Authors:
Nóra Adamkovich Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Belgyógyászati Klinika, Hematológiai Osztály, Szeged, Magyarország

Search for other papers by Nóra Adamkovich in
Current site
Google Scholar
PubMed
Close
and
Péter Batár Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék, Debrecen, Magyarország

Search for other papers by Péter Batár in
Current site
Google Scholar
PubMed
Close
Open access

A marginális zóna lymphomák (MZL) az indolens, döntően extranodális non-Hodgkin lymphomák (NHL) eltérő szövettani és klinikai megjelenési formáit jelentik. Az összes B-sejtes NHL kb. 10%-a tartozik ebbe a csoportba. Klinikopatológiailag három típus különíthető el: extranodális MZL (eMZL vagy más néven mucosa asszociált lymphoma, MALT), splenicus MZL (sMZL) és nodális MZL (nMZL). Leggyakoribb típusuk az eMZL vagy MALT lymphoma, mely a típusos gyomor- és bélmegjelenésen kívül számos egyéb extranodális szervből kiindulhat. A MZL kórlefolyása indolens, elhúzódó jellegű, melyet időnkénti relapszusok kísérnek. Az esetek egy részében kezelés nélküli megfigyelés, máskor rituximab alapú kemo-immunotherapia vagy lokális folyamat esetén irradiációs kezelés szükséges. A relabált esetek kezelésében az újabb típusú, célzott terápiák hatékonysága biztató kezelési lehetőséget jelent. Az összefoglaló közleményben a szerzők az elmúlt évek nemzetközi irodalmának áttekintésével mutatják be a kórkép diagnosztikai, újabb prognosztikai, valamint legújabb terápiás lehetőségeit.

Marginal zone lymphomas (MZLs) represent different histological and clinical forms of indolent, predominantly extranodal non-Hodgkin lymphomas (NHL). Approximately 10% of all B-cell NHLs belong to this group. Clinicopathologically, three types can be distinguished: extranodal MZL (eMZL or also known as mucosa-associated lymphoma tissue: MALT), splenic MZL (sMZL) and nodal MZL (nMZL). The most common type is eMZL or MALT lymphoma, which can originate from many extranodal organs in addition to the typical stomach and intestine appearance. The course of MZL is indolent and persistent, accompanied by occasional relapses. In some cases, observation without treatment is required, in other cases, rituximab-based chemo-immunotherapy or, in the case of a focal manifestation, irradiation treatment is required. In the treatment of relapsed cases, the effectiveness of newer types of targeted therapies represents a promising treatment option. In this review, the authors present the diagnostic, prognostic, and latest therapeutic possibilities of the disease by reviewing the international literature of recent years.

Abstract

A marginális zóna lymphomák (MZL) az indolens, döntően extranodális non-Hodgkin lymphomák (NHL) eltérő szövettani és klinikai megjelenési formáit jelentik. Az összes B-sejtes NHL kb. 10%-a tartozik ebbe a csoportba. Klinikopatológiailag három típus különíthető el: extranodális MZL (eMZL vagy más néven mucosa asszociált lymphoma, MALT), splenicus MZL (sMZL) és nodális MZL (nMZL). Leggyakoribb típusuk az eMZL vagy MALT lymphoma, mely a típusos gyomor- és bélmegjelenésen kívül számos egyéb extranodális szervből kiindulhat. A MZL kórlefolyása indolens, elhúzódó jellegű, melyet időnkénti relapszusok kísérnek. Az esetek egy részében kezelés nélküli megfigyelés, máskor rituximab alapú kemo-immunotherapia vagy lokális folyamat esetén irradiációs kezelés szükséges. A relabált esetek kezelésében az újabb típusú, célzott terápiák hatékonysága biztató kezelési lehetőséget jelent. Az összefoglaló közleményben a szerzők az elmúlt évek nemzetközi irodalmának áttekintésével mutatják be a kórkép diagnosztikai, újabb prognosztikai, valamint legújabb terápiás lehetőségeit.

Extranodális marginális zóna lymphoma

Az eMZL (MALT lymphoma) a MZL-k leggyakoribb szubtípusa (70%), a mucosa-asszociált lymphoid szövetben kialakuló B-sejt-eredetű klonális betegség. A MZL másik két szubtípusától eltérően számos etiológiai tényező (fertőzések, krónikus gyulladás, autoimmun betegség) kiválthatja. Diagnóziskor az átlagos életkor 66 év, a nőknél gyakorabban fordul elő, jellemzően autoimmun háttér esetén. Incidenciája a fejlődő országokban alacsonyabb. Leggyakoribb (66%) a gyomor- és bél-megjelenés. A szemkörnyéki lymhoid szövetból kiinduló NHL közel 90%-a MALT lymphoma, de kialakulhat a nyálmirigy, a könnymirigy, a vékonybél, a pajzsmirigy, illetve a tüdő lymphoid szövetében is [1, 2].

Etiopatogenezis

Kialakulásában krónikus antigén stimulusnak van szerepe, amely B-sejtek klonális expanzióját idézi elő az NF-κB jelátviteli útvonal dysregulációja révén. Fertőző ágensek, krónikus gyulladás és autoimmun folyamatok egyaránt szerepet játszhatnak kialakulásában [1, 3]. Gyakran társul a gyomor (Helicobacter pylori), a vékonybél (Campylobacter jejuni), a szem (Chlamydia psittaci), a tüdő (Achromobacter xylosoxidans) és a bőr (Borrelia burgdorferi) krónikus bakteriális infekciójához. A hepatitis C vírus fertőzést szintén megemlítik a MALT lymphomák kialakulásával összefüggésben [3]. Autoimmun folyamatok közül a Hashimoto thyreoiditis, a Sjögren syndroma és az SLE fennállása esetén a MALT lymphoma kialakulásának kockázata a sokszorosára nő. Másodlagos addicionális klonális genetikai események is szerepet játszanak a malignus folyamat kialakulásában, melyekhez gyakrabban előforduló kromoszóma eltérések társulhatnak. Ezek prognosztikus jelentősége eltérő. A leggyakoribb a t(11; 18) eltérés, mely leginkább a gyomor és a tüdő manifesztáció esetén igazolható, és H. pylori eradikációra való rezisztencia jellemzi [4].

Klinikai megjelenés

A tünetek a kiindulási szerv lokalizációjától függően jelentkeznek. Leggyakrabban a gyomor érintett. Az indolens kórlefolyás miatt a folyamat hosszú ideig tünetmentes és lokalizált marad. A disszeminált formák későn jelennek meg. A csontvelői érintettség 20% körüli. A gyakori relapszusok ellenére a kórlefolyás indolens jellegű. Agresszív lymphomába történő transzformáció viszonylag ritka és a betegség késői szakaszában fordul elő, függetlenül a disszeminációtól. A t(11; 18) mellett ritkább a DLBCL-es transzformáció kialakulása [1, 4].

Diagnosztika

A diagnózishoz szükséges a megfelelő szövettani mintavétel. A szövettani feldolgozást a morfológiai értékelésen túl az immunfenotípus, FISH-vizsgálat és az esetleges kórokozó kimutatása segíti. Morfológiailag monocytoid B-sejtes proliferáció klonális expanziója jellemzi. Jellemző immunfenotípus:

  • Pozitív markerek: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD21,

  • Negatív markerek: CD5, CD10, CD23, BCL6, cyclin D1.

A diagnózist egyértelműen igazoló biomarker nem ismert. Egyes genetikai eltérések gyakoribb előfordulás segítheti nemcsak a diagnózis, hanem a prognózis megállapítását. A 7q22-36 deléció az sMZL esetek 30–40%-ában észlelhető. A KLF2 (12–42%) és a NOTCH2 (10–25%) gének mutációi is megfigyelhetők [4]. Nem mutált IGHV-státusz, valamint a NOTCH2, KLF2 és TP53 mutációk rosszabb prognózisra utalnak. A MYD88 mutáció (L265P) az sMZL esetek 7–15%-ban megfigyelhető [5].

Gyomor érintettség esetén az endoscopia mellett az endoscopos ultrahangvizsgálat (EUS) végzése is ajánlott. Az EUS kapcsán észlelt mélyebb rétegek érintettsége utalhat a kevésbé sikeres H. pylori eradikációra [6]. Csontvelő szövettani vizsgálata (crista biopszia) elvégzése javasolt a csontvelői érintettség igazolására [7]. A stádium pontos meghatározására, illetve az esetek egy részében a biopsziára alkalmas célpont kiválasztásra PET-CT elvégzése javasolt. A nem gyomor (tüdő, fej-nyak régió) manifesztációt PET-pozitivitás jellemzi, továbbá az esetleges radioterápia tervezésénél is fontos szerepe lehet. A MALT lymphomák kezelésében a 68Ga-pentixafor PET (CXCR4 PET) vizsgálat hatékonyságát is igazolták [7–9].

Stádium és prognosztikus index

A stádium meghatározására a MALT-IPI pontrendszer alkalmazása javasolt (1. táblázat). A három független prognosztikai faktor segítségével meghatározott pontszám a betegség kimenetelét pontosan jellemzi. Az életkor (>70 év), az emelkedett LDH-érték és az Ann Arbor (III., IV.) stádium alapján a betegség kimenetele jól megbecsülhető. Ennek alapján alacsony, intermedier és nagy rizikócsoportok ismertek (0, 1, és 2 vagy több pont). Az 5 éves eseménymentes túlélés (EFS): 70%, 56% és 29% a három csoportban [10]. A közelmúltban a pontrendszert módosították (2. táblázat). Az életkor határát 60 évre csökkentették, és egy újabb változót, az extranodális mucosa érintettség kiterjedését (lokális vagy többszörös) is figyelembe vették. Az új pontrendszer segítségével a progresszió valószínűsége pontosabban megítélhető, segítségével a betegséghez igazított kezelés jobban megtervezhető [11].

1. Táblázat.

A MALT-IPI pontrendszer a rizikó meghatározására

pont
életkor70 év alatt0
70 év felett1
szérum LDHnormál0
emelkedett1
Ann Arbor stádiumI. vagy II.0
III. vagy IV.1
RizikócsoportEFS (%)PFS (%)OS (%)
kis69,876,098,7
közepes55,763,193,1
nagy28,732,564,3

MALT-IPI pontszám alapján:

0 pont: kis rizikó.

1 pont: közepes rizikó.

2-3 pont: nagy rizikó.

2. Táblázat.

Módosított MALT-IPI pontrendszer

pont
életkor60 év alatt0
60 év felett1
szérum LDHnormál0
emelkedett1
Ann Arbor stádiumI. vagy II.0
III. vagy IV.1
többszörös mucosa érintettség2
Rizikócsoportpontszám
kis0
kis-közepes1
közepes-nagy2
nagy≥3

Terápia

Kis rizikó, korai stádium, tünetmentes, lokalizált, nem gyomorérintettség, idős kor (≥70 év), illetve számos, súlyos társbetegségek esetén obszerváció javasolt („watch and wait”) [7].

Antibiotikumterápia

Korai stádiumban a kiváltó fertőzés eradikációjával a betegség remisszióba hozható. Gyomor H. pylori pozitív MALT lymphomája esetén első vonalban eradikációs kezelés javasolt. A leggyakoribb kombinált erdikációs kezelés a chlaritromycin, amoxicillin és proton-pumpa gátló (PPI) kezelés kombinációja [6]. Penicillinallergia esetén metronidazole alkalmazható. Clarithromycin reszisztencia esetén PPI, bizmut szulfát, tetracycline és metronidazole javasolt. Az eradikáció korai stádiumban hatékonyabb, mint előrehaladaott betegség esetén (ORR 78% versus 56%). Az eradikáció megpróbálható H. pylori negatív esetekben is lokalizált betegség esetén kivéve, ha a t(11; 18) kimutatható [6]. Ha sikertelen az erdikáció, második eradikáció megkísérelhető, bár ilyenkor radioterápia vagy rituximab adása is szóbajön.

A szem adnexumaiból kiinduló MALT lymphoma esetén antibiotikus kezelés javasolt Chlamydia Psittaci esetén. A doxycyclin javasolt dózisa 2 × 100 mg 21 napon át (ORR: 50%). Doxycyclin rezisztencia vagy relapsus esetén chlarithromycin kezelés (napi 2 × 500 mg dózisban 6 hónapon át) eredményes lehet. Átfogó klinikai vizsgálatok hiányában a gyomor és a szemkörnyéki adnexumok kivételével az antibiotikus kezelés önmagában való alkalmazása nem javasolt. Ezekben az esetekben lokalizált betegségben sugárterápia, esetleg rituximab adása javasolt [7].

Sugárterápia

Különösen a gyomor- és pajzsmirigy-érintettség esetén hatékony. Gyomorra lokalizált betegségében, H. pylori negativitás vagy sikertelen eradikáció esetén sugárterápia választandó [7].

Sebészi kezelés

A műtéti kezelés szerepe igen korlátozott. Lokalizált betegség esetén, esetleg diagnosztikus célból jön szóba, illetve amennyiben más terápiára nem alkalmas a beteg. Leginkább tüdőérintettség esetén javasolt [1, 7].

Anti-CD20 monoterápia

Rituximab monoterápia javasolt lokalizált gyomor eredetű, eradikációra refracter esetekben, valamint idős betegek esetén. Disszeminált betegségben, ha a kemoterápia nagy kockázatú, rituximab monoterápia javasolt. Fenntartó rituximab kezelés rutinszerűen nem javasolt [1, 4, 7].

Kemoterápia

Standard kezelési protokoll nincs. Disszeminált betegségben rituximab alapú kemoterápia javasolt (bendamustin, fludarabin, cladribin, ill. CHOP). A legnagyobb multicentrikus randomizált prospektiv klinikai vizsgálat (IELSG-19) alapján a kombinált kemo-immunoterápia (rituximab + chlorambucil) hatékonyabb volt a rituximab monoterápiával szemben (ORR: 94,7% vs. 78,3%, 5 éves EFS 68 vs. 50%, PFS 72% vs. 56%). Az OS azonban hasonló volt mindkét karon [12]. Az újabb típusú monoklonális antitestek közül az obinutuzumab vizsgálata MZL esetében nem mutatott előnyt a rituximab alapú kezeléssel szemben [12]. Ibrutinib terápia az FDA törzskönyv alapján 2017 óta volt 2. vonalban alkalmazható olyan betegeknél, akik már legalább egy terápiás vonalban anti CD20 + kemoterápiát kaptak. Bár az ibrutinib kezelés az ilyen esetekben hatékony és tartós választ eredményezett [13], az engedélyt a gyógyszert forgalmazó cég kezdeményezésére visszavonták egy fázis III. klinikai vizsgálat eredményei alapján [14]. A relabált esetek egyéb bruton tirozin-kináz-gátlókkal (acalabrutinib, zanubritinib) történő kezelése azonban ígéretesnek mutatkozik [15, 16].

Splenicus marginális zóna lymphoma

Az sMZL a ritka lymphomák közé tartozik. A B-sejtes lymphomák kevesebb mint 1%-a, a malignus lymphomák nem egészen 2%-a. Ugyanakkor a leggyakoribb primer lép eredetű lymphoma. A nemek közötti megoszlásban nincs lényeges különbség. A betegek medián életkora diagnóziskor 65 év. Általában indolens lefolyású betegség, 10 év feletti túléléssel, de a betegek harmadában agresszívabb lefolyású is lehet, 4 éves átlagos túléléssel. Ritkán (kb. 5%) DLBCL-be transzformálódhat. A betegek kis részében pedig leukaemiás transzformáció alakulhat ki. Az sMZL szövettanilag a lép fehér pulpájának marginális zónájából származik. A gyakran jelentős mértékű splenomegalia- és lépérintettség mellett előfordulhat a lép-hilusi nyirokcsomók, a csontvelő, ritkábban a máj érintettsége is. Perifériás lymphadenomegalia nem jellemző [4, 7].

Diagnosztika

A legtöbb beteg panaszmentes. A betegségre sokszor véletlenül, például rutin vérkép vizsgálat során észlelt anaemia, thrombocytopaenia kapcsán derül fény. Máskor splenomegalia vagy splenomegaliához társuló anaemia, autoimmun thrombocytopenia kapcsán kerül felismerésre. A kvalitatív vérképben gyakran láthatóak villosus lymphocyták is (a nyúlványok általában a sejtek két pólusán helyezkednek el). Előrehaladott stádiumban a legfontosabb tünetek a splenomegalia következményei (hasi dyscomfort, fájdalom, illetve a cytopenia). Az anaemia és/vagy thrombocytopaenia mellett lymphocytosis is gyakran jelentkezik. A hepatitis C vírus szerológiai vizsgálata minden esetben lényeges. Az esetek egy részében monoklonális (legtöbbször IgM) immunglobulin is kimutatható [4, 7].

Jellemző immunfenotípus:

  • Pozitív markerek: CD19, CD20, CD22, CD79a,

  • Negatív markerek: CD5, CD10, CD23, CD43, CD103.

Gyakori az IgM/IgD co-expresszió is. Cytogenetikai és molekuláris eltérések közül a 3-as és 18-as kromoszómák triszómiája és a 8-as kromoszóma anomáliái mellett a 7-es kromoszóma hosszú karjának deléciója (del. 7q31-q32), valamint a TP53 gén mutációja emelendő ki. Ez utóbbiak ugyanúgy kedvezőtlen prognózisra utalnak, mint az IgH gének nem mutált esetei [1, 4].

A kivizsgálás során szükséges vizsgálatok:

  1. -anamnézis és fizikális vizsgálat (különös figyelemmel a lépre),
  2. -csontvelővizsgálat (aspiráció, áramlási cytometria, szövettan),
  3. -teljes vérkép és kenet, vese- és májfunkció, LDH, béta2-mikroglobulin, albumin szintek,
  4. -HCV-, HBV- és HIV-szerológia
  5. -autoimmun betegség irányú tesztek,
  6. -képalkotó vizsgálatok (a mellkasi és hasi-kismedencei szervek ultrahang, CT, illetve PET CT vizsgálata).

A megfelelő diagnózis a klinikai, laboratóriumi, szövettani eredmények, képalkotó vizsgálatok megfelelő értékelésén alapszik. Fontos, hogy a szövettani vizsgálatot hematopatológus végezze. Megjegyzendő, hogy a korrekt diagnózishoz legtöbbször nem szükséges a lép szövettani vizsgálata.

Differnciál diagnosztika

A köpenysejtes lymphomától a cyclin D1/SOX11 negativitás, a krónikus lymphoid leukemiától és kis lymphocytás lymphomától (CLL/SLL) a CD5 negativitás, a hajas sejtes leukaemiától (HCL) a CD103 és annexin A1 negatvitás, míg a folliculáris lymphomától a CD10 és BCL6 negativitás segít elkülöníteni [1, 4, 7].

Kezelés

A HCV-státusz ismerete különösen fontos, ugyanis megfelelő antivirális kezelés a legtöbb esetben a lymphoma regresszióját, akár teljes remisszióját is eredményezheti. Ezért ilyen esetekben az antivirális kezelés mielőbbi elindítása javasolt.

Indolens esetekben (mérsékelt splenomegália esetén és szisztémás tünetek hiányában) nem szükséges azonnal elkezdeni a kezelést, a „watch and wait” stratégia sok esetben elegendő. Kezelés csak panaszokat okozó betegség, progresszív splenomegalia, progresszív cytopéniák, 100 g L−1 alatti hemoglobin szint, thrombocytopenia (<80 × 109/L) vagy neutropenia (1 × 109/L) esetén indokolt [7]. Figyelembe kell venni a betegség lokalizációját, a kísérő betegségeket, a beteg biológiai állapotát és életkorát.

A rituximab monoterápia vagy kemoterápiával kombinálva a betegek jelentős részében komplett remissziót eredményez. Egy nagy prospektív vizsgálatban tünetekkel jelentkező sMZL eseteknél a rituximab monoterápia hatékonynak bizonyult, és idős betegek esetén is javította a túlélést [17]. Mivel a rituximab toxicitása szerény mértékű, ideális választás lehet sebészeti beavatkozásra nem alkalmas betegek esetében. Jelenleg nagy rizikójú betegség esetén első vonalban R-Bendamustin kezelés javasolt [18]. A betegek követése a kezelést követő három hónap során 4–6 hetente javasolható, majd a tünetmentes betegek ellenőrzése három-vagy hathavonta is elegendő lehet.

Nodális marginális zóna lymphoma

A nodális marginális zóna lymphomás esetek az összes marginális zóna lymphomák kb. 10%-át teszik ki, ezzel az összes non-Hodgdin lymphomák kb. 2%-át alkotják. A diagnózis felállításakor az átlagéletkor 60 év körül van, nemi különbség nem tapasztalható. A viszonylag kis betegszám miatt a klinikai vizsgálatokban gyakran a follikuláris lymphomás esetekkel együtt kezelik. Szövettani agresszív transzformáció az esetek 3–15%-ban alakult ki, mely kifejezetten rossz prognózissal jár [1, 4, 7].

Klinikai megjelenés

Indolens viselkedést mutatnak, általában lassan progrediálnak. Emiatt a diagnózis felállításakor már legtöbbször kiterjedt betegségként látjuk. A betegek 10–20%-nál a jellegzetes aktivitási tünetek (fogyás, láz, éjszakai izzadás) fennállnak. Anémia az esetek negyedében, trombocitopénia kb. 10%-ban mutatható ki. Leggyakoribb a nyaki és a hasi nyirokcsomók érintettsége. A csontvelő az esetek több mint felében érintett. Az esetek egy részében hepatitis C infekció kimutatható a háttérben, az autoimmunitás viszont ritkább, mint más marginális zóna lymphomák esetén. Diagnóziskor az esetek harmadában kimutatható 5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó, gyakrabban a rekesz feletti régiókban. A betegek fele diagnóziskor már III–IV. stádiumban van. Az esetek kb. 10%-nál IgM típusú paraprotein kimutatható a szérumból. A Waldenström macroglobulinémiától a MYD88 mutáció kimutatása segíthet elkülöníteni, mely az utóbbiban 88%-ban megtalálható. A PTPRD-mutáció ugyan csak a marginális zóna lymphomák 20%-ban mutatható ki, de nodális marginális zóna lymphomára specifikus [4].

Szövettani vizsgálat

A patológiai megjelenése hasonló az egyéb (extranodális, splenicus) marginális zóna lymphomáknál látott képhez. A pontos diagnózis felállításához mindig gyakorlott hematopatológus véleményezése szükséges.

Prognózis

Nincs egységes progrosztikai score rendszer. Általában a follikuláris lymphomákra kifejlesztett FLIPI score használható [19]. Törekedni kell a kis és nagy rizikójú betegcsoportok elkülönítésére. Általánosságban elmondható, hogy az idősebb életkor és az előrehaladott stádium rosszabb prognózissal jár.

Kezelés

A kemo-immunoterápia megkezdése a többi indolens lymphomákhoz hasonlóan csak tünetek fennállása esetén javasolt. A tünetmentes, kis tumortömeggel rendelkező betegek esetén a megfigyelés elegendő. Hepatitis C pozitív esetekben a vírus eradikációja a lymphoma regresszióját is eredményezheti.

A kezelést

  1. -aktivitási tünetek fennállása,
  2. -csontvelő-infiltráció következtében kialakult citopeniák,
  3. -nyirokcsomók gyors növekedése,
  4. -„bulky” nyirokcsomó, ill. következményes szervi kompresszió esetén kell elkezdeni.

A kemo-immunoterápiának nincs egyértelmű előnye az össztúlélés tekintetében a rituximab monoterápiával összehasonlítva. Így a kis rizikójú, idős betegeknél a rituximab monoterápia is választható kezelési alternatíva lehet. Kemo-immunoterápia esetén a kemoterápia megválasztásánál mindenképpen egyéni mérlegelés szükséges, melyben fontos a beteg általános állapotának, infekcióra való hajlamának figyelembe vétele. A rituximab fenntartó kezelés előnyeire vonatkozó randomizált klinikai vizsgálat nem áll rendelkezésre, így annal alkalmazása opcionális.

MZL transzformációja agresszív lymphomába

Az MZL-esetek között az agresszív transzformáció viszonylag ritka jelenség, gyakorisága nagyjából évi 1%-ra tehető, más becslések alapján a 10 éves incidencia 15% körüli. Ennek prognózisa általában igen kedvezőtlen. Az agresszív transzformáció gyakorisága nagyobb azon esetekben, ahol az elsődleges kezelésre nem alakult ki komplett remisszió, a szérum LDH-érték emelkedett volt, több mint 4 nyirokcsomó régió volt érintett, több nyálkahártya régió is érintett volt, CD5 expresszió vagy komplex kariotípus eltérések voltak kimutathatóak. Grau és munkatársai agresszív transzformációt mutató sMZL-betegek körében, nagyobb arányban észleltek genetikai komplexitást, TNAIFP3 és TP53 gén eltéréseket, ill. 6p kromoszóma vesztést.

Új terápiás lehetősegek relabáló/refrakter MZL esetében

Obinutuzumab (Gazyvaro)

A GALLIUM vizsgálatban az obinutuzumabot hasonlították össze a rituximabbal CHOP-, CVP- vagy bendamustin kezeléssel kombinálva, első vonalban [20]. A vizsgálatban 195 marginális zóna lymphomás beteg is részt vett. Az összes túlélés hasonló volt a két karon, a 4 éves progressziómentes túlélésben ugyan volt egy kis előny az obinutuzumab karon (72 vs. 64%), mely azonban nem volt szignifikáns. A vizsgálat hátránya viszont a viszonylag kis betegszám volt.

A GADOLIN vizsgálatban rituximab refrakter betegeken vizsgálták az obinutuzumab + bendamustin kezelést követő obinutuzumab fenntartó kezelés hatékonyságát bendamustin monoterápiával szemben [21]. Kombinációs kezelést követően a PFS szignifikánsan hosszabb volt, mint monoterápia esetén (25,8 vs. 14,1 hónap), melyhez OS előny is társult. A legnagyobb problémát a fertőzések okozták, melyek aránya a fenntartó kezelés során 51% volt.

Lenalidomid

Az R2 kezelés (rituximab + lenalidomid) hatékony kombináció MZL-ben, melyet az FDA másodvonalban engedélyezett. Az AUGMENT vizsgálatban az R2 kezelést hasonlították össze az R+placebo kezeléssel [22]. A vizsgálatban nagyobbrészt folliculáris lymphomás betegek vettek részt. A MZL alcsoportban (n = 63) az R2 kar esetében tendencia látszott az ORR javulása irányába. Bár a PFS-ben egyértelmű előny nem mutatkozott, más vizsgálatok eredményei alátámasztják a lenalidomidalapú kezelési sémák hatékony alkalmazását MZL esetén [23]. A leggyakoribb mellékhatások a neutropénia, hasmenés, székrekedés, köhögés és a fáradékonyság voltak.

Bruton tirozin-kináz-gátlók

Ibrutinib

Az ibrutinib a Bruton tirozin-kináz fehérje irreverzibilis kovalens kötődésű gátlószere. Relabáló / refrakter marginális zóna lymphomás betegek körében egy egykarú, fázis II. tanulmányban vizsgálták hatását [13]. Itt a betegek legalább két korábbi vonalban kaptak kezelést, napi 560 mg ibrutinibet szedtek progresszió kialakulásáig vagy nem tolerálható toxicitásig, ill. maximum 3 évig. A 60 értékelhető beteg eredményei alapján az ORR 48% volt, de csak a betegek 3%-a került CR-be. A reagálási arány a szövettani altípusok között hasonló volt. A medián PFS 14,2 hónap volt. A leggyakoribb mellékhatás a vérzéses esemény (59%) volt, pitvarfibrillációt a betegek 6%-ánál jelentettek. A betegek 62%-a hagyta abba a kezelést, 32% a betegség progressziója, 17% mellékhatások miatt. A biomarkerek közül a KMT2D és a CARD11 mutáció párosult rövidebb válasszal.

Zanubrutinib

A zanubrutinib 2. generációs Bruton tirozin-kináz-gátló gyógyszer. A MAGNOLIA vizsgálatba 68 refrakter vagy relabáló marginális zóna limfómás beteget vontak be, megelőző legalább két kezelést követően [15]. A vizsgálatban a betegek 2 × 160 mg zanubrutinibet kaptak progresszióig, ill. nem tolerálható toxicitásig. Az ORR 68% volt, melyből CR 26%-ban alakult ki, altípustól függetlenül. A 15 hónapos PFS 82,5%-nak bizonyult. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (22%), ill. a véraláfutások (21%) voltak, mely mellett a székrekedés és a neutropenia volt még számottevő (15, ill. 10%). Pitvarfibrilláció csak két betegnél fordult elő. A genetikai tényezők közül a MYD88 és a TNFAIP mutáció kedvező, míg a KMT2D mutáció kedvezőtlen prognózissal párosult.

Acalabrutinib

Az acalabrutinib szintén 2. generációs kovalens Bruton tirozin-kináz-gátló gyógyszer. Fázis II. klinikai vizsgálatban (ACE-LY-003) összesen 43 marginális zóna limfómás betegnél vizsgálták a gyógyszer hatékonyságát monoterápiában [16]. A gyógyszert 2 × 100 mg dózisban alkalmazták. A betegek legalább egy korábbi terápiában részesültek. A 13,3 hónapos medián követés alatt az összes reagálás 53% volt, melyből 13% komplett remisszió, a becsült PFS pedig 27,7 hónapnak bizonyult. Tumortömeg-csökkenés a betegek 93%-nál kialakult. A betegek 40%-nál jelentkezett legalább grade3 fokozatú mellékhatás. A legyakoribb mellékhatás neutropénia volt (14%). Anémia és dyspnoe 7%-ban, fáradékonyság és trombocytopenia 5%-ban jelentkezett. Magas vérnyomás a betegek 5%-nál alakult ki, míg pitvarfibrilláció és vérzés nem volt. A betegek 7%-ánál kellett mellékhatás miatt megszakítani a kezelést. Összefoglalva: az acalabrutinib hatékony és tolerálható gyógyszernek bizonyult relabáló/refrakter marginális zóna limfómában.

Foszfoinozitol-3-kináz (PI3K) gátlók

A foszfoinozitol 3-kinázok fontos szerepet játszanak a sejten belüli szignál transzdukcióban. Szerepük van a sejtek proliferációjában, növekedésében, túlélésében és anyagcseréjében. Fokozott aktivitásukat mutatták ki számos tumorfajtában, így a B-sejtes lymphomákban is. Emiatt a szelektív PI3K gátlók a tumor kutatás fontos célpontjaivá váltak az utóbbi években. Relabáló és refrakter B-CLL-ben és indolens lymphomákban, így marginális zóna lymphomában is gyorsított eljárással fogadtak el négy szelektív PI3K gátlót – az idelalisibet, copanlisibet, duvelisibet és az umbralisibet. A bevezető vizsgálatok későbbi eredményei azonban az összes túlélés csökkenését mutatták a vizsgálati karokban, melynek hátterében súlyos és fatális kimenetelű mellékhatások álltak. Ezek miatt 2022 áprilisában az FDA visszavonta mind a négy PI3K gátló alkalmazásának engedélyét hematológiai indikációban [24]. A későbbiek során a PI3K gátlók további fejlesztése szükséges, elsősorban a biztonságossági profil javítását célozva.

Bispecifikus antitestek

A CD3xCD20 bispecifikus antitestek vizsgálata széles körben folyik B-sejtes lymphomákban. Klinikai vizsgálatok folynak mosunetuzumabbal, epcoritamabbal és glofitamabbal. A fázis I. vizsgálatokba ugyan viszonylag kevés marginális zóna lymphomás beteg került bevonásra, mégis a fázis II. vizsgálatokban már mutatkozik hatékonyság marginális zóna lymphoma esetén is.

Venetoclax

A (B-cell lymphoma-2) BCL2 gátló venetoclax fázis I. vizsgálatban monoterápiában hatékonynak bizonyult marginális zóna lymphomában [25]. Bár tovább nem vizsgálták monoterápiában, ibrutinibbel kiegészítve relabáló/refrakter marginális zóna lymphomában egy kisebb fázis II. vizsgálatban szintén hatékonynak bizonyult [26]. Az interim analízisben a 16. héten az össz reagálás 84%, míg a komplett remisszió aránya 42% volt.

Kiméra antigén receptor T-sejt (CAR-T-sejt) terápia

CAR-T-sejt kezeléssel a legtöbb vizsgálatot agresszív limfómákban végezték. A ZUMA-5 vizsgálatba 22 relabáló / refrakter marginális zóna limfómás beteget is beválasztottak [27]. A betegek megelőzően medián 3 kezelésben részesültek, 52%-ban POD24 csoportba tartoztak. A kezelés axicabtagene ciloleucel (axi-cel) sejtkészítménnyel történt. A kezelést követően észlelt teljes reagálás aránya 85% volt, melyből 60% komplett remisszió volt. Központi idegrendszeri tünetegyüttes minden betegnél kialakult. Tocilizumab adására 15 betegnél volt szükség. Neurológiai toxicitás 77%-ban volt észlelhető, steroid kezelésben 14 beteg részesült. Ez az arány kicsit nagyobb volt, mint amit a follikuláris lymphomás betegek CAR-T-sejt kezelése kapcsán észleltek.

Összefoglalás

Az MZL az indolens lymphomák heterogén csoportja, mind a klinikai kép, mind a betegség biológiája, etiológiája, mind pedig az alkalmazható terápia szempontjából.

A lokalizált stádiumú betegség általában kiváló prognózissal rendelkezik. Az antibiotikumkezelés (H. pylori – gyomor, Chlamidia – szemfüggelék) mellett a lokális sugárkezelés is hatékony választás lehet. Primer sMZL esetén tünetek hiányában csak megfigyelés szükséges, tünetes betegeknél a kemo-immunoterápia mellett a rituximab monoterápia is hatékony választás lehet. Nodális marginális zóna limfómában éppúgy kemo-immunoterápia a választandó, mint follikuáris limfómában.

Az agresszív transzformáció ritka, prognózisa igen kedvezőtlen, kezelésként az antraciklin tartalmú kombinációk a választandók. Az új szerek közül a Bruton tirozin-kináz-gátlók és az immunmodulátor szerek lehetnek aktívak. A CAR-T-sejt kezelés még klinikai vizsgálat alatt áll.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a közlemény más folyóiratban nem jelent meg, máshová beküldésre nem került, nincs leközlés vagy bírálat alatt sem. A levelező szerző kijelenti, hogy elolvasta a szerzői útmutatót.

Érdekeltségek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekeltségeik.

Támogatás

A szerzők kijelentik, hogy a közlemény megírásáért anyagi támogatásban nem részesültek.

Szerzői munkamegosztás

A kézirat elkészítésében mindkét szerző egyenlő arányban vett részt. A cikk végleges változatát mindkét szerző elolvasta, és jóváhagyta.

Irodalom

  • [1]

    Zucca E, Rossi D, Bertoni F. Marginal zone lymphomas. Hematol Oncol 2023; 41 Suppl 1: 8891.

  • [2]

    Sriskandarajah P, Dearden CE. Epidemiology and environmental aspects of marginal zone lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30: 8491.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [3]

    Hu Q, Zhang Y, Zhang X, et al. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management. Biomark Res 2016 Jul 27; 4: 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [4]

    Zamò A, van den Brand M, Climent F, et al. The many faces of nodal and splenic marginal zone lymphomas. A report of the 2022 EA4HP/SH lymphoma workshop. Virchows Arch 2023 Sep; 483(3): 317331.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [5]

    Amaador K, Thieblemont C, Trotman J, et al. Recent updates in the indolent lymphomas: update on marginal zone lymphoma and Waldenström's macroglobulinemia. Hematol Oncol 2023 Jul 17. https://doi.org/10.1002/hon.3210.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [6]

    Lemos FFB, Silva Luz M, Rocha Pinheiro SL, et al. Role of non-Helicobacter pylori gastric Helicobacters in helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. World J Gastroenterol 2023; 29: 48514859.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [7]

    Zucca E, Arcaini L, Buske C, et al. ESMO Guidelines Committee. Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 1729.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [8]

    Albano D, Bosio G, Camoni L, et al. Prognostic role of baseline 18 F-FDG PET/CT parameters in MALT lymphoma. Hematol Oncol 2019; 37: 3946.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [9]

    Duell J, Krummenast F, Schirbel A, et al. Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med 2021; 62: 14151421.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [10]

    Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017; 130: 14091417.

  • [11]

    Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM, et al. Revised MALT-IPI: a new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022; 97: 15291537.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [12]

    Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final results of the IELSG-19 randomized trial of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: improved event-free and progression-free survival with rituximab plus chlorambucil versus either chlorambucil or rituximab monotherapy. J Clin Oncol 2017; 35: 19051912.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [13]

    Noy A, de Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood 2017; 129: 22242232.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [14]

    Nastoupil LJ, Hess G, Pavlovsky MA, et al. Phase 3 SELENE study: ibrutinib plus BR/R-CHOP in previously treated patients with follicular or marginal zone lymphoma. Blood Adv 2023; 7: 71417150.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [15]

    Strati P, Coleman M, Champion R, et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients wit relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Hematol 2022 Oct; 199 (1): 7685.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [16]

    Opat S, Tedeschi A Linton K, et al. The MAGNOLIA trial: Zanubritinib, a next generation Bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res 2021; 27: 63236332.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [17]

    Junlén HR, Sonnevi K, Lindén O, et al. Splenic marginal zone lymphoma in Sweden 2000–2020: increasing rituximab use and better survival in the elderly. EJHaem 2023; 4: 647655.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [18]

    Castelli R, Bergamaschini L, Deliliers GL. First-line treatment with bendamustine and rituximab, in patients with intermediate-/high-risk splenic marginal zone lymphomas. Med Oncol 2017; 35: 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [19]

    Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 125865.

  • [20]

    Herold M, Hoster E, Janssens A, et al. Immunochemotherapy and maintenance of obinutuzumab or rituximabin patients with previously untreated marginal zone lymphoma in the randomized GALLIUM trial. Hemasphere 2022; 6: e699.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [21]

    Cheson BD, Chua N, Mayer J, et al. Overall survival benefit in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who recieved obinutuzumab plus bendamustine induction and obinutuzumab maintenance in GADOLIN study. J Clin Oncol 2018 Aug 1; 36(22): 22592266.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [22]

    Leonard JP, Jung S-H, Johnson J, et al. Randomised trial of Lenalidomide alone versus lenjalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma: CALGB 50401 (alliance). J Clin Oncol 2015; 33: 36353640.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [23]

    Becnel MR, Nastuopil LJ, Samaniego F, et al. Lenalidomide plus tituximab (R2) in previously untreated marginal zone lymphoma: subgroup analysis and long term follow-up of an open-label phase 2 trial. Br J Haematol 2019; 185: 874882.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [24]

    Bou Zeid N, Yazbeck V. PI3k inhibitors in NHL and CLL: an unfullfilled promise. Blood Lymphat Cancer 2023 Mar 8; 13: 112.

  • [25]

    Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I. first-in-human study of Venetoclax in patients with relapsed or refractory non_Hodgkin lymphoma. Clin Oncol 2017; 35: 826833.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [26]

    Handulletti SM, Khot A, Anderson MA, et al. Safety and efficasy of Ibrutinib in combination wit venetlclax in patints with marginal zone lymphoma; preliminary results from an open label, phase II study. Blood 2019; 134: 3999.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [27]

    Jacobson C, Chaves JC, Sehgal AR, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene cioleucel (Axi-cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). Blood 2020; 136: 4041.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [1]

    Zucca E, Rossi D, Bertoni F. Marginal zone lymphomas. Hematol Oncol 2023; 41 Suppl 1: 8891.

  • [2]

    Sriskandarajah P, Dearden CE. Epidemiology and environmental aspects of marginal zone lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30: 8491.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [3]

    Hu Q, Zhang Y, Zhang X, et al. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management. Biomark Res 2016 Jul 27; 4: 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [4]

    Zamò A, van den Brand M, Climent F, et al. The many faces of nodal and splenic marginal zone lymphomas. A report of the 2022 EA4HP/SH lymphoma workshop. Virchows Arch 2023 Sep; 483(3): 317331.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [5]

    Amaador K, Thieblemont C, Trotman J, et al. Recent updates in the indolent lymphomas: update on marginal zone lymphoma and Waldenström's macroglobulinemia. Hematol Oncol 2023 Jul 17. https://doi.org/10.1002/hon.3210.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [6]

    Lemos FFB, Silva Luz M, Rocha Pinheiro SL, et al. Role of non-Helicobacter pylori gastric Helicobacters in helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. World J Gastroenterol 2023; 29: 48514859.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [7]

    Zucca E, Arcaini L, Buske C, et al. ESMO Guidelines Committee. Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 1729.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [8]

    Albano D, Bosio G, Camoni L, et al. Prognostic role of baseline 18 F-FDG PET/CT parameters in MALT lymphoma. Hematol Oncol 2019; 37: 3946.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [9]

    Duell J, Krummenast F, Schirbel A, et al. Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med 2021; 62: 14151421.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [10]

    Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017; 130: 14091417.

  • [11]

    Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM, et al. Revised MALT-IPI: a new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022; 97: 15291537.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [12]

    Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final results of the IELSG-19 randomized trial of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: improved event-free and progression-free survival with rituximab plus chlorambucil versus either chlorambucil or rituximab monotherapy. J Clin Oncol 2017; 35: 19051912.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [13]

    Noy A, de Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood 2017; 129: 22242232.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [14]

    Nastoupil LJ, Hess G, Pavlovsky MA, et al. Phase 3 SELENE study: ibrutinib plus BR/R-CHOP in previously treated patients with follicular or marginal zone lymphoma. Blood Adv 2023; 7: 71417150.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [15]

    Strati P, Coleman M, Champion R, et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients wit relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Hematol 2022 Oct; 199 (1): 7685.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [16]

    Opat S, Tedeschi A Linton K, et al. The MAGNOLIA trial: Zanubritinib, a next generation Bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res 2021; 27: 63236332.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [17]

    Junlén HR, Sonnevi K, Lindén O, et al. Splenic marginal zone lymphoma in Sweden 2000–2020: increasing rituximab use and better survival in the elderly. EJHaem 2023; 4: 647655.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [18]

    Castelli R, Bergamaschini L, Deliliers GL. First-line treatment with bendamustine and rituximab, in patients with intermediate-/high-risk splenic marginal zone lymphomas. Med Oncol 2017; 35: 15.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [19]

    Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 125865.

  • [20]

    Herold M, Hoster E, Janssens A, et al. Immunochemotherapy and maintenance of obinutuzumab or rituximabin patients with previously untreated marginal zone lymphoma in the randomized GALLIUM trial. Hemasphere 2022; 6: e699.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [21]

    Cheson BD, Chua N, Mayer J, et al. Overall survival benefit in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who recieved obinutuzumab plus bendamustine induction and obinutuzumab maintenance in GADOLIN study. J Clin Oncol 2018 Aug 1; 36(22): 22592266.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [22]

    Leonard JP, Jung S-H, Johnson J, et al. Randomised trial of Lenalidomide alone versus lenjalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma: CALGB 50401 (alliance). J Clin Oncol 2015; 33: 36353640.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [23]

    Becnel MR, Nastuopil LJ, Samaniego F, et al. Lenalidomide plus tituximab (R2) in previously untreated marginal zone lymphoma: subgroup analysis and long term follow-up of an open-label phase 2 trial. Br J Haematol 2019; 185: 874882.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [24]

    Bou Zeid N, Yazbeck V. PI3k inhibitors in NHL and CLL: an unfullfilled promise. Blood Lymphat Cancer 2023 Mar 8; 13: 112.

  • [25]

    Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I. first-in-human study of Venetoclax in patients with relapsed or refractory non_Hodgkin lymphoma. Clin Oncol 2017; 35: 826833.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [26]

    Handulletti SM, Khot A, Anderson MA, et al. Safety and efficasy of Ibrutinib in combination wit venetlclax in patints with marginal zone lymphoma; preliminary results from an open label, phase II study. Blood 2019; 134: 3999.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [27]

    Jacobson C, Chaves JC, Sehgal AR, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene cioleucel (Axi-cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). Blood 2020; 136: 4041.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • Collapse
  • Expand
The author instructions are available in PDF.
Please, download the file from HERE.

 

 

  • Árpád ILLÉS (Debreceni Egyetem, főszerkesztő)
  • Csaba BÖDÖR (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Judit DEMETER (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Lajos GERGELY (Debreceni Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Imelda MARTON (Szegedi Tudományegyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Gábor MIKALA (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, főszerkesztő-helyettes)
  • Sándor FEKETE (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, emeritus főszerkesztő)
  • Hussain ALIZADEH (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Hajnalka ANDRIKOVICS (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Zita BORBÉNYI (Szegedi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Miklós EGYED (Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, szerkesztő)
  • Zsuzsanna FAUST (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Béla KAJTÁR (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Gergely KRIVÁN (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • András MASSZI (Országos Onkológiai Intézet, szerkesztő)
  • Tamás MASSZI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Zsolt György NAGY (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Márk PLANDER (Vas Vármegyei Markusovszky Egyetemi Oktatókórház, szerkesztő)
  • György PFLIEGLER (Debreceni Egyetem, szerkesztő)
  • Péter REMÉNYI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Marienn RÉTI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • János SINKÓ (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • László SZERAFIN (Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Jósa András Oktatókórház, Nyíregyháza, szerkesztő)

Hematológia-Transzfuziológia Szerkesztőség
Dr. Illés Árpád
Debreceni Egyetem Klinikai Központ
Belgyógyászati Intézet B épület
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 20.
E-mail: illesarpaddr@gmail.com

  • CABELLS Journalytics

2020  
CrossRef Documents 16
CrossRef Cites 0
CrossRef H-index 1
Days from submission to acceptance 27
Days from acceptance to publication 28
Acceptance Rate 100%

2019  
CrossRef
Documents
27
Acceptance
Rate
98%

 

Hematológia-Transzfuziológia
Publication Model Hybrid
Submission Fee none
Article Processing Charge 900 EUR/article
Regional discounts on country of the funding agency World Bank Lower-middle-income economies: 50%
World Bank Low-income economies: 100%
Further Discounts Editorial Board / Advisory Board members: 50%
Corresponding authors, affiliated to an EISZ member institution subscribing to the journal package of Akadémiai Kiadó: 100%
Subscription fee 2023 Online subsscription: 86 EUR / 102 USD
Subscription Information Online subscribers are entitled access to all back issues published by Akadémiai Kiadó for each title for the duration of the subscription, as well as Online First content for the subscribed content.
Purchase per Title Individual articles are sold on the displayed price.

Hematológia-Transzfuziológia
Language Hungarian
Size A4
Year of
Foundation
2004
Volumes
per Year
1
Issues
per Year
4
Founder Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság
Founder's
Address
Szent László Kórház, Hematológiai Osztály H-1097 Budapest, Hungary Gyáli út 5-7.
Publisher Akadémiai Kiadó
Publisher's
Address
H-1117 Budapest, Hungary 1516 Budapest, PO Box 245.
Responsible
Publisher
Chief Executive Officer, Akadémiai Kiadó
ISSN 1786-5913 (Print)

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Jan 2024 0 0 0
Feb 2024 0 0 0
Mar 2024 0 0 0
Apr 2024 0 93 35
May 2024 0 67 40
Jun 2024 0 32 34
Jul 2024 0 0 0