Abstract
A marginális zóna lymphomák (MZL) az indolens, döntően extranodális non-Hodgkin lymphomák (NHL) eltérő szövettani és klinikai megjelenési formáit jelentik. Az összes B-sejtes NHL kb. 10%-a tartozik ebbe a csoportba. Klinikopatológiailag három típus különíthető el: extranodális MZL (eMZL vagy más néven mucosa asszociált lymphoma, MALT), splenicus MZL (sMZL) és nodális MZL (nMZL). Leggyakoribb típusuk az eMZL vagy MALT lymphoma, mely a típusos gyomor- és bélmegjelenésen kívül számos egyéb extranodális szervből kiindulhat. A MZL kórlefolyása indolens, elhúzódó jellegű, melyet időnkénti relapszusok kísérnek. Az esetek egy részében kezelés nélküli megfigyelés, máskor rituximab alapú kemo-immunotherapia vagy lokális folyamat esetén irradiációs kezelés szükséges. A relabált esetek kezelésében az újabb típusú, célzott terápiák hatékonysága biztató kezelési lehetőséget jelent. Az összefoglaló közleményben a szerzők az elmúlt évek nemzetközi irodalmának áttekintésével mutatják be a kórkép diagnosztikai, újabb prognosztikai, valamint legújabb terápiás lehetőségeit.
Extranodális marginális zóna lymphoma
Az eMZL (MALT lymphoma) a MZL-k leggyakoribb szubtípusa (70%), a mucosa-asszociált lymphoid szövetben kialakuló B-sejt-eredetű klonális betegség. A MZL másik két szubtípusától eltérően számos etiológiai tényező (fertőzések, krónikus gyulladás, autoimmun betegség) kiválthatja. Diagnóziskor az átlagos életkor 66 év, a nőknél gyakorabban fordul elő, jellemzően autoimmun háttér esetén. Incidenciája a fejlődő országokban alacsonyabb. Leggyakoribb (66%) a gyomor- és bél-megjelenés. A szemkörnyéki lymhoid szövetból kiinduló NHL közel 90%-a MALT lymphoma, de kialakulhat a nyálmirigy, a könnymirigy, a vékonybél, a pajzsmirigy, illetve a tüdő lymphoid szövetében is [1, 2].
Etiopatogenezis
Kialakulásában krónikus antigén stimulusnak van szerepe, amely B-sejtek klonális expanzióját idézi elő az NF-κB jelátviteli útvonal dysregulációja révén. Fertőző ágensek, krónikus gyulladás és autoimmun folyamatok egyaránt szerepet játszhatnak kialakulásában [1, 3]. Gyakran társul a gyomor (Helicobacter pylori), a vékonybél (Campylobacter jejuni), a szem (Chlamydia psittaci), a tüdő (Achromobacter xylosoxidans) és a bőr (Borrelia burgdorferi) krónikus bakteriális infekciójához. A hepatitis C vírus fertőzést szintén megemlítik a MALT lymphomák kialakulásával összefüggésben [3]. Autoimmun folyamatok közül a Hashimoto thyreoiditis, a Sjögren syndroma és az SLE fennállása esetén a MALT lymphoma kialakulásának kockázata a sokszorosára nő. Másodlagos addicionális klonális genetikai események is szerepet játszanak a malignus folyamat kialakulásában, melyekhez gyakrabban előforduló kromoszóma eltérések társulhatnak. Ezek prognosztikus jelentősége eltérő. A leggyakoribb a t(11; 18) eltérés, mely leginkább a gyomor és a tüdő manifesztáció esetén igazolható, és H. pylori eradikációra való rezisztencia jellemzi [4].
Klinikai megjelenés
A tünetek a kiindulási szerv lokalizációjától függően jelentkeznek. Leggyakrabban a gyomor érintett. Az indolens kórlefolyás miatt a folyamat hosszú ideig tünetmentes és lokalizált marad. A disszeminált formák későn jelennek meg. A csontvelői érintettség 20% körüli. A gyakori relapszusok ellenére a kórlefolyás indolens jellegű. Agresszív lymphomába történő transzformáció viszonylag ritka és a betegség késői szakaszában fordul elő, függetlenül a disszeminációtól. A t(11; 18) mellett ritkább a DLBCL-es transzformáció kialakulása [1, 4].
Diagnosztika
A diagnózishoz szükséges a megfelelő szövettani mintavétel. A szövettani feldolgozást a morfológiai értékelésen túl az immunfenotípus, FISH-vizsgálat és az esetleges kórokozó kimutatása segíti. Morfológiailag monocytoid B-sejtes proliferáció klonális expanziója jellemzi. Jellemző immunfenotípus:
Pozitív markerek: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD21,
Negatív markerek: CD5, CD10, CD23, BCL6, cyclin D1.
A diagnózist egyértelműen igazoló biomarker nem ismert. Egyes genetikai eltérések gyakoribb előfordulás segítheti nemcsak a diagnózis, hanem a prognózis megállapítását. A 7q22-36 deléció az sMZL esetek 30–40%-ában észlelhető. A KLF2 (12–42%) és a NOTCH2 (10–25%) gének mutációi is megfigyelhetők [4]. Nem mutált IGHV-státusz, valamint a NOTCH2, KLF2 és TP53 mutációk rosszabb prognózisra utalnak. A MYD88 mutáció (L265P) az sMZL esetek 7–15%-ban megfigyelhető [5].
Gyomor érintettség esetén az endoscopia mellett az endoscopos ultrahangvizsgálat (EUS) végzése is ajánlott. Az EUS kapcsán észlelt mélyebb rétegek érintettsége utalhat a kevésbé sikeres H. pylori eradikációra [6]. Csontvelő szövettani vizsgálata (crista biopszia) elvégzése javasolt a csontvelői érintettség igazolására [7]. A stádium pontos meghatározására, illetve az esetek egy részében a biopsziára alkalmas célpont kiválasztásra PET-CT elvégzése javasolt. A nem gyomor (tüdő, fej-nyak régió) manifesztációt PET-pozitivitás jellemzi, továbbá az esetleges radioterápia tervezésénél is fontos szerepe lehet. A MALT lymphomák kezelésében a 68Ga-pentixafor PET (CXCR4 PET) vizsgálat hatékonyságát is igazolták [7–9].
Stádium és prognosztikus index
A stádium meghatározására a MALT-IPI pontrendszer alkalmazása javasolt (1. táblázat). A három független prognosztikai faktor segítségével meghatározott pontszám a betegség kimenetelét pontosan jellemzi. Az életkor (>70 év), az emelkedett LDH-érték és az Ann Arbor (III., IV.) stádium alapján a betegség kimenetele jól megbecsülhető. Ennek alapján alacsony, intermedier és nagy rizikócsoportok ismertek (0, 1, és 2 vagy több pont). Az 5 éves eseménymentes túlélés (EFS): 70%, 56% és 29% a három csoportban [10]. A közelmúltban a pontrendszert módosították (2. táblázat). Az életkor határát 60 évre csökkentették, és egy újabb változót, az extranodális mucosa érintettség kiterjedését (lokális vagy többszörös) is figyelembe vették. Az új pontrendszer segítségével a progresszió valószínűsége pontosabban megítélhető, segítségével a betegséghez igazított kezelés jobban megtervezhető [11].
A MALT-IPI pontrendszer a rizikó meghatározására
| pont | ||
| életkor | 70 év alatt | 0 |
| 70 év felett | 1 | |
| szérum LDH | normál | 0 |
| emelkedett | 1 | |
| Ann Arbor stádium | I. vagy II. | 0 |
| III. vagy IV. | 1 |
| Rizikócsoport | EFS (%) | PFS (%) | OS (%) |
| kis | 69,8 | 76,0 | 98,7 |
| közepes | 55,7 | 63,1 | 93,1 |
| nagy | 28,7 | 32,5 | 64,3 |
MALT-IPI pontszám alapján:
0 pont: kis rizikó.
1 pont: közepes rizikó.
2-3 pont: nagy rizikó.
Módosított MALT-IPI pontrendszer
| pont | ||
| életkor | 60 év alatt | 0 |
| 60 év felett | 1 | |
| szérum LDH | normál | 0 |
| emelkedett | 1 | |
| Ann Arbor stádium | I. vagy II. | 0 |
| III. vagy IV. | 1 | |
| többszörös mucosa érintettség | 2 | |
| Rizikócsoport | pontszám |
| kis | 0 |
| kis-közepes | 1 |
| közepes-nagy | 2 |
| nagy | ≥3 |
Terápia
Kis rizikó, korai stádium, tünetmentes, lokalizált, nem gyomorérintettség, idős kor (≥70 év), illetve számos, súlyos társbetegségek esetén obszerváció javasolt („watch and wait”) [7].
Antibiotikumterápia
Korai stádiumban a kiváltó fertőzés eradikációjával a betegség remisszióba hozható. Gyomor H. pylori pozitív MALT lymphomája esetén első vonalban eradikációs kezelés javasolt. A leggyakoribb kombinált erdikációs kezelés a chlaritromycin, amoxicillin és proton-pumpa gátló (PPI) kezelés kombinációja [6]. Penicillinallergia esetén metronidazole alkalmazható. Clarithromycin reszisztencia esetén PPI, bizmut szulfát, tetracycline és metronidazole javasolt. Az eradikáció korai stádiumban hatékonyabb, mint előrehaladaott betegség esetén (ORR 78% versus 56%). Az eradikáció megpróbálható H. pylori negatív esetekben is lokalizált betegség esetén kivéve, ha a t(11; 18) kimutatható [6]. Ha sikertelen az erdikáció, második eradikáció megkísérelhető, bár ilyenkor radioterápia vagy rituximab adása is szóbajön.
A szem adnexumaiból kiinduló MALT lymphoma esetén antibiotikus kezelés javasolt Chlamydia Psittaci esetén. A doxycyclin javasolt dózisa 2 × 100 mg 21 napon át (ORR: 50%). Doxycyclin rezisztencia vagy relapsus esetén chlarithromycin kezelés (napi 2 × 500 mg dózisban 6 hónapon át) eredményes lehet. Átfogó klinikai vizsgálatok hiányában a gyomor és a szemkörnyéki adnexumok kivételével az antibiotikus kezelés önmagában való alkalmazása nem javasolt. Ezekben az esetekben lokalizált betegségben sugárterápia, esetleg rituximab adása javasolt [7].
Sugárterápia
Különösen a gyomor- és pajzsmirigy-érintettség esetén hatékony. Gyomorra lokalizált betegségében, H. pylori negativitás vagy sikertelen eradikáció esetén sugárterápia választandó [7].
Sebészi kezelés
A műtéti kezelés szerepe igen korlátozott. Lokalizált betegség esetén, esetleg diagnosztikus célból jön szóba, illetve amennyiben más terápiára nem alkalmas a beteg. Leginkább tüdőérintettség esetén javasolt [1, 7].
Anti-CD20 monoterápia
Rituximab monoterápia javasolt lokalizált gyomor eredetű, eradikációra refracter esetekben, valamint idős betegek esetén. Disszeminált betegségben, ha a kemoterápia nagy kockázatú, rituximab monoterápia javasolt. Fenntartó rituximab kezelés rutinszerűen nem javasolt [1, 4, 7].
Kemoterápia
Standard kezelési protokoll nincs. Disszeminált betegségben rituximab alapú kemoterápia javasolt (bendamustin, fludarabin, cladribin, ill. CHOP). A legnagyobb multicentrikus randomizált prospektiv klinikai vizsgálat (IELSG-19) alapján a kombinált kemo-immunoterápia (rituximab + chlorambucil) hatékonyabb volt a rituximab monoterápiával szemben (ORR: 94,7% vs. 78,3%, 5 éves EFS 68 vs. 50%, PFS 72% vs. 56%). Az OS azonban hasonló volt mindkét karon [12]. Az újabb típusú monoklonális antitestek közül az obinutuzumab vizsgálata MZL esetében nem mutatott előnyt a rituximab alapú kezeléssel szemben [12]. Ibrutinib terápia az FDA törzskönyv alapján 2017 óta volt 2. vonalban alkalmazható olyan betegeknél, akik már legalább egy terápiás vonalban anti CD20 + kemoterápiát kaptak. Bár az ibrutinib kezelés az ilyen esetekben hatékony és tartós választ eredményezett [13], az engedélyt a gyógyszert forgalmazó cég kezdeményezésére visszavonták egy fázis III. klinikai vizsgálat eredményei alapján [14]. A relabált esetek egyéb bruton tirozin-kináz-gátlókkal (acalabrutinib, zanubritinib) történő kezelése azonban ígéretesnek mutatkozik [15, 16].
Splenicus marginális zóna lymphoma
Az sMZL a ritka lymphomák közé tartozik. A B-sejtes lymphomák kevesebb mint 1%-a, a malignus lymphomák nem egészen 2%-a. Ugyanakkor a leggyakoribb primer lép eredetű lymphoma. A nemek közötti megoszlásban nincs lényeges különbség. A betegek medián életkora diagnóziskor 65 év. Általában indolens lefolyású betegség, 10 év feletti túléléssel, de a betegek harmadában agresszívabb lefolyású is lehet, 4 éves átlagos túléléssel. Ritkán (kb. 5%) DLBCL-be transzformálódhat. A betegek kis részében pedig leukaemiás transzformáció alakulhat ki. Az sMZL szövettanilag a lép fehér pulpájának marginális zónájából származik. A gyakran jelentős mértékű splenomegalia- és lépérintettség mellett előfordulhat a lép-hilusi nyirokcsomók, a csontvelő, ritkábban a máj érintettsége is. Perifériás lymphadenomegalia nem jellemző [4, 7].
Diagnosztika
A legtöbb beteg panaszmentes. A betegségre sokszor véletlenül, például rutin vérkép vizsgálat során észlelt anaemia, thrombocytopaenia kapcsán derül fény. Máskor splenomegalia vagy splenomegaliához társuló anaemia, autoimmun thrombocytopenia kapcsán kerül felismerésre. A kvalitatív vérképben gyakran láthatóak villosus lymphocyták is (a nyúlványok általában a sejtek két pólusán helyezkednek el). Előrehaladott stádiumban a legfontosabb tünetek a splenomegalia következményei (hasi dyscomfort, fájdalom, illetve a cytopenia). Az anaemia és/vagy thrombocytopaenia mellett lymphocytosis is gyakran jelentkezik. A hepatitis C vírus szerológiai vizsgálata minden esetben lényeges. Az esetek egy részében monoklonális (legtöbbször IgM) immunglobulin is kimutatható [4, 7].
Jellemző immunfenotípus:
Pozitív markerek: CD19, CD20, CD22, CD79a,
Negatív markerek: CD5, CD10, CD23, CD43, CD103.
Gyakori az IgM/IgD co-expresszió is. Cytogenetikai és molekuláris eltérések közül a 3-as és 18-as kromoszómák triszómiája és a 8-as kromoszóma anomáliái mellett a 7-es kromoszóma hosszú karjának deléciója (del. 7q31-q32), valamint a TP53 gén mutációja emelendő ki. Ez utóbbiak ugyanúgy kedvezőtlen prognózisra utalnak, mint az IgH gének nem mutált esetei [1, 4].
A kivizsgálás során szükséges vizsgálatok:
- -anamnézis és fizikális vizsgálat (különös figyelemmel a lépre),
- -csontvelővizsgálat (aspiráció, áramlási cytometria, szövettan),
- -teljes vérkép és kenet, vese- és májfunkció, LDH, béta2-mikroglobulin, albumin szintek,
- -HCV-, HBV- és HIV-szerológia
- -autoimmun betegség irányú tesztek,
- -képalkotó vizsgálatok (a mellkasi és hasi-kismedencei szervek ultrahang, CT, illetve PET CT vizsgálata).
A megfelelő diagnózis a klinikai, laboratóriumi, szövettani eredmények, képalkotó vizsgálatok megfelelő értékelésén alapszik. Fontos, hogy a szövettani vizsgálatot hematopatológus végezze. Megjegyzendő, hogy a korrekt diagnózishoz legtöbbször nem szükséges a lép szövettani vizsgálata.
Differnciál diagnosztika
A köpenysejtes lymphomától a cyclin D1/SOX11 negativitás, a krónikus lymphoid leukemiától és kis lymphocytás lymphomától (CLL/SLL) a CD5 negativitás, a hajas sejtes leukaemiától (HCL) a CD103 és annexin A1 negatvitás, míg a folliculáris lymphomától a CD10 és BCL6 negativitás segít elkülöníteni [1, 4, 7].
Kezelés
A HCV-státusz ismerete különösen fontos, ugyanis megfelelő antivirális kezelés a legtöbb esetben a lymphoma regresszióját, akár teljes remisszióját is eredményezheti. Ezért ilyen esetekben az antivirális kezelés mielőbbi elindítása javasolt.
Indolens esetekben (mérsékelt splenomegália esetén és szisztémás tünetek hiányában) nem szükséges azonnal elkezdeni a kezelést, a „watch and wait” stratégia sok esetben elegendő. Kezelés csak panaszokat okozó betegség, progresszív splenomegalia, progresszív cytopéniák, 100 g L−1 alatti hemoglobin szint, thrombocytopenia (<80 × 109/L) vagy neutropenia (1 × 109/L) esetén indokolt [7]. Figyelembe kell venni a betegség lokalizációját, a kísérő betegségeket, a beteg biológiai állapotát és életkorát.
A rituximab monoterápia vagy kemoterápiával kombinálva a betegek jelentős részében komplett remissziót eredményez. Egy nagy prospektív vizsgálatban tünetekkel jelentkező sMZL eseteknél a rituximab monoterápia hatékonynak bizonyult, és idős betegek esetén is javította a túlélést [17]. Mivel a rituximab toxicitása szerény mértékű, ideális választás lehet sebészeti beavatkozásra nem alkalmas betegek esetében. Jelenleg nagy rizikójú betegség esetén első vonalban R-Bendamustin kezelés javasolt [18]. A betegek követése a kezelést követő három hónap során 4–6 hetente javasolható, majd a tünetmentes betegek ellenőrzése három-vagy hathavonta is elegendő lehet.
Nodális marginális zóna lymphoma
A nodális marginális zóna lymphomás esetek az összes marginális zóna lymphomák kb. 10%-át teszik ki, ezzel az összes non-Hodgdin lymphomák kb. 2%-át alkotják. A diagnózis felállításakor az átlagéletkor 60 év körül van, nemi különbség nem tapasztalható. A viszonylag kis betegszám miatt a klinikai vizsgálatokban gyakran a follikuláris lymphomás esetekkel együtt kezelik. Szövettani agresszív transzformáció az esetek 3–15%-ban alakult ki, mely kifejezetten rossz prognózissal jár [1, 4, 7].
Klinikai megjelenés
Indolens viselkedést mutatnak, általában lassan progrediálnak. Emiatt a diagnózis felállításakor már legtöbbször kiterjedt betegségként látjuk. A betegek 10–20%-nál a jellegzetes aktivitási tünetek (fogyás, láz, éjszakai izzadás) fennállnak. Anémia az esetek negyedében, trombocitopénia kb. 10%-ban mutatható ki. Leggyakoribb a nyaki és a hasi nyirokcsomók érintettsége. A csontvelő az esetek több mint felében érintett. Az esetek egy részében hepatitis C infekció kimutatható a háttérben, az autoimmunitás viszont ritkább, mint más marginális zóna lymphomák esetén. Diagnóziskor az esetek harmadában kimutatható 5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó, gyakrabban a rekesz feletti régiókban. A betegek fele diagnóziskor már III–IV. stádiumban van. Az esetek kb. 10%-nál IgM típusú paraprotein kimutatható a szérumból. A Waldenström macroglobulinémiától a MYD88 mutáció kimutatása segíthet elkülöníteni, mely az utóbbiban 88%-ban megtalálható. A PTPRD-mutáció ugyan csak a marginális zóna lymphomák 20%-ban mutatható ki, de nodális marginális zóna lymphomára specifikus [4].
Szövettani vizsgálat
A patológiai megjelenése hasonló az egyéb (extranodális, splenicus) marginális zóna lymphomáknál látott képhez. A pontos diagnózis felállításához mindig gyakorlott hematopatológus véleményezése szükséges.
Prognózis
Nincs egységes progrosztikai score rendszer. Általában a follikuláris lymphomákra kifejlesztett FLIPI score használható [19]. Törekedni kell a kis és nagy rizikójú betegcsoportok elkülönítésére. Általánosságban elmondható, hogy az idősebb életkor és az előrehaladott stádium rosszabb prognózissal jár.
Kezelés
A kemo-immunoterápia megkezdése a többi indolens lymphomákhoz hasonlóan csak tünetek fennállása esetén javasolt. A tünetmentes, kis tumortömeggel rendelkező betegek esetén a megfigyelés elegendő. Hepatitis C pozitív esetekben a vírus eradikációja a lymphoma regresszióját is eredményezheti.
A kezelést
- -aktivitási tünetek fennállása,
- -csontvelő-infiltráció következtében kialakult citopeniák,
- -nyirokcsomók gyors növekedése,
- -„bulky” nyirokcsomó, ill. következményes szervi kompresszió esetén kell elkezdeni.
A kemo-immunoterápiának nincs egyértelmű előnye az össztúlélés tekintetében a rituximab monoterápiával összehasonlítva. Így a kis rizikójú, idős betegeknél a rituximab monoterápia is választható kezelési alternatíva lehet. Kemo-immunoterápia esetén a kemoterápia megválasztásánál mindenképpen egyéni mérlegelés szükséges, melyben fontos a beteg általános állapotának, infekcióra való hajlamának figyelembe vétele. A rituximab fenntartó kezelés előnyeire vonatkozó randomizált klinikai vizsgálat nem áll rendelkezésre, így annal alkalmazása opcionális.
MZL transzformációja agresszív lymphomába
Az MZL-esetek között az agresszív transzformáció viszonylag ritka jelenség, gyakorisága nagyjából évi 1%-ra tehető, más becslések alapján a 10 éves incidencia 15% körüli. Ennek prognózisa általában igen kedvezőtlen. Az agresszív transzformáció gyakorisága nagyobb azon esetekben, ahol az elsődleges kezelésre nem alakult ki komplett remisszió, a szérum LDH-érték emelkedett volt, több mint 4 nyirokcsomó régió volt érintett, több nyálkahártya régió is érintett volt, CD5 expresszió vagy komplex kariotípus eltérések voltak kimutathatóak. Grau és munkatársai agresszív transzformációt mutató sMZL-betegek körében, nagyobb arányban észleltek genetikai komplexitást, TNAIFP3 és TP53 gén eltéréseket, ill. 6p kromoszóma vesztést.
Új terápiás lehetősegek relabáló/refrakter MZL esetében
Obinutuzumab (Gazyvaro)
A GALLIUM vizsgálatban az obinutuzumabot hasonlították össze a rituximabbal CHOP-, CVP- vagy bendamustin kezeléssel kombinálva, első vonalban [20]. A vizsgálatban 195 marginális zóna lymphomás beteg is részt vett. Az összes túlélés hasonló volt a két karon, a 4 éves progressziómentes túlélésben ugyan volt egy kis előny az obinutuzumab karon (72 vs. 64%), mely azonban nem volt szignifikáns. A vizsgálat hátránya viszont a viszonylag kis betegszám volt.
A GADOLIN vizsgálatban rituximab refrakter betegeken vizsgálták az obinutuzumab + bendamustin kezelést követő obinutuzumab fenntartó kezelés hatékonyságát bendamustin monoterápiával szemben [21]. Kombinációs kezelést követően a PFS szignifikánsan hosszabb volt, mint monoterápia esetén (25,8 vs. 14,1 hónap), melyhez OS előny is társult. A legnagyobb problémát a fertőzések okozták, melyek aránya a fenntartó kezelés során 51% volt.
Lenalidomid
Az R2 kezelés (rituximab + lenalidomid) hatékony kombináció MZL-ben, melyet az FDA másodvonalban engedélyezett. Az AUGMENT vizsgálatban az R2 kezelést hasonlították össze az R+placebo kezeléssel [22]. A vizsgálatban nagyobbrészt folliculáris lymphomás betegek vettek részt. A MZL alcsoportban (n = 63) az R2 kar esetében tendencia látszott az ORR javulása irányába. Bár a PFS-ben egyértelmű előny nem mutatkozott, más vizsgálatok eredményei alátámasztják a lenalidomidalapú kezelési sémák hatékony alkalmazását MZL esetén [23]. A leggyakoribb mellékhatások a neutropénia, hasmenés, székrekedés, köhögés és a fáradékonyság voltak.
Bruton tirozin-kináz-gátlók
Ibrutinib
Az ibrutinib a Bruton tirozin-kináz fehérje irreverzibilis kovalens kötődésű gátlószere. Relabáló / refrakter marginális zóna lymphomás betegek körében egy egykarú, fázis II. tanulmányban vizsgálták hatását [13]. Itt a betegek legalább két korábbi vonalban kaptak kezelést, napi 560 mg ibrutinibet szedtek progresszió kialakulásáig vagy nem tolerálható toxicitásig, ill. maximum 3 évig. A 60 értékelhető beteg eredményei alapján az ORR 48% volt, de csak a betegek 3%-a került CR-be. A reagálási arány a szövettani altípusok között hasonló volt. A medián PFS 14,2 hónap volt. A leggyakoribb mellékhatás a vérzéses esemény (59%) volt, pitvarfibrillációt a betegek 6%-ánál jelentettek. A betegek 62%-a hagyta abba a kezelést, 32% a betegség progressziója, 17% mellékhatások miatt. A biomarkerek közül a KMT2D és a CARD11 mutáció párosult rövidebb válasszal.
Zanubrutinib
A zanubrutinib 2. generációs Bruton tirozin-kináz-gátló gyógyszer. A MAGNOLIA vizsgálatba 68 refrakter vagy relabáló marginális zóna limfómás beteget vontak be, megelőző legalább két kezelést követően [15]. A vizsgálatban a betegek 2 × 160 mg zanubrutinibet kaptak progresszióig, ill. nem tolerálható toxicitásig. Az ORR 68% volt, melyből CR 26%-ban alakult ki, altípustól függetlenül. A 15 hónapos PFS 82,5%-nak bizonyult. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (22%), ill. a véraláfutások (21%) voltak, mely mellett a székrekedés és a neutropenia volt még számottevő (15, ill. 10%). Pitvarfibrilláció csak két betegnél fordult elő. A genetikai tényezők közül a MYD88 és a TNFAIP mutáció kedvező, míg a KMT2D mutáció kedvezőtlen prognózissal párosult.
Acalabrutinib
Az acalabrutinib szintén 2. generációs kovalens Bruton tirozin-kináz-gátló gyógyszer. Fázis II. klinikai vizsgálatban (ACE-LY-003) összesen 43 marginális zóna limfómás betegnél vizsgálták a gyógyszer hatékonyságát monoterápiában [16]. A gyógyszert 2 × 100 mg dózisban alkalmazták. A betegek legalább egy korábbi terápiában részesültek. A 13,3 hónapos medián követés alatt az összes reagálás 53% volt, melyből 13% komplett remisszió, a becsült PFS pedig 27,7 hónapnak bizonyult. Tumortömeg-csökkenés a betegek 93%-nál kialakult. A betegek 40%-nál jelentkezett legalább grade3 fokozatú mellékhatás. A legyakoribb mellékhatás neutropénia volt (14%). Anémia és dyspnoe 7%-ban, fáradékonyság és trombocytopenia 5%-ban jelentkezett. Magas vérnyomás a betegek 5%-nál alakult ki, míg pitvarfibrilláció és vérzés nem volt. A betegek 7%-ánál kellett mellékhatás miatt megszakítani a kezelést. Összefoglalva: az acalabrutinib hatékony és tolerálható gyógyszernek bizonyult relabáló/refrakter marginális zóna limfómában.
Foszfoinozitol-3-kináz (PI3K) gátlók
A foszfoinozitol 3-kinázok fontos szerepet játszanak a sejten belüli szignál transzdukcióban. Szerepük van a sejtek proliferációjában, növekedésében, túlélésében és anyagcseréjében. Fokozott aktivitásukat mutatták ki számos tumorfajtában, így a B-sejtes lymphomákban is. Emiatt a szelektív PI3K gátlók a tumor kutatás fontos célpontjaivá váltak az utóbbi években. Relabáló és refrakter B-CLL-ben és indolens lymphomákban, így marginális zóna lymphomában is gyorsított eljárással fogadtak el négy szelektív PI3K gátlót – az idelalisibet, copanlisibet, duvelisibet és az umbralisibet. A bevezető vizsgálatok későbbi eredményei azonban az összes túlélés csökkenését mutatták a vizsgálati karokban, melynek hátterében súlyos és fatális kimenetelű mellékhatások álltak. Ezek miatt 2022 áprilisában az FDA visszavonta mind a négy PI3K gátló alkalmazásának engedélyét hematológiai indikációban [24]. A későbbiek során a PI3K gátlók további fejlesztése szükséges, elsősorban a biztonságossági profil javítását célozva.
Bispecifikus antitestek
A CD3xCD20 bispecifikus antitestek vizsgálata széles körben folyik B-sejtes lymphomákban. Klinikai vizsgálatok folynak mosunetuzumabbal, epcoritamabbal és glofitamabbal. A fázis I. vizsgálatokba ugyan viszonylag kevés marginális zóna lymphomás beteg került bevonásra, mégis a fázis II. vizsgálatokban már mutatkozik hatékonyság marginális zóna lymphoma esetén is.
Venetoclax
A (B-cell lymphoma-2) BCL2 gátló venetoclax fázis I. vizsgálatban monoterápiában hatékonynak bizonyult marginális zóna lymphomában [25]. Bár tovább nem vizsgálták monoterápiában, ibrutinibbel kiegészítve relabáló/refrakter marginális zóna lymphomában egy kisebb fázis II. vizsgálatban szintén hatékonynak bizonyult [26]. Az interim analízisben a 16. héten az össz reagálás 84%, míg a komplett remisszió aránya 42% volt.
Kiméra antigén receptor T-sejt (CAR-T-sejt) terápia
CAR-T-sejt kezeléssel a legtöbb vizsgálatot agresszív limfómákban végezték. A ZUMA-5 vizsgálatba 22 relabáló / refrakter marginális zóna limfómás beteget is beválasztottak [27]. A betegek megelőzően medián 3 kezelésben részesültek, 52%-ban POD24 csoportba tartoztak. A kezelés axicabtagene ciloleucel (axi-cel) sejtkészítménnyel történt. A kezelést követően észlelt teljes reagálás aránya 85% volt, melyből 60% komplett remisszió volt. Központi idegrendszeri tünetegyüttes minden betegnél kialakult. Tocilizumab adására 15 betegnél volt szükség. Neurológiai toxicitás 77%-ban volt észlelhető, steroid kezelésben 14 beteg részesült. Ez az arány kicsit nagyobb volt, mint amit a follikuláris lymphomás betegek CAR-T-sejt kezelése kapcsán észleltek.
Összefoglalás
Az MZL az indolens lymphomák heterogén csoportja, mind a klinikai kép, mind a betegség biológiája, etiológiája, mind pedig az alkalmazható terápia szempontjából.
A lokalizált stádiumú betegség általában kiváló prognózissal rendelkezik. Az antibiotikumkezelés (H. pylori – gyomor, Chlamidia – szemfüggelék) mellett a lokális sugárkezelés is hatékony választás lehet. Primer sMZL esetén tünetek hiányában csak megfigyelés szükséges, tünetes betegeknél a kemo-immunoterápia mellett a rituximab monoterápia is hatékony választás lehet. Nodális marginális zóna limfómában éppúgy kemo-immunoterápia a választandó, mint follikuáris limfómában.
Az agresszív transzformáció ritka, prognózisa igen kedvezőtlen, kezelésként az antraciklin tartalmú kombinációk a választandók. Az új szerek közül a Bruton tirozin-kináz-gátlók és az immunmodulátor szerek lehetnek aktívak. A CAR-T-sejt kezelés még klinikai vizsgálat alatt áll.
Nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a közlemény más folyóiratban nem jelent meg, máshová beküldésre nem került, nincs leközlés vagy bírálat alatt sem. A levelező szerző kijelenti, hogy elolvasta a szerzői útmutatót.
Érdekeltségek
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekeltségeik.
Támogatás
A szerzők kijelentik, hogy a közlemény megírásáért anyagi támogatásban nem részesültek.
Szerzői munkamegosztás
A kézirat elkészítésében mindkét szerző egyenlő arányban vett részt. A cikk végleges változatát mindkét szerző elolvasta, és jóváhagyta.
Irodalom
- [2]↑
Sriskandarajah P, Dearden CE. Epidemiology and environmental aspects of marginal zone lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30: 84–91.
- [3]↑
Hu Q, Zhang Y, Zhang X, et al. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management. Biomark Res 2016 Jul 27; 4: 15.
- [4]↑
Zamò A, van den Brand M, Climent F, et al. The many faces of nodal and splenic marginal zone lymphomas. A report of the 2022 EA4HP/SH lymphoma workshop. Virchows Arch 2023 Sep; 483(3): 317–331.
- [5]↑
Amaador K, Thieblemont C, Trotman J, et al. Recent updates in the indolent lymphomas: update on marginal zone lymphoma and Waldenström's macroglobulinemia. Hematol Oncol 2023 Jul 17. https://doi.org/10.1002/hon.3210.
- [6]↑
Lemos FFB, Silva Luz M, Rocha Pinheiro SL, et al. Role of non-Helicobacter pylori gastric Helicobacters in helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. World J Gastroenterol 2023; 29: 4851–4859.
- [7]↑
Zucca E, Arcaini L, Buske C, et al. ESMO Guidelines Committee. Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 17–29.
- [8]
Albano D, Bosio G, Camoni L, et al. Prognostic role of baseline 18 F-FDG PET/CT parameters in MALT lymphoma. Hematol Oncol 2019; 37: 39–46.
- [9]
Duell J, Krummenast F, Schirbel A, et al. Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med 2021; 62: 1415–1421.
- [10]↑
Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017; 130: 1409–1417.
- [11]↑
Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM, et al. Revised MALT-IPI: a new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022; 97: 1529–1537.
- [12]↑
Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final results of the IELSG-19 randomized trial of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: improved event-free and progression-free survival with rituximab plus chlorambucil versus either chlorambucil or rituximab monotherapy. J Clin Oncol 2017; 35: 1905–1912.
- [13]↑
Noy A, de Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood 2017; 129: 2224–2232.
- [14]↑
Nastoupil LJ, Hess G, Pavlovsky MA, et al. Phase 3 SELENE study: ibrutinib plus BR/R-CHOP in previously treated patients with follicular or marginal zone lymphoma. Blood Adv 2023; 7: 7141–7150.
- [15]↑
Strati P, Coleman M, Champion R, et al. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients wit relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Hematol 2022 Oct; 199 (1): 76–85.
- [16]↑
Opat S, Tedeschi A Linton K, et al. The MAGNOLIA trial: Zanubritinib, a next generation Bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res 2021; 27: 6323–6332.
- [17]↑
Junlén HR, Sonnevi K, Lindén O, et al. Splenic marginal zone lymphoma in Sweden 2000–2020: increasing rituximab use and better survival in the elderly. EJHaem 2023; 4: 647–655.
- [18]↑
Castelli R, Bergamaschini L, Deliliers GL. First-line treatment with bendamustine and rituximab, in patients with intermediate-/high-risk splenic marginal zone lymphomas. Med Oncol 2017; 35: 15.
- [19]↑
Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258–65.
- [20]↑
Herold M, Hoster E, Janssens A, et al. Immunochemotherapy and maintenance of obinutuzumab or rituximabin patients with previously untreated marginal zone lymphoma in the randomized GALLIUM trial. Hemasphere 2022; 6: e699.
- [21]↑
Cheson BD, Chua N, Mayer J, et al. Overall survival benefit in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who recieved obinutuzumab plus bendamustine induction and obinutuzumab maintenance in GADOLIN study. J Clin Oncol 2018 Aug 1; 36(22): 2259–2266.
- [22]↑
Leonard JP, Jung S-H, Johnson J, et al. Randomised trial of Lenalidomide alone versus lenjalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma: CALGB 50401 (alliance). J Clin Oncol 2015; 33: 3635–3640.
- [23]↑
Becnel MR, Nastuopil LJ, Samaniego F, et al. Lenalidomide plus tituximab (R2) in previously untreated marginal zone lymphoma: subgroup analysis and long term follow-up of an open-label phase 2 trial. Br J Haematol 2019; 185: 874–882.
- [24]↑
Bou Zeid N, Yazbeck V. PI3k inhibitors in NHL and CLL: an unfullfilled promise. Blood Lymphat Cancer 2023 Mar 8; 13: 1–12.
- [25]↑
Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I. first-in-human study of Venetoclax in patients with relapsed or refractory non_Hodgkin lymphoma. Clin Oncol 2017; 35: 826–833.
- [26]↑
Handulletti SM, Khot A, Anderson MA, et al. Safety and efficasy of Ibrutinib in combination wit venetlclax in patints with marginal zone lymphoma; preliminary results from an open label, phase II study. Blood 2019; 134: 3999.
- [27]↑
Jacobson C, Chaves JC, Sehgal AR, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene cioleucel (Axi-cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (NHL). Blood 2020; 136: 40–41.
