A DLBCL osztályozása, altípusai

A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a leggyakoribb agresszív non-Hodgkin llimfóma (NHL), országonként változó az előfordulása, de az összes limfóma 30–40%-a. Osztályozásában az 50 éve megjelent kieli felosztás hozta az első áttörést, amikor a limfómákat agresszív és indolens csoportba osztották [1]. Ezt követte a REAL- és utána WHO- osztályozás, melynek ma a 2022-ben kiadott 5. kiadása szerint osztályozzuk a limfómákat [2]. A DLBCL az érett B-sejtes limfómák csoportjába tartozik és etiológia, megjelenés szerint számos alcsoport került elkülönítésre. Ugyanakkor az esetek 90%-a az ún. NOS (not otherwise specified) nagy gyűjtőcsoportba tartozik. Ma már tudjuk, hogy ez is igen heterogén csoport, és részben e miatt van, hogy a kezelésben lassan sikerül áttörést elérni.

A DLBCL NOS csoport vizsgálata során génexpressziós profil (GEP) analízissel 2 nagyon eltérő mintázatú típust tudtak azonosítani. Az egyik csoport a centrum germinatívum (CG) és a másik az aktivált B-sejtes (ABC) csoport [3]. A két csoportban nagyon eltérő a beteg túlélési esélye. Rituximab nélkül kezelt betegek esetén a GC csoportban az 5 éves túlélési valószínűség 65% körül, míg az ABC csoportban 25% körül volt [3]. Rituximab hozzáadásával az ABC-betegek nagyobb mértékben gyógyultak, de még mindig szignifikánsan rosszabb volt a túlélési esélyük. Ma már rutinszerűen vizsgáljuk a DLBCL NOS-eseteket és a szövettani diagnózisnál megadásra kerül a sejteredet. A diagnosztikában ugyanakkor nem a GEP-analízist használjuk, hanem az immunhisztokémiával elvégezhető vizsgálatokat és a Hans-algoritmust. Ez közel 80%-os biztonsággal tudja elvégezni a besorolást. A CG-eseteket nagyobb valószínűséggel találja el, az ABC-eseteknél van lehetőség tévedésre. Ennek megfelelően a Hans-algoritmus alapján végzett beosztás esetén nem az ABC-t használjuk, hanem a non-CG megjelölést, ami 80%-os átfedést ad az ABC csoporttal [4]. Mivel a felosztás alapján választott részben célzott vizsgálatok nem hozták a kívánt eredményeket, további alcsoportokat kerestek a betegségben. 2018-ben újgenerációs szekvenálással (NGS) azonítottak legalább 5 jellemző mutációval rendelkező alcsoportot. Chapuy és mtsai a Harvard Egyetemről definiálták a C1–C5 alcsoportokat [5]. Az azonosításhoz közel 100 mutációt vizsgáltak. Igazolták, hogy az egyes alcsoportok eltérő túlélési valószínűséggel rendelkeznek. Schmitz és mtsai. az NCI laboratóriumában hasonló technikával 4 különálló csoportot definiáltak (N1, MCD, BN2, EZB) [6]. Fontos megjegyezni, hogy az esetek kevesebb mint 50%-át tudták besorolni ezen csoportokba. Továbbra is maradt nem klasszifikálható ABC és CG csoport. Két évvel később egy nagy angol betegpopulációt vizsgáltak hasonló technikával (HMRN csoport). Lacy és mtsai. 6 csoportot képeztek, és ők már a karakterisztikus mutáció alapján végezték a beosztást (MYD88, BCL2, SOCS1/SGK1, TET2/SGK1, NOTCH2, NEC-NOTCH1 és TP53) [7]. Mindhárom felosztás rámutatott a betegség rendkívüli heterogenitására és arra, hogy az egyes alcsoportok nagyon eltérő túléléssel jellemezhetőek. Az is közös volt, hogy nem tudtak minden esetet egyértelműen klasszifikálni. A 3 osztályozás egymással csak részben vethető össze, és jól korrelálnak a csoportok az ABC és CG altípussal. Az osztályozások összevetéséről egy nagyon jó összefoglaló olvasható [8].

A DLBCL diagnosztikája, a ¹⁸FDG PET/CT szerepe a betegség kezelésében

A DLBCL diagnózisa mindenképpen szövettani, morfológiai vizsgálat és immunhisztokémia. Emiatt a diagnózishoz szövettani minta szükséges. Ez lehet core biopszia vagy sebészi excisio. A szövettani blokkból ma már ban lehetőség nukleinsav izolálásra és további genetikai vizsgálatokra, de ez még nem képezi a rutin diagnosztika részét. Mindenképpen indokolt a BCL2, BCL6, C-MYC vizsgálata és fokozott expresszió esetén „double és triple expresszor” limfómáról beszélhetünk. Ugyanakkor a „double és triple hit” lymphomák vizsgálatához mindenképpen szükséges FISh vizsgálat, mivel nem minden esetben jár a transzlokáció/mutáció fokozott fehérje expresszióval. Ma az ajánlás alapján a CG csoportban mindenképpen indokolt a FISH elvégzése, mert ezen csoportban van a „double hit” limfómák közel 80%-a, míg a fokozott expressziót mutató esetek nagyobb része az ABC csoportban található.

Az igazolt DLBCL diagnózis esetén, a kezelés megkezdése előtt mindenképpen indokolt a stádium meghatározása, ami ma egyértelműen ¹⁸FDG PET/CT vizsgálattal kell hogy történjen [9, 10]. Ma már a Lugano-klasszifikációt és a definiált választ használja a világ egységesen. A prognózis meghatározása során a szövettani jellemzőkön és a stádiumon túl az R-IPI vagy a még pontosabb NCCN-IPI használata indokolt [11]. Ezen túlmenően számos adat van arra, hogy a teljes metabolikus tumortömeg (TMTV) vagy a teljes lézió glikolízis (TLG) kiszámítása a PET/CT értékeléskor is jelentős prognosztikai szereppel bír, de használatuk nem terjedt el, mert a rutin diagnosztikában nem mindenütt használják [12, 13].

Az interim PET/CT (iPET/CT) alkalmazásával kapcsolatosan megoszlik az irodalom. Számos publikáció igazolta, hogy az interim PET/CT-n látható válasz nagyon jól prognosztizálja a betegség reagálását, de vannak olyan közlések, melyek nem találtak összefüggést a kimenetel és az iPET/CT eredménye között. Alkalmazása lehetőséget teremt arra, hogy a rosszul reagáló betegeket kiemeljük és további, agresszívabb kezelést alkalmazzunk. Az iPET/CT értékelése a Lugano definíció szerint a Deauville 5 pontos skála (DS) szerint történik. A DS3 vagy jobb válasz esetén a beteg nagyon jól reagált. A DS4 érték esetén egyéni mérlegelés szükséges, a kezelés folytatható, hiszen vannak lassú reagáló esetek is, de már jelezhet nem kellő reagálást is. A DS5 érték egyértelműen rossz eredmény, a beteg salvage kezelést igényel. Az iPET/CT pontos időzítése nagyon fontos, mindenképpen a következő kemoterápia előtti napon szükséges. A kezelést követően elvégzett vizsgálat az átmeneti citosztatikus hatás miatt álnegatív eredményt adhat. Hangsúlyozni kell, hogy ma még nincs egyértelmű vizsgálat arra, hogy az IPET/CT alapján deeszkaláljuk a kezelést, de a szerzők a vizsgálatot ajánlják, és korai stádiumú betegek jó iPET/CT eredménye setén a kezelés deeszkalálása is szóba jön, csökkentve ezzel a toxicitást. A vizsgálat időzítés sem egységes, de a szerzők és részben az irodalom ajánlása alapján is nem jó túl korán (2 ciklus után) elvégezni. A vizsgálatot az 5. ciklus előtti napon ajánlott elvégezni.

A kezelés végi PET/CT (EOT PET/CT) vizsgálat elvégzése minden esteben kötelező a Lugano ajánlás alapján 2014 óta [9, 10]. A vizsgálatot optimálisan 6–8 héttel az utolsó kezelés ciklust követően indokolt elvégezni. A DS1 és DS2 eredmény egyértelműen nagyon jó. A DS3 eredmény is közel 80%-ban jelzi a tartós remissziót. Ezen eseteket a leleten komplett metabolikus válasz (KMR) jelzi. A DS3 esetén a beteget szorosan kell követni, akár újabb PET/CT elvégzése is szükséges lehet. Az ettől rosszabb eredmény nem elfogadható DS4 vagy DS5, ami lehet parciális metabolikus válasz (PMR) stabil betegség (SD) és progresszió (PD). Ezen leletek esetén minden esetben a beteg további salvage kezelése indokolt. A lelet egyértelműen primer refrakter DLBCL-t jelez. Kérdéses PET/CT lelet esetén a rebiopszia mindenképpen mérlegelendő, és egyes esetekben a vizsgálat megismétlése 3 hónap múlva segíthet a helyes döntésben.

A DLBCL első vonali kezelése

A DLBCL első vonali kezelésének célja a beteg meggyógyítása. Ennek eléréséhez az első vonali kezeléssel KMR-t kell elérni. A legújabb adatok alapján az EOT PET/CT KMR esetek esetén a periéfirás vérből végzett liquid biopsia segítségével lehetőség van MRD meghatározásra, és kimutatható, hogy az mérhető residuális betegség (MRD) pozitív betegség esetén a betegek közel 75%-a nem kellően reagált, rövid időn belül visszaesés várható. Bár ez a technika fontos, de ma még nem képezi a rutin kezelés részét.

Az első vonali kezelés minden arra alkalmas betegben a ciklofoszfamid, adriablastin, vincristin, prednisolon (CHOP) polikemoterápia az 1970-es évek óta. Közel 30 évig nem volt áttörés a kezelésben, számos protokollal pórbálkoztak, de egyik sem bizonyult jobbnak [14, 15]. A 2000-es évek elején történt az első áttörés, amikor igazolták, hogy a rituximab hozzáadása a CHOP protokollhoz (R-CHOP) 15%-kal javítja a túlélési esélyeket. A hatás különösen jelentős volt az ABC alcsoportban [16–18]. Ezen eredmények alapján ma a DLBCL első vonali kezelése az R-CHOP protokollal történik. A kezeléssel a betegek 60–65%-a gyógyítható meg. Az elmúlt 20 évben számos próbálkozás volt, hogy javítsanak az első vonali kezelési eredményeken. Próbálkoztak a protokoll „dose-dense” alkalmazásával 14 naponta. Megfelelő G-CSF szupportációval a kezelés jól tolerálható volt és a remissziós ráta kb. 8%-kal magasabb volt [19]. Igazolták, hogy a 8 ciklus helyett ebből a kezelési modalitásból elegendő 6 ciklust alkalmazni, az eredmények hasonlóak [20]. A GOYA víz sgálat alcsoport analízisével az is igazolást nyert később, hogy az R-CHOP21 protokollból is elegendő 6 ciklus alkalmazása, a további 2 ciklus már nem javította a betegek túlélési esélyeit [21, 22]. Fiatal, jó prognózisú betegek esetén a FLYER vizsgálat az igazolta, hogy 4 ciklus R-CHOP + 2 ciklus R nem rosszabb hatású, mint 6 teljes ciklus R-CHOP [23].

Ezt követően számos klinikai vizsgálat történt az ún. R-CHOP-X séma alapján, ahol az X jelentette a különböző célzott molekulákat (venetoclax, lenalidomid, ibrutininb). A vizsgálatok a nagy heterogén betegcsoporton nem hozták a várt jobb eredményeket, de az alcsoportok vizsgálatával, tudtak különbségeket igazolni. Az eredmények a betegség heterogenitása mellett azért sem voltak egyértelműek, mert sok esetben az additív toxicitás miatt a betegek nem tudták a tervezett módon megkapni a kezeléseket, dózisredukcióra kényszerült a kezelőorvos. Az ibrutinib hozzáadása fiatal, ABC csoportba sorolható betegeken javította a remissziós rátát és progressziómentes túlélést, de ma még nem használjuk. Ugyanakkor a 2018-ban közölt genetikai alcsoportokat vizsgálva, kimutatták, hogy az MCD (MYD88, CD79 mutációk) és N1 (NOTCH mutációk) alcsoportokban az ibrutinib-R-CHOP alkalmazásával a betegek 100%-a tartósan remisszióba került [24]. Ezen eredmények azért nem hoztak statisztikai különbséget a nagy betegszámú vizsgálatokban, mivel ez két igen ritkán előforduló betegcsoport a DLBCL-en belül.

A lenalidomid hozzáadása az R-CHOP kezeléshez (R2-CHOP) egy nagyon kérdéses terület. Az ABC alcsoportban azt vártuk, hogy a lenalidomid javítja a remissziós rátát és túlélési esélyt. Ezt kezdetben igazolta is a Nowakowski és mtsai által végeztt vizsgálat, ahol az R2-CHOP kezelt ABC betegeken a 2 éves PFS 59% volt szemben 28%-kal az R-CHOP kezelt betegekkel [25]. Ez alapján végezték el a ROBUST vizsgálatot, ami azonban már nem tudta igazolni az R2-CHOP kedvező hatását az ABC betegeken. Ennek oka részben az lehetett, hogy az R2-CHOP karon levő betegeknél több esetben kellett dózist módosítani [26]. Ugyanakkor a betegséget genetikailag alcsoportokra bontva a C-MYC transzlokációt hordozó DLBCL-betegek esetén az R2-CHOP kezeléssel 15%-kal nőtt a progressziómentes betegek aránya [27].

A fenti adatokból is látszik, hogy a próbálkozások, a rutin diagnosztikával ABC és CG típusra osztható DLBCL-ben nem tudtak átütő eredményeket elérni, de megfelelően szelektált betegeken nagyon hatásosak lehetnek. A rituximab bevezetését követően 20 év elteltével sikerült ismét a teljes betegpopuláción szignifikánsan jobb eredményeket elérni a polatuzumab-vedotin (Pola – CD79-hez kötött monometil auristatin) alkalmazásával. A szer potenciális neurotoxicitása miatt a szintén neurotoxikus vincristint kihagyták a protokollból. A POLARIX vizsgálat igazolta, hogy a Pola-R-CHP alkalmazásával a 2 éves PFS 76.7% volt szemben az R-CHOP-val elért 70,2%-kal [28]. Az alcsoportok analízisével az is igazolható volt, hogy a kezelés különösen hatásos volt az ABC alcsoportban előrehaladott (IPI3-5) betegeken. Ezen adatok alapján ma már a Pola-R-CHOP a standard első vonali kezelés, amennyiben az adott országban ezt finanszírozza a biztosító.

Próbálkoztak az X keresése helyett más kemoterápiás kezelésekkel is. Az R-DA-EPOCH (rituximab– „dose adjusted” – etopozide, adriablastin, vincristin, ciklofoszfamid, prednisolon) kezeléssel a C-MYC mutált (és BCL2, BCL6 mutált single-double és triple hit) limfómákban a kezelési eredmények jobbak mint R-CHOP protokollal. A 4 éves PFS 71% [29]. A vizsgálat eredményei alapján ezen betegcsoport kezelésében ajánlott a protokoll alkalmazása.

A primer mediastinális nagy B-sejtes limfóma kezelésében az ajánlott protokoll az R-CHOP14, mivel a kezelési eredmények jobbak mint az R-CHOP21 alkalmazásával. Kérdéses, hogy a kezelés végén szükséges-e a mediastinum „involved field” (IF) irradiációja. Hazai nem publikált adatok alapján a sugárkezelés nem javítja a betegek túlélését, így a potenciális toxicitásokkal járó sugárkezelést el lehet hagyni. Hasonlóan jó eredmények vannak az R-DA-EPOCH alkalmazásával ezen betegekben, de a protokoll alkalmazása tartós kórházi kezelést igényel [29].

A primer agyi limfóma kezelésében a szerzők az R-MPV (rituximab-nagydózisú metothrexate, vincristin, procarbazin) protokoll alkalmazását ajánlják, mivel ezzel vannak a legkedvezőbb hosszú távú eredmények [30]. A kezelés végén mindenképpen javasolt az első vonali autológ őssejt-transzplantációval végzett konszolidáló kezelés a TBC (tiotepa, busulfan, ciklofoszfamid) protokoll alkalmazásával [30]. A MATRIX protokoll használata első vonalban szintén ajánlott, de az eredményei elmaradnak az R-MPV-től és a cytozar okozta tartósabb citopéniák miatt több mellékhatással kell számolni, valamint a thiotepa alkalmazása már az indukcióban, potenciálisan ronthatja a TBC kondicionálás effektivitását.

A sugárkezelés helye az első vonali kezelésben ma már háttérbe szorult. A bulky betegség esetén, a kezelés végén visszamaradt nem élő reziduális terime besugárzása javasolt lehet, de nincsenek egyértelmű klinikai vizsgálatok az újabb kezelések után végzett sugárkezeléssel. Ezek alapján a kezelés elvégzése, indikálása a kezelőorvos döntésén alapul, figyelembe véve a potenciális mellékhatásokat a sugármezőben.

Az autológ transzplantáció helye az első vonali kezelésben újra előtérbe került. A primer agyi limfóma első vonali transzplantációja minden esetben szükséges. A DLBCL NOS kezelése során a salvage kezelésekre a betegek egyre kevésbé reagálnak, illetve egyre komplikáltabb, veszélyesebb és drága salvage kezelések jelentek meg, újra felmerült annak igénye, hogy a nagy rizikójú betegeken szükséges-e első vonali konszolidáló autológ őssejttranszplantációt végezni, mivel a beavatkozás már biztonságos, sok tapasztalat van vele. Az irodalom megosztott ezen a területen, de az kétségkívül igaz, hogy a beavatkozás ma már elfogadható halálozással jár (3% alatt), és alkalmazásával a megfelelő KMR-ben transzplantált betegek több mint 70%-a meggyógyítható. Nemrég publikált tanulmány alapján a megfelelően kiválasztott betegek esetén alkalmazva a beavatkozás szignifikánsan növelte a PFS-t és OS-t [31]. A betegek kiválasztása ma a hagyományos prognosztikai faktorokon alapulhat (stádium, IPI, szövettani lelet). Valószínűleg a korábban már említett liquid biopsia és MRD mérés lenne az optimális, de ez ma nem rutinvizsgálat, de már vannak ezt megcélzó törekvések [32]. A kemoterápiára nem alkalmas betegek kezelésében a korábban alkalmazott sugárkezelés helyett sok esetben célzott terápiát lehet alkalmazni (pl. ibrutinib). Ez különösen fontos az idős agyi limfómás betegek esetén, ahol az ibrutinib jól penetrál a CNS területére.

A relabáló/refrakter DLBCL kezelése

Az első vonali kezelésre nem reagáló vagy EOT PET/CT KMR után 12 hónapon belül visszaeső betegeket refrakter betegeként kell definiálni. A 12 hónap remissziót követő visszaesés tekinthető csak klasszikus visszaeső DLBCL-nek. Igazolták azt is, hogy ha a kezelés után a betegség 24 hónapig nem esik vissza (PFS24), akkor a relapszus valószínűsége már nagyon kicsi [33].

A 12 hónapon túl visszaeső és autológ transzplantációra alkalmas betegek esetén salvage immuno-kemoterápia alkalmazása javasolt. A CORAL vizsgálat eredményeit figyelembe véve a CG altípus esetén az R-DHAP, míg az ABC altípus esetén az R-ICE protokoll alkalmazása javasolt [34]. Ehhez egyéni mérlegelés alapján a lenalidomid is hozzáadható, de a klinikai vizsgálatok ezt egyértelműen még nem igazolták. Ugyancsak szóba jón a polatuzumab-vedotin hozzáadása ezen kezelésekhez, de erre vonatkozóan nincsen nagyszámú betegen végzett vizsgálat. Idősebb, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelésére egyértelműen a polatuzumab-rituximab-bendamustin (Pola-BR) ajánlott. A complett remisszió aránya 40% körül van, és a medián PFS 9,5 hónap volt [35].

A primer kemorefrakter betegek kezelésére egyértelműen az immunológiai hatásmechanizmusú terápiák javasoltak. Klinikai adatok alapján a CAR-T-sejtes kezelések lényegesen hatásosabbak, mint a salvage immuno-kemoterápia. A ZUMA-7 vizsgálatban az axi-cel alkalmazását vizsgálták 2. vonalban. A tervezett betegek 94%-a tudta megkapni a CAR-T-kezelést, a kezelés előtt a betegek 36%-a kapott „bridging” steroid kezelést. Az axi-cel csoportban a beteg 83%-a reagált, 65% CR-t igazoltak, szemben a satndard kezelési csoporttal, ahol 50% reagált és 32% CR volt igazolható. A 2 éves túlélés 61% volt szemben a standard kezelési csoport 50%-kal [36].

A TRANSFORM vizsgálatban a liso-cel kezelést hasonlították a össze a standard salveg kezeléssel autológ transzplantáció előtt. A tervezett betegek 97%-a tudta megkapni a CAR-T-kezelést, és a betegek 63%-a kapott bridging kezelést a CAR-T-infúzió előtt. A liso-cel csoportban a betegek 86%-a reagált és 66% CR-t igazoltak, szemben a standard csoportban észlelt 44% ORR és 36% CR értékkel. A medián OS-t a liso-cel csoport nem érte el a standard csoportban ez 16,4 hónap volt. 1 évnél a liso-cel kezelést kapó betegek 79,1%-a élt, szemben a standard csoportban észlelt 64,2%-kal [37].

A BELINDA vizsgálatban a tisa-celt vizsgálták másodvonalban. Az előző 2 vizsgálattal ellentétben itt nem igazolódott, hogy a tisa-cel hatásosabb kezelés, mint a salvage immuno-kemoterápia. Ennek oka, hogy a medián idő a leukaferezistől a CAR-T-infúzióig 52 nap volt [38].

A r/r DLBCL 3. vonali kezelésében számos új lehetőség áll rendelkezésre. A CAR-T-kezelések mellett a bispecifikus antitestek és toxinnal konjugált monoklonális antitestek is használhatóak.

A CAR-T-kezelések hatását JULIET, ZUMA-1 és TRANSCEND vizsgálatok igazolták. Mindhárom CAR-T-kezelés (tisa-cel, axi-cel, liso-cel) hatásosabb volt, mint a rendelkezésre álló standard kezelési lehetőség. A válaszarány az axi-cel esetén ORR 83% és CR 58%, liso-cel esetén ORR 73% és CR 53%, tisa-cel esetén ORR 52% és CR 40%. Itt is látható, hogy a tisa-cel eredmények kissé elmaradnak a másik 2 kezeléstől, aminek az oka itt is a hosszú gyártási idő és emiatti várakozás. Az 1 éves PFS axi-cel és liso-cel esetén 44% és tisa-cel esetén 35% volt. Az 1 éves OS axi-cel esetén 59%, liso-cel esetén 58% és tisa-cel esetén 49% volt [39–41]. A kezelésekkel azóta nagyon sok klinikai tapasztalat van, megtanultuk a citokin release szindróma (CRS) felismerését és hatásos kezelését, megismertük az immun-effektor sejt okozta neurotoxicitást (ICANS). Az IL-6 gátló tocilizumab és súlyos esetben az IL-1R antagonista anakinra korai alkalmazása a steroid kezelés mellett, minimalizálta a CRS miatti súlyos intenzív osztályos kezelést igénylő mellékhatásokat. Az is világos lett, hogy a CAR-T-kezelést nem célszerű hatalmas tumortömeg, progresszíven, nagy kinetikával növekvő relapszus esetén alkalmazni. Ilyenkor a hatás lényegesen rosszabb és a mellékhatások valószínűsége sokkal nagyobb. A beteg optimálisan egy debulking kezelést követően, kontrollált betegség esetén tud profitálni a kezelésből. A CAR-T-kezeléssel elért remisszió, mint a vizsgálatokból is látható, nem minden esetben marad tartós, a betegek közel 40–45%-a elveszti a hatást. A hosszú távon gyógyuló betegek aránya maximum 40% körül lehet. Ugyanakkor megfelelő állapotban végzett autológ transzplantációval a betegek közel 70%-a tud meggyógyulni. Ez felveti annak szükségességét, hogy a CAR-T-kezeléssel elért jó remisszió esetén végezzünk autológ transzplantációt. Számos klinikai vizsgálat van folyamatban, illetve a 2. vonalas CAR-T-vizsgálatok is eleve így voltak, tervezve. Ez alapján az eddigi adatokat figyelembe véve, arra alkalmas betegeken célszerű elvégezni a beavatkozást. Az időzítés kérdése nagyon fontos, nincs adat, de a szerzők véleménye szerint lehetőség szerint 2–3 hónapot minimum célszerű várni a CAR-T-kezelés után, hogy az immunológiai mechanizmusok tudjanak dolgozni, és csak igazolt egyértelmű CR esetén javasolt a beavatkozás. Nem kellő reagálás esetén további immunterápiák (bispecifikus antitestek) alkalmazása jön szóba.

A bispecifkus antitestek közül 2 termék, a glofitamab és az epcoritamab rendelkezik törzskönyvi indikációval 3+ vonalban való kezelésre.

A glofitamab egy CD20xCD3 bispecifikus antitest. Fázis I. vizsgálat kedvező eredménye alapján DLBCL-ben vizsgálták hatását [42]. A fázis II. vizsgálatban 155 esetben igazolták a monoterápia eredményességét. A betegeket progresszióig vagy maximum 12 ciklusig kezelték. A gyógyszert intravénásan alkalmazva a kezdeti dózis feltitrálást követően, 3 hetente 30 mg dózisban adták. A kezelésre a betegek 80%-a reagált, és 61% CR-t értek el. A reagálás gyors volt, medián 41 nap alatt érték el a betegek a kedvező választ. A medián PFS 4,9 hónap volt, de ha a reagáló betegeket külön vizsgálták, itt a PFS 34 hónap volt [43].

Az epcoritamab szintén egy CD20xCD3 bispecifikus antitest. Itt is a kedvező vizsgálati eredmény alapján vizsgálták a szer alkalmazását DLBCL 3+ vonalban [44]. Az EPCORE-NHL1 fázis II. vizsgálatban vizsgálták subcután alkalmazott epcoritamab monoterápia hatását DLBCL esetén. A kezdeti dózis feltitrálás után az első 3 ciklusban hetente, a 10. ciklusig 2 hetente, majd progresszióig 4 hetente alkalmazták a készítményt 48 mg-os adagok szubkután alkalmazásával. Összesen 157 beteget vizsgáltak és az ORR 63% volt, a betegek 38%-a ért el CR-t. A medián PFS 4,4 hónap volt. A medián válasz tartama 12 hónap volt, de a jól reagáló betegek még nem érték el a mediánt. A medián válaszig eltelt idő 1,4 hónap és a medián CR-ig eltelt idő 2,7 hónap volt [45].

Mindkét bispecifikus antitest alkalmazása során volt CRS és ICANS észlelhető, de ez megfelelő kezeléssel minden esteben uralható volt. Általánosságban megfigyelhető, hogy a hatásukat hamar lehet látni, 2 hónapon belül már kiderül, hogy a szer alkalmas-e betegség megfelelő kontrollálására. Itt is látható, hogy a tartósan remisszióban maradó betegek aránya csökken, a plató még nem egyértelmű, ezért a kezeléssel elért mély remisszió esetén mindenképpen megfontolandó és javasolt a konszolidáló autológ őssejt-transzplantáció elvégzése.

A bispecifikus antitestek alkalmazásával kapcsolatban számos adat van arra vonatkozóan, hogy CAR-T-kezelést követő relapszus kezelésére is hatásosak. Ugyancsak fontos szempont, hogy a CAR-T-kezeléssel ellentétben alkalmazásukra nem kell várni, indikáció esetén akár 1 napon belül alkalmazhatóak a betegnél, és alkalmazásuk nem igényel speciális transzplantációs hátteret sem. Reményeink szerint ezen kezelések hamarosan elérhetőek lesznek Magyarországon, új esélyt adva ezen betegek hosszú távú túléléséhez.

A polatuzumab vedotin 2. vonali alkalmazásán túl, már rendelkezésre állnak eredmények a későbbi alkalmazásról is. A standard salvage kezeléshez képest a polatuzumab tartalmú salvage kezelések sokkal hatásosabbak minden betegcsoportban. A betegek 52%-a reagál a kezelésre és 25% esetén igazolható CR [46].

A loncastuximab-teserine egy CD19-ellenes immunotoxin. A kedvező fázis I vizsgálat alapján tovább vizsgálták alkalmazását r/r DLBCL-ben monoterápiában alkalmazva [47]. A vizsgálatban idős, komorbid betegeket is bevontak és ott is kedvező mellékhatásprofil igazolódott. A bevont betegek 48%-a reagált a kezelésre, és 24%-ban volt CR igazolható [48]. A medián PFS 4,5 hónap és a medián OS 9,5 hónap volt. A CR-t elérő betegek lényeges jobban reagáltak, ők még nem érték el medián PFS-t és OS-t [49]. Ezen adatok alapján a loncastuximab-teserine egy nagyon ígéretes kezelési lehetőség idős, komorbid betegek esetén 3. vonaltól.

A tafasitamab (Tafa) egy CD19-ellenes ún. trunkált monoklonális antitest, mivel az Fc régiót részben levágták az antitestről. AZ L-MIND vizsgálatban r/r DLBCL betegeken alkalmazva a tafasitamabot (12 mg kg⁻¹) napi 25 mg lenalidomiddal (Len) 12 ciklusban. A betegek 43%-a reagált a kezelésre és 18%-ban tudtak CR-t elérni [50]. A jól reagáló betegek további tafasitamab fenntartó kezelést kaptak. A vizsgálat követése során már a betegek 50%-a reagált, és 40%-ban tudtak CR-t igazolni. A válasz medián időtartama 43,9 hónap és a medián OS 33,5 hónap volt [51]. Megfigyelték, hogy másodvonalbeli akkalmazás esetén transzplantációra nem alkalmas betegek esetén a kezelés szignifikánsan hatásosabb volt, mint későbbi vonalban, ORR 67,5% (CR 52%) vs. 47,5% (CR 30%). A jól reagáló betegek esetén még nem érték el medián választ [52]. A RE-MIND vizsgálatban összehasonlították a kezelést lenalidomid monoterápiával. Az összehasonlításban a Tafa-Len kezelés szignifikánsan jobb hatást ért el, ORR 67,1% a Len 37,2%-kal szemben.

Mint látható, az r/r DLBCL kezelési kihívásaira számos immunterápiás megközelítés érhető el és ezekkel az elért eredmények lényegesen jobbak, mint a korábban alkalmazott immun-kemoterápiás salvage kezelésekkel. Ezen populáció esetén is a komplett remisszió elérése a cél, amit a korábbi 15–20%-ról ma már közel 65%-ra tudott emelni némely kezelés. Az is látható, hogy a jól reagáló betegcsoport esetén a válasz tartós, több évig is fennállhat, egyes betegek valószínűleg meggyógyulnak. A jó választ már a kezelés 2–3. hónapjában lehet prognosztizálni, de nem tudjuk megmondani, hogy ki fog tartósan remisszióban maradni. Ezt a kérdést több folyó vizsgálat is teszteli, és keressük az autológ transzplantáció helyét. Ma a rendelkezésre álló adatok alapján fiatal betegeken, ha mély remissziót sikerült elérni, mindenképpen meg kell fontolni az autológ őssejt-transzplantáció elvégzésének a lehetőségét.

Anyagi támogatás: A munka nem volt anyagilag támogatva.

Szerzői munkamegosztás: GL a kézirat vázlat megírása, GL-NZs a kézirat véglegesítése.

Érdekeltségek: A szerzőknek nincs anyagi érdekeltségük a kézirat kapcsán.