok a magyarországi gyakorlatban is meghonosodtak. A BCR- és BCL2-gátló kezelések mellett észlelhető progressziómentes túlélés tovább javítható, ha felismerjük a gyógyszerek mellékhatásait, tudjuk, kik azok, akik a súlyos mellékhatások kialakulásának fokozott rizikójával rendelkeznek, illetve ismerjük a mellékhatások kezelési lehetőségeit.
Bruton kináz inhibitorok
A Bruton kináz inhibitorok (BTKi-k) közül európai törzskönyvvel az ibrutinib, az akalabrutinib és a zanubrutinib rendelkezik. Ezek közül az ibrutinibbel van a legtöbb tapasztalat.
A BTKi-k szelektivitásukban ugyan különböznek, ezáltal különböző mértékű „off-target” hatásuk van, de a mellékhatások többsége a gyógyszercsoportra jellemző, még ha a nagy randomizált vizsgálatokban (ELEVATE-RR, ALPINE és ASPEN) jelentett gyakoriságukban eltérések is vannak [1–3].
A BTKi-monoterápia folyamatos gyógyszerszedést igényel a betegség progressziójáig vagy a toxicitás miatti megszakításáig. Az ibrutinibbel kezelt betegek hosszú távú követése során felhalmozódó adatok több nemkívánatos eseményt tártak fel, ideértve a kardiovaszkuláris mellékhatásokat, melyek közül kiemelt fontosságú a pitvarfibrilláció, a magas vérnyomás, a kamrai tachycardia és más aritmiák, illetve a hirtelen szívhalál. A nem kardiovaszkuláris mellékhatások ismerete szintén fontos, mint például vérzés, fertőzés, hasmenés, fáradtság és ízületi fájdalmak.
Kardiovaszkuláris mellékhatások
A klinikai vizsgálatok során felmerült kardiovaszkuláris toxicitást a „real-life” adatok, a metaanalízisek és a farmakovigilanciai jelentések is megerősítették. Például egy kanadai tanulmányban 778 eset-kontroll pár retrospektív adatai azt mutatták, hogy a pitvarfibrilláció és a szívelégtelenség 3 éves kockázata a kontrollcsoporthoz képest közel megkétszereződik az ibrutinibkezelésben részesülő betegeknél. Az ibrutinib-monoterápiával kezelt betegek 28%-ánál 3-as fokozatú hipertóniáról számoltak be a medián 87 hónapos hosszú távú követés során [4]. (A 3-as fokozatú hipertónia definíció szerint egynél több antihipertenzív szer szedését igényli és/vagy a vérnyomás 160/100 Hgmm fölött van vagy a szisztolés, vagy a diasztolés értéket tekintve.) Ez összhangban van több korábbi vizsgálattal, amelyek hasonlóképpen nagyobb előfordulási gyakoriságot dokumentáltak (1. táblázat).
Kardiovaszkuláris mellékhatások fázis 3 CLL vizsgálatokban [1, 2, 5–11]
| Study | Kezelési csoport | Medián követés, hó | Pitvarfibrilláció, % | Hipertónia, % | Kamrai aritmia, % | ||
| ibrutinib | RESONATE | RR CLL | 41.0 | 12 | 21 | NE | |
| RESONATE-2 | TN CLL, >65 év | 57.0 | 16 | 26 | NE | ||
| HELIOS | RR CLL | 17.8 | 7 | NE | NE | ||
| ALLIANCE A041202 | TN CLL, >65 év | 38.0 | 17 | 29 | 1 | ||
| ibrutinib + anti-CD20 | ECOG1912 | TN CLL, <70 év | 33.6 | 7.4 | 19* | 0 | |
| ALLIANCE A041202 | TN CLL, >65 év | 38.0 | 14 | 34 | 3 | ||
| ILLUMINATE | TN CLL, >65 év vagy nem fit | 31.3 | 7 | 13 | NE | ||
| akalabrutinib | ASCEND | RR CLL | 16.1 | 5 | 3 | 0 | |
| ELEVATE-TN | TN CLL, >65 év | 46.9 | 6.1* | 7.3* | NE | ||
| akalabrutinib + anti-CD20 | ELEVATE-TN | TN CLL, >65 év | 46.9 | 3.9* | 7.9* | NE | |
| ibrutinib vs akalabrutinib | ELEVATE-RR | ibr | RR CLL, 17pdel vagy 11qdel | 40.9 | 16 | 23 | 0 |
| aka | 9.4 | 9.8 | 0 | ||||
| ibrutinib vs zanubrutinib | ALPINE | ibr | RR CLL | 15.0 | 10 | 16.7 | NE |
| zan | 2.5 | 16.4 | NE | ||||
NE: nem elérhető, * csak 3-4 fokozatú mellékhatás.
Hipertónia
Az 1. táblázatban összegyűjtött ibrutinibtanulmányok alapján a hipertóniával kapcsolatos mellékhatások gyakorisága 13–34%-ra tehető, ugyanakkor egy kardiovaszkuláris mellékhatásokat retrospektív módon feldolgozó vizsgálatban az új hipertónia és romló hipertónia kumulatív incidenciája közel 80%-ot ért el [12]. Egyetlen vérnyomáscsökkentő sem bizonyult előnyösebbnek az ibrutinibbel összefüggő hipertónia megelőzésében. Ugyanebben a tanulmányban a kardiovaszkuláris események egy része összefüggésben állt a hipertónia nem megfelelő kontrolljával [12]. A hipertónia várható incidenciája a szelektívebb BTKi mellett is emelkedett. Az ELEVATE-RR-vizsgálatban a hipertónia 3 éves kumulatív incidenciája az ibrutinib karon 28%, az akalabrutinib karon 9,8% volt [1]. Ezzel szemben az ALPINE tanulmányban a zanubrutinib nem volt kedvezőbb az ibrutinibnél a hipertónia szempontjából [2].
Számos tirozin-kináz inhibitorról ismert, hogy hipertóniát okozhat. A hipertónia kialakulásában a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptorának jelátviteli útja játszik szerepet, mely vaszkuláris fibrózishoz vezet. A foszfatidilinozitol 3-kináz (PI3K) „off-target” gátlása csökkenti a nitrogén-monoxid és a prosztaglandin I képződését. A VEGF-gátlás az endoteliális nitrogén-monoxid-szintetáz gátlásával rontja az endothel funkciót, fokozza vaszkuláris ellenállást, aktiválja az endothelin-1 rendszert, ezáltal magas vérnyomáshoz vezethet [12]. Az iwCLL 2023-as kongresszusán bemutatott, még nem közölt állatkísérletes eredmény azt valószínűsíti, hogy az ibrutinib hosszú távon növeli a CaV1.2 transzkripció expresszióját, ezáltal fokozza a Ca-csatorna funkcióját, mely érspazmust eredményez.
A hipertónia a szokásos vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelhető. Súlyos hipertónia esetén a BTKi átmenetileg felfüggeszthető a vérnyomás rendezéséig. Ismételt súlyos epizód esetén azonban BTKi dóziscsökkentés javasolt [13].
Pitvarfibrilláció (PF)
A pitvarfibrilláció több tumorellenes gyógyszer mellékhatásai között szerepel. A szakirodalom jelenleg az ibrutinibet a tipikus PF-t okozó célzott gyógyszerként említi [14]. A fázis III CLL vizsgálatokban 5–17%-os volt az PF incidenciája, amelyet többnyire nem súlyosként definiáltak. Ennek ellenére a PF szignifikáns esemény a beteg életében, hiszen hemodinamikai megingást okozhat, mely intenzív osztályos felvételt igényel, illetve újabb gyógyszerek beállítását teszi szükségessé. A második generációs BTKi-k mellett a PF incidenciája kisebb, de előfordulásával számolni kell. Az ELEVATE RR vizsgálatban több mint 3 éves megfigyelési idő alatt az ibrutinib karon megfigyelt PF gyakorisága csaknem a duplája volt az akalabrutinib mellett észlelt gyakoriságnak (16% vs. 9,4%) [1]. Az ALPINE vizsgálatban 15 hónapos megfigyelési idő alatt ugyanez az arány zanubrutinibnek kedvezett (10% vs. 2,5%) [2].
A kardiotoxicitás kialakulásában BTKi-k „off-target” PI3K gátlása és a C-termilás SRC kináz gátlása statisztikailag és biológiailag megalapozott, de a pontos patofiziológia nem ismert [15, 16]. Feltehetően a PI3Kα közvetlen vagy receptorszintű gátlása a késői Na-áram aktiválását idézi elő a foszfatidilinozitol-trifoszfát redukcióján keresztül, ami fokozott akciós potenciált és QT-megnyúlást eredményez. Ezenkívül a PI3Kα gátlás befolyásolja az L-típusú Ca2+ áramot, modulálja a Ca2+ ciklust és az α-adrenerg stimulációt, elősegítve az akciós potenciál megnyúlását, a kóros automatizmust, valamint a korai és késleltetett utódepolarizációt [17, 18].
A klinikai vizsgálatok során előforduló nemkívánatos pitvarfibrillációs események, a legtöbb betegnél kezelhetőek voltak a stroke megfelelő prevenciójával, az antikoagulációval kapcsolatos döntéshozatallal, valamint a szívfrekvencia és/vagy a szívritmus szabályozásával.
A BTKi mellett jelentkező pitvarfibrilláció észlelésekor a legtöbben az ibrutinib átmeneti felfüggesztése mellett döntenek. Ez azért is javasolható, mert az antiaritmiás szerek túlnyomó része gyógyszer-interakcióba lép a BTKi-kkal. Mivel az ibrutinibet elsősorban a máj citokróm P450 3A4 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, ha amiodaront, diltiazemet vagy verapamilt alkalmazunk, mivel ezek gátolják a CYP3A4-et, és potenciálisan az ibrutinib szérumszintjének növekedéséhez vezethetnek. Ezenkívül az IA osztályú antiaritmiás kinidin és a béta-blokkolók, a carvedilol és a nadolol szintén kölcsönhatásba lépnek az ibrutinibbel, növelve az antiaritmiás gyógyszerek szérumkoncentrációját [19].
Ha a pitvarfibrilláció tartósnak bizonyul, antiaritmiás szer fenntartása nem indokolt, és frekvenciakontrollra kell törekedni. Az antikoaguláns terápia választásakor az új típusú antikoagulánsokat részesítsük előnyben. Amennyiben a beteg hemodinamikai állapota rendeződött, vérnyomása stabil, a BTKi újraindítható.
Ha a beteg szinuszritmusa visszaáll, antikoagulálás nem szükséges. Amennyiben a BTKi mellett egyéb provokáló tényezőt is azonosítottunk (pl. hipertónia, szívelégtelenség), és ezt sikeresen rendeztük, a BTKi újraindítása a korábbi dózisban megpróbálható. Ismételt epizód esetén, illetve, ha kizárólag a BTKi volt a ritmuszavar oka, a dóziscsökkentés megalapozott.
Ha az ismételt pitvarfibrillációs epizód elkerülése érdekében tartós antiaritmiás szert állítunk be, akkor az ismert gyógyszerinterakciókat kerüljük el.
Kamrai tachycardia, hirtelen szívhalál
A nem várt kamrai ritmuszavarok (VA) és hirtelen szívhalál (SCD) esetek BTKi-kezeléssel való kapcsolata a kezdeti tanulmányokban még nem volt egyértelmű. Az első egyedi közlések között magyar szerzők észlelése is szerepel [20, 21]. Lampson és munkatársai 2017-ben 4 ibrutinibet szedő betegükben kamrai tachycardiát azonosítottak, majd ennek kapcsán adatbázisukból további 13 eseményt találtak, melyek közül 6 hirtelen szívhalál volt [22]. A közleményükben a RESONATE és HELIOS tanulmányok adatait átnézve a vártnál nagyobb hirtelen szívhalál incidenciát észleltek. Az első célzottan kamrai ritmuszavarokra irányuló kohortvizsgálatok eredményeit 2018-ban publikálták Guha és munkatársai. A részt vevő 582, ibrutinibbel kezelt beteg megfigyelése során a 100 000 betegévre kalkulált kamrai aritmiás epizódok (szimptómás korai kamrai komplex, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció) száma 617-nek adódott. A megfelelő, nem ibrutinibbel kezelt csoportban ugyanez a szám 48 volt, mely 12,4-szeres relatív rizikónak felel meg [23].
Az indexbetegek részletes vizsgálata arra utal, hogy korábbi szívbetegség vagy rejtett iszkémiás szívbetegség nélkül is kialakulhat VA/SCD. A gyógyszerekkel gyakran összefüggésbe hozható megnyúlt QT-szakasz és torsades de pointe a feldolgozott esetekben nem volt észlelhető [21, 22, 24, 25]. Egy egészséges alanyokon végzett vizsgálatban az ibrutinib beadása még magas, szupraterápiás dózisok (840 és 1690 mg) után sem okozta a QT/QTc intervallum kóros megnyúlását [26]. A tachycardia kezdetekor nincs rövid-hosszú-rövid csatolási mintázat és a kamrai tachycardia polimorf [14, 21]. A VA-k kialakulásának patomechanizmusa nem teljesen ismert, a pitvarfibrillációnál leírt elektrofiziológiai eltérések szerepe feltételezhető.
Az összegyűjtött adatok nagy része az ibrutinibbel kapcsolatos, ugyanakkor számos adat utal arra, hogy a VA-k kialakulása a BTKi-kra általánosan jellemző. Egy 290, akalabrutinibbel kezelt beteget vizsgáló tanulmányban a VA-k kialakulásának relatív rizikója 8.2 volt. A VA-k kialakulása nem mutatott összefüggést egyetlen elektrofiziológiai tényezővel sem. Az egyetlen rizikófaktornak az életkort találták [27]. A SEQUOIA tanulmányban a zanubrutinib karban szintén nem találták elhanyagolhatónak a VA-k incidenciáját [3].
A FLAIR vizsgálatban az angiotenzin konvertáz enzim inhibitor (ACEi) alkalmazása a vizsgálatba való belépéskor a hirtelen szívhalál megnövekedett kockázatával járt együtt az ibrutinib plusz rituximab karon (7/47 (15%) ACEi-vel kezelt betegnél volt hirtelen szívhalál, míg 1/336 (0,3%) nem ACEi szedése esetén). Az eredmény megbízhatóságát számos tényező zavarhatja, mindenesetre figyelmet érdemel [28].
A kamrai aritmiák kezelése kardiológus feladata. A gyógyszeres kezelés során a pitvarfibrillációnál leírt elővigyázatosságok fokozottan érvényesek, hiszen kamrai ritmuszavarok esetén tartós antiaritmiás kezelés beállítása indokolt. A CLL alternatív kezelési lehetőségeit mindenképp mérlegelni kell. Amennyiben a BTKi-kezelés folytatása elengedhetetlen, beültethető kardioverter defibrillátor alkalmazása javasolt.
A kardiovaszkuláris kockázat csökkentése
Egyértelmű, hogy a legtöbb CLL-ben szenvedő beteg kezelése során elkerülhetetlen a BTKi alkalmazása a betegség hatékony és hosszú távú kontrollja érdekében még akkor is, ha a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatú betegekről van szó. Ezért kulcsfontosságú minimálisra csökkenteni a betegek kockázatát gondos monitorozás, a toxicitás korai észlelése és kezelése révén.
Gyakorlati tanácsok a kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében
A betegpopuláció korából és a hipertóniához való általánosan jellemző helytelen hozzáállásból fakadóan a hipertónia és a kezeletlen vagy rosszul gondozott hipertónia előfordulása gyakori. Tartózkodnunk kell attól a téves berögződéstől, hogy idősebb korban magasabb vérnyomás megengedett, illetve hogy az aktuálisan mért magas vérnyomás hátterében fehérköpeny-hipertóniát feltételezünk.
A kötelező betegvizsgálat részeként különös gondot kell fordítani a vérnyomással kapcsolatos információkra.
- -Van-e ismert hipertóniája a betegnek?
- -Méri-e otthon rendszeresen a vérnyomását?
- -Vannak-e hipertóniával magyarázható panaszai (pl. szédülés, gyakori, esetleg spontán szűnő fejfájások, roszszullétek, anginák, anginiform tünetek)?
- -Van-e kardiovaszkuláris betegség az anamnézisben (miokardiális infarktus, angina pectoris)?
- -A sürgősségi megjelenések a fenti panaszok miatt, melyeket nem követett kardiológiai kivizsgálás és rendszeres vérnyomásmérés, figyelemfelkeltőek lehetnek kezeletlen hipertónia irányába.
- -Van-e egyéb hipertóniával összefüggésbe hozható anamnesztikus adata (cukorbetegség, dohányzás, hiperlipidémia, obezitás)?
- -Van-e a betegnek tartósan gondozatlan vagy rosszul gondozott hipertóniával összefügésbe hozható betegség az anamnézisében (stroke, perifériás érbetegség, szívelégtelenség, csökkent vesefunkció)?
- -Melyek az aktuálisan szedett vérnyomáscsökkentő gyógyszerei és egyéb kardiovaszkuláris szerei?
- -Szed-e ACE-inhibitort?
- -Saját magunk végzett vérnyomásméréssel meg kell győződnünk a beteg aktuális vérnyomásáról. A folyamatos ambuláns vérnyomásmérés (ABPM) a jól beállítottnak gondolt vérnyomás ellenőrzésében segíthet.
A kivizsgálásnak szintén ki kell térnie a nem hipertóniás kardiális státusz felmérésére is, beleértve az EKG végzését.
- -Volt-e a betegnek korábban aritmiája?
- -Van-e ismert billentyűbetegsége?
- -Társul-e ezekhez szívelégtelenség?
- -A beteg rendszeres kardiológiai gondozás alatt áll-e?
Akiknél mindezek alapján fokozott kardiovaszkuláris rizikóval számolhatunk, további kardiológiai vizsgálat elvégzése ajánlott echokardiográfiával, kardiológiai biomarkerekkel.
Megállapított kardiovaszkuláris rizikó esetén a BCL2 inhibitor-alapú terápia előnyben részesítendő, amennyiben a CLL kezelési előzményei ezt lehetővé teszik. Ismert venetoklax-rezisztencia vagy venetoklaxalapú kezelés utáni korai relapszus esetén azonban a BTKi-kezelés továbbra is biztonsággal alkalmazható a legtöbb beteg esetében. Ilyen esetekben a legtöbb nemzetközi ajánlás a második generációs, szelektívebb BTKi-k mellett foglal állást. A második generációs BTKi-ket nemcsak a kisebb aritmia kockázat miatt részesítik előnyben, hanem preklinikai vizsgálatok alapján az ibrutinibnél kisebb hatást gyakorolnak a thrombocita funkcióra.
- -Fennálló permanens pitvarfibrilláció, hipertónia, illetve korábbi miokardiális infarktus nem zárja ki a BTKi-kezelést, de meg kell győződnünk, hogy a beteg kardiológiai gondozásban részesül-e, és a gyógyszerelése megfelelő.
- -Ezen túl, a BTKi mellett potenciálisan romló hipertóniára, rendszeres otthoni és háziorvosi vérnyomásmérés fontosságára fel kell hívni a beteg figyelmét.
- -Tudatosítani kell a beteggel, hogy az időnként mért magasabb vérnyomás is a rosszul beállított vérnyomás kategóriájába tartozik, és intervenciót, a gyógyszerek kiegészítését igényli.
- -Amennyiben BTKi-kezelés mellett súlyos hipertónia jelentkezik, az új antihipertenzív kezelés beállításáig a BTKi dózisa csökkenthető.
- -A vérnyomás rendezésével a BTKi adagjának visszaállítása javasolt, de ismételt súlyos hipertóniás epizód előfordulhat. Ilyenkor a BTKi-dózis tartós csökkentése javasolt.
- -A szívelégtelenség esetén az EKG és az echokardiográfia kiegészítése javasolt Holter-monitorozással, hogy ventrikuláris aritmiára hajlamosító tényezőket és a meglévő átmeneti aritmiákat kizárhassuk.
- -A BTKi elindítása utáni első két évben rendszeresen, legalább 3, majd 6 havonta EKG elvégzésének ismétlése javasolt.
- -A vesefunkció változása szintén fontos jele a BTKi hatására romló szívelégtelenségnek.
- -A betegnek csökkentett sóbevitellel járó diétát ajánljunk, a rendszeres testsúly- és vérnyomásmérés mellett.
- -A kardiológiai konzultáció rendszeres kardiológiai gondozás formájában biztosítható, ennek jelentőségére, és a vizsgálat gyakoribb ismétlésére a kardiológus kollégák figyelmét fel kell hívni.
A BTKi elindítása egy jelenleg elterjedt ajánlás szerint nem javasolt az alábbi esetekben:
- -korábbi kamrai aritmia esetén
- -ha a családban hirtelen kardiális halál fordult elő
- -aktuálisan fennálló súlyos hipertónia vagy
- -súlyos szívelégtelenség esetén (LVEF< 30%)
Ha a CLL aktuális állapota a BTKi elkezdését elkerülhetetlenné teszi, akkor a kezelés előtt a hipertónia és a szívelégtelenség rendezése elsőbbséget élvez. A BTKi-k közül a második generációs szerek választandók. A nem rendezhető rizikófaktorok miatti kockázatokról a beteget fel kell világosítani.
Vérzékenység
Hároméves ibrutinibkezelés mellett a betegek több mint felében figyeltek meg vérzéses szövődményt. A súlyos vérzések egyéves incidenciáját pedig 4–8% közöttinek találták [29]. Ezt a ELEVATE-RR tanulmányban is megerősítették. A vérzés gyakorisága az akalabrutinib karon valamivel ritkább, 38% volt [1]. Az zanubrutinib mellett a vérzések gyakorisága az ibrutinibbel azonos volt 36% [2]. Ugyanakkor ezen vérzések túlnyomó többsége enyhe orrvérzés vagy véraláfutás formájában jelentkezett. Súlyos vérzéseket csak 3–5%-ban figyeltek meg, a gyógyszerek elhagyására ugyanakkor extrém ritkán volt szükség.
Az antikoagulálás és a thrombocytaaggregáció-gátlás szempontjából fontos tudni, hogy az ibrutinib a BTK és a TEC gátlásán keresztül aszpirinszerű hatással van a vérlemezkékre, mivel ezek a fehérjék a glikoprotein-VI és a glikoprotein-Ib jelátviteli útjához tartoznak [30].
Az ibrutinib elindításakor a már szedett aszpirin felfüggesztését javasoljuk alacsony vagy közepes kardiovaszkularis rizikó esetén; az ibrutinib természetesen a prevencióra később indikált aszpirint is helyettesíti. Nagy kardiovaszkuláris rizikó esetén az ibrutinib és kis dózisú, 75–80 mg aszpirin adható a vérzés kockázatának jelentős növekedése nélkül. Hasonlóképpen kettős thrombocytaaggregáció-gátlás esetén az ibrutinib kiválthatja az aszpirint, de tanulmányok hiányában elfogadottabb más stratégia felállítása. Ha a kettős thrombocytaaggregáció-gátlás tervezetten átmeneti (például fémsztentek esetén), akkor az ibrutinibkezelés halasztható, tartós kezelés esetén viszont alternatív CLL-terápia jön szóba. Ezek az esetek mindenképpen kardiológiai konzultációt igényelnek.
Szintén járható út az ibrutinib dózisának fokozatos emelése a klinikai hatás és a vérzékenység monitorozása mellett [31]. Az in vitro aggregációmérés ibrutinib esetén is korrelál a klinikai vérzékenységgel, ez segít a megfelelő thrombocytaaggregáció-gátló kezelés megválasztásában [29, 32, 33]. Az ibrutinib thrombocytára kifejtett hatása háromnapos gyógyszerkihagyással jelentős, egyhetes felfüggesztéssel teljes mértékben eliminálható [31].
Az antikoaguláció a gyógyszerinterakciók miatt igényel figyelmet. Különösen nagy kihívás az antikoagulálás pitvarfibrilláció esetén. Fokozott stroke-rizikó esetén az ibrutinib mellé antikoagulálás javasolt. A K-vitamin-antagonisták a kezelési útmutatók szerint kontraindikáltak BTKi-szedés mellett. Az általában átmenetileg használt, kis mólsúlyú heparinok biztonsággal alkalmazhatók. A direkt antikoagulánsok biztonságosabbak a warfarinnál, de a különböző gyógyszerekkel kapcsolatban pontos adatok nem ismertek [34].
Kis stroke-rizikó esetén a BTKi-k folytathatóak egyéb thrombocytaaggregáció-gátló vagy antikoaguláns adása nélkül. Közepes stroke-rizikó esetén a BTKi aszpirinnel történő kiegészítése ajánlott.
Az antikoaguláns kezelés hosszát az indikációtól függően adekvát módon kell megválasztani.
Egyéb mellékhatások
A korábban leírtakhoz hasonlóan ezen mellékhatások is általánosan jellemzőek a BTKi-kra, a
A BTKi-k okozta enyhe hasmenés többnyire időben limitált és hasfogó szerekkel uralható. Az BTKi felfüggesztése nem indokolt, már csak azért sem, mert a gyógyszer újraindításakor szinte mindig ismét jelentkezik. Ha tartósan vagy a hétköznapi tevékenységeket zavaró mértékben áll fenn, akkor átmeneti dóziscsökkentés megkísérelhető.
Az ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib mellett akár 36-25-12%-ban jelentkezhet arthralgia és/vagy mialgia, melynek mechanizmusa nem ismert. Az esetek közel 80%-a enyhe és spontán oldódik. Nonszteroid gyulladáscsökkentők szedése vagy a BTKi átmeneti elhagyása, illetve a dóziscsökkentés a szokásos stratégia. Néhány sztatint szedő beteg esetében a sztatinok elhagyása segített [35].
Az infekciók és hematológiai mellékhatások kezelése rutinnak tekinthető a hematológiai ellátásban, így ezekre nem térünk ki. Megemlítendő azonban a gombás infekciók halmozódása a BTKi-kezelés mellett 2–4% [1].
Venetoklax
A BCL2 gátlás egyetlen elérhető gyógyszere jelenleg a venetoklax, mely a CLL minden vonalában alkalmazható. Bár folyamatos adagolására is rendelkezik törzskönyvvel, a modern kezelési protokollokban fix idejű terápiaként alkalmazzuk.
Tumorlízis-szindróma (TLS)
A venetoklax a CLL patomechanizmusában alapvető apoptózis gátlást korrigálja. A legismertebb mellékhatása is erre vezethető vissza, a kezelés elkezdésekor az apoptózis azonnal elindul, mely tumorlízis-szindróma (TLS) kialakulásához vezethet. A venetoklax okozta sejthalál a sejtplazmából kiszabaduló kálium, a fehérjelebomlásból származó foszfát és DNS lebomlása során keletkező húgysav életveszélyes klinikai következményeket eredményezhet. A hiperkalémia és a hiperfoszfatémia révén létrejött hipokalcémia bradikardiához, malignus kamrai ritmuszavarokhoz, hipotóniához és akár szívleálláshoz is vezethet, illetve központi idegrendszeri görcsöket, tetániát válthat ki. Az ionháztartás zavaraihoz hiperfoszfatémiával járó intratubuláris kálcium-foszfát-kicsapódás és a hiperurikémiához társuló akut tubuláris nekrózis társul. Az előbbit a lúgos-semleges, az utóbbit a savas pH katalizálja [36]. Mindezek miatt súlyos klinikai TLS esetén nem elegendő a konzervatív kezelés, és sürgős vesepótló kezelésre van szükség. A klinikai tünetek nélkül jelentkező laboratóriumi TLS kezelése konzervatív, és magában foglalja a kezelés átmeneti felfüggesztését, ami a paraméterek rendeződése után újrakezdhető. A klinikai TLS a megfelelő óvintézkedések betartásával elkerülhető, így a megelőzés tekinthető a legfontosabb teendőnek a TLS-sel kapcsolatban. A venetoklax elkezdésekor alkalmazott dózistitrálás, a TLS-rizikó felmérése és a TLS-rizikóhoz adaptált profilaxis mellett a tanulmányokban súlyos TLS nem fordult elő és a laboratóriumi TLS előfordulása is csak 1–3%-os volt [37]. A modern protokollokban ráadásul a venetoklax adását obinutuzumab vagy BTKi adása előzi meg, így nagy TLS-rizikó a venetoklax indításakor szinte nem fordul elő. A TLS-rizikóbecslését az 2. táblázat, a TLS Cairo-Bishop féle beosztását a 3. táblázat tartalmazza [38, 39].
A tumorlízis-rizikó meghatározása
| TLS rizikó | Kezelési ajánlás | |
| Kicsi | Minden nyirokcsomó <5 cm és az abszolút limfocita szám <25 x 109 L−1 | Ambulánsan kezelhető |
| Közepes | Bármely nyirokcsomó >5 cm, de < 10 cm vagy az abszolút limfocita szám >25 x 109 L−1 | Ambulánsan kezelhető |
| Nagy | Bármely nyirokcsomó >10 cm vagy >5 cm és a limfocita szám >25 x 109 L−1 | Intézeti felvétel ajánlott |
A tumorlízis-szindróma Cairo–Bishop–Howard definíciója
| Laboratóriumi TLS | Klinikai TLS | ||
| húgysav | >476 umol L−1 vagy 25% emelkedés | laboratóriumi TLS + | |
| kálium | >6 mmol L−1 vagy 25% emelkedés | kreatinin | >normálérték 1.5x |
| foszfát | >1.45 mmol L−1 vagy 25% emelkedés | aritmiák vagy hirtelen halál | |
| kálcium | <1.75 mmol L−1 vagy 25% csökkenés | görcsök, tetánia, extrapyramidális jelek | |
Howard 2011.
Legalább két laboreltérés megléte szükséges, és a 25% eltérés csak akkor szignifikáns, ha a kiindulási érték normál tartományon kívüli volt.
A TLS prevenciójához tartozik az allopurinol adása 300–600 mg dózisban, illetve a kezelés előtti 24 órában alkalmazott orális és/vagy intravénás hidrálás, melynek mennyisége 2.5–3 liter. Nagy TLS rizikó esetén a razburikáz a választandó antihiperurikémiás szer, mely káliumkötő rezinekkel egészíthető ki. A laboratóriumi TLS monitorozása az első és a második napi dózis között legalább két alkalommal javasolt. Laboratóriumi TLS estén a következő dózis beadása előtt az eltérések korrekciója indokolt. A megelőző intézkedéseket dózisemelésekkor meg kell ismételni mindaddig, míg a TLS-rizikó magas vagy közepes.
„Real-life” felmérések azt mutatják, hogy a legtöbb beteg legalább egy tervezett kórházi napot tölt a venetoclax ramp-up során, illetve mindezen elővigyázatosságok betartása mellett is előfordulhat klinikai TLS [37, 40].
Neutropénia
A venetoklax kezeléssel kapcsolatos 3-4-es súlyosságú neutropénia előfordulási gyakorisága különböző tanulmányokban 45–57,7% volt, neutropéniás láz 3,6–65%-os előfordulási gyakorisága mellett. Súlyos neutropénia esetén átmeneti gyógyszerfelfüggesztés és granulocita-kolónia stimuláló faktor (GCSF) adása indokolt. A neutropénia rendeződése után az eredeti dózis alkalmazható. Dóziscsökkentés a második súlyos neutropéniás epizód után jön szóba, mely legtöbbször megelőzhető GCSF intermittáló adásával.
Hányás/hányinger
A 3-4-es fokozatú mellékhatás előfordulását 0–1%-nak írták le, így rutinszerű megelőzése nem javasolt. A hányinger/hányás a szokásos hányingercsillapítókkal (metoklopramid, szerotonin antagonisták) kezelhető.
Hasmenés
A klinikai tanulmányokban jelentett 3-4-es súlyosságú hasmenés gyakorisága 3–4% volt. A nem súlyos hasmenés a szokványos hasfogó szerekkel kontrollálható, súlyos hasmenések esetén a venetoklax átmeneti felfüggesztése indokolt. Saját tapasztalataink alapján folyamatos gyógyszerszedés mellett a hasmenés legtöbbször 2-3 hónap alatt rendeződik. A CLL-es, immunszupprimált betegekben a hasmenés alternatív okainak kizárása az ellátás részét kell képezze.
Anti-CD20-kezelés
A CLL-ben használt anti-CD20 antitestek a rituximab és obinutuzumab. A két gyógyszer hatásmechanizmusa szinte egyező, a hatékonyságban és mellékhatások gyakoriságában észlelt különbségek nagy valószínűséggel abból adódnak, hogy az obinutuzumabnak fokozott az antitest dependens sejt-közvetített citotoxikus hatása [41]. Az anti-CD20 antitestek egyik fő mellékhatása a fertőzések megnövekedett gyakorisága. A hepatitis B reaktiváció lehetősége régóta ismert, ennek megelőzésére különböző stratégiák léteznek, melyek a reaktiváció rendszeres szűrésén vagy profilaktikus antivirális kezelésen alapulnak a vírushordozó, de nem beteg egyének esetében [42]. A fertőzések és súlyos fertőzések gyakorisága a CLL11 tanulmányban nem különbözött szignifikánsan a két anti-CD20-terápia mellett (38% vs. 37% és 12% vs. 14%) [43]. A fertőző betegségek körébe tartozik a súlyos, sokszor halálos neurológiai tünetekkel járó progresszív multifokális leukoenkefalopátia, melyet a John Cunningham vírus reaktivációja okoz. Előfordulása extrém ritka, melyről pontos statisztikai adatok nem állnak rendelkezésre, esetleírások anti-CD20-kezelések nélkül, modern terápiák mellett is előfordulnak [44]. A CLL11 tanulmányban a citopéniák előfordulása nagyobb volt obinutuzumab mellett, de ez nem társult egyéb súlyos mellékhatások fokozott gyakoriságával [43].
Az anti-CD20-kezelés leggyakoribb szignifikáns mellékhatásaként az infúziós reakciók említhetőek. Ezek gyakorisága jelentősen nagyobb az obinutuzumab kezelés mellett, akár 65%-ot is elérheti, de a kezelés megállítását igénylő súlyos infúziós reakciók aránya is eléri a 20%-ot. Az infúziós reakció nem tévesztendő össze az anafilaxiával, annak ellenére, hogy több tünetük átfedést mutat (hipotenzió, hidegrázás, hányinger, stb.). Az allergiás reakció az infúzió ismételt adásakor jelentkezik többnyire, míg az infúziós reakció szinte kizárólag az első infúzió beadásakor. A főbb tünetei a hányinger, hidegrázás, hypotensio, láz, hányás, nehézlégzés, kipirulás, hipertenzió, fejfájás, tachycardia és a hasmenés. Az infúziós reakció leginkább citokin felszabaduláshoz köthető, mely a tumortömeggel, kiemelt módon a keringő tumortömeggel mutat összefüggést. Megelőzésében a protokoll részét képező premedikáció, a lassú cseppszámmal adott infúzió és az első 1000 mg-os adag 1:9 arányban két napra történő elosztása segít [45]. Nagy tumortömeg esetén a protokoll előírását meghaladó elővigyázatosságot ajánlunk. A dózis 1:1:8 arányban három napra is elosztható, illetve az első adag beadása tervezett módon akár 24 óra is lehet. Az első 100 mg lassú beadásával több esetben 300 G L−1 feletti lymphocytaszám esetén is csak enyhe infúziós reakciót észleltünk, és a teljes dózis beadásra került.
Összefoglalás
A fontos gyógyszermellékhatások általában felismerésre kerülnek a gyógyszer regisztrációja során, melyekkel a kezelőorvosok hamar megismerkednek. Az első BTKi jóváhagyása óta azonban fokozott aggodalomra ad okot a szív- és érrendszeri nemkívánatos események, a pitvarfibrilláció, a magas vérnyomás és a szívelégtelenség, illetve az utóbbi években a kamrai ritmuszavarok és a hirtelen szívhalál kockázata. Úgy tűnik, hogy az újabb BTKi-k mellett egyes kardiovaszkuláris események gyakorisága kisebb, de nem elhanyagolható.
A hirtelen szívhalál és a kamrai ritmuszavarok előfordulása miatt a megelőző kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező beteg részére a második generációs BTKi-kezelést javasolja az irodalom. A kezelés előtti kardiovaszkuláris rizikófelmérés, a hipertónia, szívelégtelenség kezelésének optimalizálása, illetve a kardiovaszkuláris események időben történő felismerése lehetővé teszi, hogy a CLL-es betegek tovább profitáljanak a hosszú távon túlélési előnyt jelentő BTKi-kezelésből.
A venetoklax mellett előforduló klinikai tumorlízis-szindróma előfordulása ritka, de a „real-life” vizsgálatokban továbbra is létező esemény.
A célzott terápiák mellett jelentkező mellékhatások leküzdéshez gyakran multidiszciplináris összefogás szükséges.
| ABPM | (ambulatory blood pressure monitoring) folyamatos ambuláns vérnyomás mérés |
| ACEi | angiotenzin-konvertáz enzim inhibitor |
| BCL2 | (B-cell lymphoma 2) B-sejtes lymphoma-2 |
| BTK | (Bruton's tyrosine kinase) Bruton-féle tirozin-kináz |
| CLL | (chronic lymphocytic leukemia) krónikus limfoid leukémia |
| CYP3A4 | citokróm P450 3A4 |
| GCSF | granulocita-kolónia stimuláló faktor |
| LVEF | (left ventricular ejection fraction) bal kamrai ejekciós frakció |
| PI3K | foszfatidilinozitol-3-kináz |
| PF | pitvarfibrilláció |
| SCD | (sudden cardiac death) hirtelen szívhalál |
| RR | relabáló/refrakter |
| TEC | (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) májsejtes carcinomában expresszált tirozin-kináz |
| TLS | tumorlízis-szindróma |
| TN | (treatment naive) kezeletlen |
| VA | (ventricular arrhythmia) kamrai ritmuszavar |
Irodalom
- [1]↑
Seymour JF, Byrd JC, Ghia P, et al. Detailed safety profile of acalabrutinib vs ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia in ELEVATE-RR. Blood 2023.
- [2]↑
Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2023; 41: 1035–1045.
- [3]↑
Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 1031–1043.
- [4]↑
Abdel-Qadir H, Sabrie N, Leong D, et al. Cardiovascular risk associated with ibrutinib use in chronic lymphocytic leukemia: a population-based cohort study. J Clin Oncol 2021; 39: 3453–3462.
- [5]↑
Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1278–1291.
- [6]
Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: phase III, randomized trial of Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2020; 38: 2849–2861.
- [7]
Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018; 379: 2517–2528.
- [8]
Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 2016; 17: 200–211.
- [9]
Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020; 34: 787–798.
- [10]
Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019; 381: 432–443.
- [11]
Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 43–56.
- [12]↑
Dickerson T, Wiczer T, Waller A, et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood 2019; 134: 1919–1928.
- [13]↑
Awan FT, Addison D, Alfraih F, et al. International consensus statement on the management of cardiovascular risk of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL. Blood Adv 2022; 6: 5516–5525.
- [14]↑
Beyer A, Ganti B, Majkrzak A, et al. A perfect storm: tyrosine kinase inhibitor-associated polymorphic ventricular tachycardia. J Emerg Med 2017; 52: e123–e127.
- [15]↑
Giudice V, Vecchione C, Selleri C. Cardiotoxicity of novel targeted hematological therapies. Life (Basel) 2020; 10.
- [16]↑
Xiao L, Salem J-E, Clauss S, et al. Ibrutinib-mediated atrial fibrillation attributable to inhibition of C-terminal Src kinase. Circulation 2020; 142: 2443–2455.
- [17]↑
Ghigo A, Li M. Phosphoinositide 3-kinase: friend and foe in cardiovascular disease. Front Pharmacol 2015; 6: 169.
- [18]↑
Zhabyeyev P, Chen X, Vanhaesebroeck B, et al. PI3Kα in cardioprotection: cytoskeleton, late Na+ current, and mechanism of arrhythmias. Channels (Austin) 2019; 13: 520–532.
- [19]↑
Ganatra S, Sharma A, Shah S, et al. Ibrutinib-associated atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 1491–1500.
- [20]↑
Tomcsányi J, Mátrai Z, Tomcsányi K. Ventricular tachycardia caused by ibrutinib. J Emerg Med 2017; 53: e27.
- [21]↑
Tomcsányi J, Nényei Z, Mátrai Z, et al. Ibrutinib, an approved tyrosine kinase inhibitor as a potential cause of recurrent polymorphic ventricular tachycardia. JACC Clin Electrophysiol 2016; 2: 847–849.
- [22]↑
Lampson BL, Yu L, Glynn RJ, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood 2017; 129: 2581–2584.
- [23]↑
Guha A, Derbala MH, Zhao Q, et al. Ventricular arrhythmias following ibrutinib initiation for lymphoid malignancies. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 697–698.
- [24]↑
Madgula AS, Singh M, Almnajam M, et al. Ventricular tachycardia storm in a patient treated with ibrutinib for Waldenstrom Macroglobulinemia. JACC CardioOncol 2020; 2: 523–526.
- [25]↑
Salem J-E, Manouchehri A, Bretagne M, et al. Cardiovascular toxicities associated with ibrutinib. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 1667–1678.
- [26]↑
de Jong J, Hellemans P, Jiao JJ, et al. Ibrutinib does not prolong the corrected QT interval in healthy subjects: results from a thorough QT study. Cancer Chemother Pharmacol 2017; 80: 1227–1237.
- [27]↑
Bhat SA, Gambril J, Azali L, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death events following acalabrutinib initiation. Blood 2022; 140: 2142–2145.
- [28]↑
Munir T, Pitchford A, Bloor A, et al. Sudden or cardiac deaths on ibrutinib-based therapy were associated with a prior history of hypertension or cardiac disease and the use of ACE-inhibitors at study entry: analysis from the phase III NCRI FLAIR trial. Blood 2021; 138: 2636–2636.
- [29]↑
Kazianka L, Drucker C, Skrabs C, et al. Ristocetin-induced platelet aggregation for monitoring of bleeding tendency in CLL treated with ibrutinib. Leukemia 2017; 31: 1117–1122.
- [30]↑
Fleming MR, Xiao L, Jackson KD, et al. Vascular impact of cancer therapies: the case of BTK (Bruton tyrosine kinase) inhibitors. Circ Res 2021; 128: 1973–1987.
- [31]↑
Shatzel JJ, Olson SR, Tao DL, et al. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies. J Thromb Haemost 2017; 15: 835–847.
- [32]↑
Levade M, David E, Garcia CC, et al. Ibrutinib treatment affects collagen and von Willebrand factor-dependent platelet functions. Blood 2014; 124: 3991–3995.
- [33]↑
Kamel S, Horton L, Ysebaert L, et al. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation. Leukemia 2015; 29: 783–787.
- [34]↑
Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, et al. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Blood 2014; 124: 2450–2458.
- [35]↑
Rhodes JM, LoRe VA, Mato AR, et al. Ibrutinib-associated arthralgias/myalgias in patients with chronic lymphocytic leukemia: incidence and impact on clinical outcomes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020; 20: 438–444.
- [37]↑
Roeker LE, Fox CP, Eyre TA, et al. Tumor lysis, adverse events, and dose adjustments in 297 venetoclax-treated CLL patients in routine clinical practice. Clin Cancer Res 2019; 25: 4264–4270.
- [38]↑
Goodrich A. Advanced practice perspectives on preventing and managing tumor lysis syndrome and neutropenia in chronic lymphocytic leukemia. J Adv Pract Oncol 2021; 12: 59–70.
- [39]↑
Perissinotti AJ, Bishop MR, Bubalo J, et al. Expert consensus guidelines for the prophylaxis and management of tumor lysis syndrome in the United States: results of a modified Delphi panel. Cancer Treat Rev 2023; 120: 102603.
- [40]↑
Mato AR, Thompson M, Allan JN, et al. Real-world outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica 2018; 103: 1511–1517.
- [41]↑
Awasthi A, Ayello J, Van de Ven C, et al. Obinutuzumab (GA101) compared to rituximab significantly enhances cell death and antibody-dependent cytotoxicity and improves overall survival against CD20(+) rituximab-sensitive/-resistant Burkitt lymphoma (BL) and precursor B-acute lymphoblastic leukaemia (pre-B-ALL): potential targeted therapy in patients with poor risk CD20(+) BL and pre-B-ALL. Br J Haematol 2015; 171: 763–775.
- [42]↑
Jasmine Bullard A, Cunningham FE, Volpp BD, et al. Preventing hepatitis B reactivation during anti-CD20 antibody treatment in the veterans health administration. Hepatol Commun 2018; 2: 1136–1146.
- [43]↑
Goede V, Fischer K, Engelke A, et al. Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study. Leukemia 2015; 29: 1602–1604.
- [44]↑
Çetintepe T, Gediz F, Akyar I, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy among ibrutinib treatment in chronic lymphocytic leukemia. J Oncol Pharm Pract 2022; 28: 1249–1253.
- [45]↑
Prica A, Crump M. Improving CD20 antibody therapy: obinutuzumab in lymphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2019; 60: 573–582.
