Authors:
Lajos Gergely Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék, Debrecen, Magyarország

Search for other papers by Lajos Gergely in
Current site
Google Scholar
PubMed
Close
https://orcid.org/0000-0003-4092-5465
and
Zsolt Nagy Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest, Magyarország

Search for other papers by Zsolt Nagy in
Current site
Google Scholar
PubMed
Close
Open access

A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a leggyakoribb agresszív non-Hodgkin limfóma. Az első vonali kezelésre nem reagáló vagy visszaeső betegek (r/r DLBCL) nagy kihívás a kezelőorvos számára. A betegséget ma a WHO2022 felosztás alapján csoportosítjuk, és rendelkezésre állnak génexpressziós profil és újgenericáiós szekvenálás (NGS) alapú felosztások, melyek segítenek az egyes esetek pontos karakterizálásában. Az első vonali kezelésben közel 20 év után a polatuzumab-vedotin alkalmazása hozta az első pozitív eredményt, több mint 6%-kal növelve a hatást. Az r/r DLBCL kezelésében forradalom ment végbe, számos CAR-T-kezelés (axi-cel, liso-cel, tisa-cel) érhető el már 2. vonaltól. Az elért eredmények lényegesen jobbak, mint eddig bármi más kezeléssel. A bispecifikus antitestek (glofitamab, epcoritamab) alkalmazásával 3. vonaltól szintén nagyon kedvező hatást tudunk elérni, úgy, hogy a kezelést bármely hematológiai kezelő centrum tudja alkalmazni. Idősebb betegeken nagyon hatásos és biztonságos a loncastuximab-teserine monoterápia, mely szignifikánsan meg tudja nyújtani ezen betegek túlélést. A tafasitamab+lenalidomid kombináció alkalmazása is jelentősen kedvezőbb eredményt adott, mint a korábbi salvage kezelések.

A cikkben a szerzők igyekeznek összefoglalni mindezen újdonságokat, segítve az olvasót, hogy tájékozódni tudjon a DLBCL kezelésében elérhető legújabb kezelések között.

Diffuse Large B-cell lymphoma is the most common aggressive non-Hodgkin lymphoma. Patients not responding or relapsing after first-line treatment (r/r DLBCL) bear a challenge to the treating physician. The disease is classified according to the WHO 2022 classification, and there is data on gene expression profiling and next-generation sequencing to subdivide this large heterogeneous disease entity further. After 20 years, polatuzumab-vedotin resulted in a positive trial, giving more than 6% survival benefit for patients. The treatment of r/r DLBCL has recently undergone a revolution. Several CAR-T treatments (axi-cel, liso-cel, tisa-cel) are available from 2nd and 3rd line therapy. The results of CAR-T treatments are far superior to the conventional treatment results. Bispecific antibodies (glofitamab, epcoritamab) are available from 3rd line, and the results are also very impressive. These treatments can be used in all hematology treatment centers. Using loncastuximab-teserine is safe and effective in older, comorbid patients, resulting in significantly prolonged survival. Combining tafasitamab with lenalidomide is also available, resulting in promising results.

The authors provide a summary in the article, spotlighting all the new data on DLBCL to help the reader understand the latest therapeutic options.

Abstract

A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a leggyakoribb agresszív non-Hodgkin limfóma. Az első vonali kezelésre nem reagáló vagy visszaeső betegek (r/r DLBCL) nagy kihívás a kezelőorvos számára. A betegséget ma a WHO2022 felosztás alapján csoportosítjuk, és rendelkezésre állnak génexpressziós profil és újgenericáiós szekvenálás (NGS) alapú felosztások, melyek segítenek az egyes esetek pontos karakterizálásában. Az első vonali kezelésben közel 20 év után a polatuzumab-vedotin alkalmazása hozta az első pozitív eredményt, több mint 6%-kal növelve a hatást. Az r/r DLBCL kezelésében forradalom ment végbe, számos CAR-T-kezelés (axi-cel, liso-cel, tisa-cel) érhető el már 2. vonaltól. Az elért eredmények lényegesen jobbak, mint eddig bármi más kezeléssel. A bispecifikus antitestek (glofitamab, epcoritamab) alkalmazásával 3. vonaltól szintén nagyon kedvező hatást tudunk elérni, úgy, hogy a kezelést bármely hematológiai kezelő centrum tudja alkalmazni. Idősebb betegeken nagyon hatásos és biztonságos a loncastuximab-teserine monoterápia, mely szignifikánsan meg tudja nyújtani ezen betegek túlélést. A tafasitamab+lenalidomid kombináció alkalmazása is jelentősen kedvezőbb eredményt adott, mint a korábbi salvage kezelések.

A cikkben a szerzők igyekeznek összefoglalni mindezen újdonságokat, segítve az olvasót, hogy tájékozódni tudjon a DLBCL kezelésében elérhető legújabb kezelések között.

A DLBCL osztályozása, altípusai

A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a leggyakoribb agresszív non-Hodgkin llimfóma (NHL), országonként változó az előfordulása, de az összes limfóma 30–40%-a. Osztályozásában az 50 éve megjelent kieli felosztás hozta az első áttörést, amikor a limfómákat agresszív és indolens csoportba osztották [1]. Ezt követte a REAL- és utána WHO- osztályozás, melynek ma a 2022-ben kiadott 5. kiadása szerint osztályozzuk a limfómákat [2]. A DLBCL az érett B-sejtes limfómák csoportjába tartozik és etiológia, megjelenés szerint számos alcsoport került elkülönítésre. Ugyanakkor az esetek 90%-a az ún. NOS (not otherwise specified) nagy gyűjtőcsoportba tartozik. Ma már tudjuk, hogy ez is igen heterogén csoport, és részben e miatt van, hogy a kezelésben lassan sikerül áttörést elérni.

A DLBCL NOS csoport vizsgálata során génexpressziós profil (GEP) analízissel 2 nagyon eltérő mintázatú típust tudtak azonosítani. Az egyik csoport a centrum germinatívum (CG) és a másik az aktivált B-sejtes (ABC) csoport [3]. A két csoportban nagyon eltérő a beteg túlélési esélye. Rituximab nélkül kezelt betegek esetén a GC csoportban az 5 éves túlélési valószínűség 65% körül, míg az ABC csoportban 25% körül volt [3]. Rituximab hozzáadásával az ABC-betegek nagyobb mértékben gyógyultak, de még mindig szignifikánsan rosszabb volt a túlélési esélyük. Ma már rutinszerűen vizsgáljuk a DLBCL NOS-eseteket és a szövettani diagnózisnál megadásra kerül a sejteredet. A diagnosztikában ugyanakkor nem a GEP-analízist használjuk, hanem az immunhisztokémiával elvégezhető vizsgálatokat és a Hans-algoritmust. Ez közel 80%-os biztonsággal tudja elvégezni a besorolást. A CG-eseteket nagyobb valószínűséggel találja el, az ABC-eseteknél van lehetőség tévedésre. Ennek megfelelően a Hans-algoritmus alapján végzett beosztás esetén nem az ABC-t használjuk, hanem a non-CG megjelölést, ami 80%-os átfedést ad az ABC csoporttal [4]. Mivel a felosztás alapján választott részben célzott vizsgálatok nem hozták a kívánt eredményeket, további alcsoportokat kerestek a betegségben. 2018-ben újgenerációs szekvenálással (NGS) azonítottak legalább 5 jellemző mutációval rendelkező alcsoportot. Chapuy és mtsai a Harvard Egyetemről definiálták a C1–C5 alcsoportokat [5]. Az azonosításhoz közel 100 mutációt vizsgáltak. Igazolták, hogy az egyes alcsoportok eltérő túlélési valószínűséggel rendelkeznek. Schmitz és mtsai. az NCI laboratóriumában hasonló technikával 4 különálló csoportot definiáltak (N1, MCD, BN2, EZB) [6]. Fontos megjegyezni, hogy az esetek kevesebb mint 50%-át tudták besorolni ezen csoportokba. Továbbra is maradt nem klasszifikálható ABC és CG csoport. Két évvel később egy nagy angol betegpopulációt vizsgáltak hasonló technikával (HMRN csoport). Lacy és mtsai. 6 csoportot képeztek, és ők már a karakterisztikus mutáció alapján végezték a beosztást (MYD88, BCL2, SOCS1/SGK1, TET2/SGK1, NOTCH2, NEC-NOTCH1 és TP53) [7]. Mindhárom felosztás rámutatott a betegség rendkívüli heterogenitására és arra, hogy az egyes alcsoportok nagyon eltérő túléléssel jellemezhetőek. Az is közös volt, hogy nem tudtak minden esetet egyértelműen klasszifikálni. A 3 osztályozás egymással csak részben vethető össze, és jól korrelálnak a csoportok az ABC és CG altípussal. Az osztályozások összevetéséről egy nagyon jó összefoglaló olvasható [8].

A DLBCL diagnosztikája, a 18FDG PET/CT szerepe a betegség kezelésében

A DLBCL diagnózisa mindenképpen szövettani, morfológiai vizsgálat és immunhisztokémia. Emiatt a diagnózishoz szövettani minta szükséges. Ez lehet core biopszia vagy sebészi excisio. A szövettani blokkból ma már ban lehetőség nukleinsav izolálásra és további genetikai vizsgálatokra, de ez még nem képezi a rutin diagnosztika részét. Mindenképpen indokolt a BCL2, BCL6, C-MYC vizsgálata és fokozott expresszió esetén „double és triple expresszor” limfómáról beszélhetünk. Ugyanakkor a „double és triple hit” lymphomák vizsgálatához mindenképpen szükséges FISh vizsgálat, mivel nem minden esetben jár a transzlokáció/mutáció fokozott fehérje expresszióval. Ma az ajánlás alapján a CG csoportban mindenképpen indokolt a FISH elvégzése, mert ezen csoportban van a „double hit” limfómák közel 80%-a, míg a fokozott expressziót mutató esetek nagyobb része az ABC csoportban található.

Az igazolt DLBCL diagnózis esetén, a kezelés megkezdése előtt mindenképpen indokolt a stádium meghatározása, ami ma egyértelműen 18FDG PET/CT vizsgálattal kell hogy történjen [9, 10]. Ma már a Lugano-klasszifikációt és a definiált választ használja a világ egységesen. A prognózis meghatározása során a szövettani jellemzőkön és a stádiumon túl az R-IPI vagy a még pontosabb NCCN-IPI használata indokolt [11]. Ezen túlmenően számos adat van arra, hogy a teljes metabolikus tumortömeg (TMTV) vagy a teljes lézió glikolízis (TLG) kiszámítása a PET/CT értékeléskor is jelentős prognosztikai szereppel bír, de használatuk nem terjedt el, mert a rutin diagnosztikában nem mindenütt használják [12, 13].

Az interim PET/CT (iPET/CT) alkalmazásával kapcsolatosan megoszlik az irodalom. Számos publikáció igazolta, hogy az interim PET/CT-n látható válasz nagyon jól prognosztizálja a betegség reagálását, de vannak olyan közlések, melyek nem találtak összefüggést a kimenetel és az iPET/CT eredménye között. Alkalmazása lehetőséget teremt arra, hogy a rosszul reagáló betegeket kiemeljük és további, agresszívabb kezelést alkalmazzunk. Az iPET/CT értékelése a Lugano definíció szerint a Deauville 5 pontos skála (DS) szerint történik. A DS3 vagy jobb válasz esetén a beteg nagyon jól reagált. A DS4 érték esetén egyéni mérlegelés szükséges, a kezelés folytatható, hiszen vannak lassú reagáló esetek is, de már jelezhet nem kellő reagálást is. A DS5 érték egyértelműen rossz eredmény, a beteg salvage kezelést igényel. Az iPET/CT pontos időzítése nagyon fontos, mindenképpen a következő kemoterápia előtti napon szükséges. A kezelést követően elvégzett vizsgálat az átmeneti citosztatikus hatás miatt álnegatív eredményt adhat. Hangsúlyozni kell, hogy ma még nincs egyértelmű vizsgálat arra, hogy az IPET/CT alapján deeszkaláljuk a kezelést, de a szerzők a vizsgálatot ajánlják, és korai stádiumú betegek jó iPET/CT eredménye setén a kezelés deeszkalálása is szóba jön, csökkentve ezzel a toxicitást. A vizsgálat időzítés sem egységes, de a szerzők és részben az irodalom ajánlása alapján is nem jó túl korán (2 ciklus után) elvégezni. A vizsgálatot az 5. ciklus előtti napon ajánlott elvégezni.

A kezelés végi PET/CT (EOT PET/CT) vizsgálat elvégzése minden esteben kötelező a Lugano ajánlás alapján 2014 óta [9, 10]. A vizsgálatot optimálisan 6–8 héttel az utolsó kezelés ciklust követően indokolt elvégezni. A DS1 és DS2 eredmény egyértelműen nagyon jó. A DS3 eredmény is közel 80%-ban jelzi a tartós remissziót. Ezen eseteket a leleten komplett metabolikus válasz (KMR) jelzi. A DS3 esetén a beteget szorosan kell követni, akár újabb PET/CT elvégzése is szükséges lehet. Az ettől rosszabb eredmény nem elfogadható DS4 vagy DS5, ami lehet parciális metabolikus válasz (PMR) stabil betegség (SD) és progresszió (PD). Ezen leletek esetén minden esetben a beteg további salvage kezelése indokolt. A lelet egyértelműen primer refrakter DLBCL-t jelez. Kérdéses PET/CT lelet esetén a rebiopszia mindenképpen mérlegelendő, és egyes esetekben a vizsgálat megismétlése 3 hónap múlva segíthet a helyes döntésben.

A DLBCL első vonali kezelése

A DLBCL első vonali kezelésének célja a beteg meggyógyítása. Ennek eléréséhez az első vonali kezeléssel KMR-t kell elérni. A legújabb adatok alapján az EOT PET/CT KMR esetek esetén a periéfirás vérből végzett liquid biopsia segítségével lehetőség van MRD meghatározásra, és kimutatható, hogy az mérhető residuális betegség (MRD) pozitív betegség esetén a betegek közel 75%-a nem kellően reagált, rövid időn belül visszaesés várható. Bár ez a technika fontos, de ma még nem képezi a rutin kezelés részét.

Az első vonali kezelés minden arra alkalmas betegben a ciklofoszfamid, adriablastin, vincristin, prednisolon (CHOP) polikemoterápia az 1970-es évek óta. Közel 30 évig nem volt áttörés a kezelésben, számos protokollal pórbálkoztak, de egyik sem bizonyult jobbnak [14, 15]. A 2000-es évek elején történt az első áttörés, amikor igazolták, hogy a rituximab hozzáadása a CHOP protokollhoz (R-CHOP) 15%-kal javítja a túlélési esélyeket. A hatás különösen jelentős volt az ABC alcsoportban [16–18]. Ezen eredmények alapján ma a DLBCL első vonali kezelése az R-CHOP protokollal történik. A kezeléssel a betegek 60–65%-a gyógyítható meg. Az elmúlt 20 évben számos próbálkozás volt, hogy javítsanak az első vonali kezelési eredményeken. Próbálkoztak a protokoll „dose-dense” alkalmazásával 14 naponta. Megfelelő G-CSF szupportációval a kezelés jól tolerálható volt és a remissziós ráta kb. 8%-kal magasabb volt [19]. Igazolták, hogy a 8 ciklus helyett ebből a kezelési modalitásból elegendő 6 ciklust alkalmazni, az eredmények hasonlóak [20]. A GOYA víz sgálat alcsoport analízisével az is igazolást nyert később, hogy az R-CHOP21 protokollból is elegendő 6 ciklus alkalmazása, a további 2 ciklus már nem javította a betegek túlélési esélyeit [21, 22]. Fiatal, jó prognózisú betegek esetén a FLYER vizsgálat az igazolta, hogy 4 ciklus R-CHOP + 2 ciklus R nem rosszabb hatású, mint 6 teljes ciklus R-CHOP [23].

Ezt követően számos klinikai vizsgálat történt az ún. R-CHOP-X séma alapján, ahol az X jelentette a különböző célzott molekulákat (venetoclax, lenalidomid, ibrutininb). A vizsgálatok a nagy heterogén betegcsoporton nem hozták a várt jobb eredményeket, de az alcsoportok vizsgálatával, tudtak különbségeket igazolni. Az eredmények a betegség heterogenitása mellett azért sem voltak egyértelműek, mert sok esetben az additív toxicitás miatt a betegek nem tudták a tervezett módon megkapni a kezeléseket, dózisredukcióra kényszerült a kezelőorvos. Az ibrutinib hozzáadása fiatal, ABC csoportba sorolható betegeken javította a remissziós rátát és progressziómentes túlélést, de ma még nem használjuk. Ugyanakkor a 2018-ban közölt genetikai alcsoportokat vizsgálva, kimutatták, hogy az MCD (MYD88, CD79 mutációk) és N1 (NOTCH mutációk) alcsoportokban az ibrutinib-R-CHOP alkalmazásával a betegek 100%-a tartósan remisszióba került [24]. Ezen eredmények azért nem hoztak statisztikai különbséget a nagy betegszámú vizsgálatokban, mivel ez két igen ritkán előforduló betegcsoport a DLBCL-en belül.

A lenalidomid hozzáadása az R-CHOP kezeléshez (R2-CHOP) egy nagyon kérdéses terület. Az ABC alcsoportban azt vártuk, hogy a lenalidomid javítja a remissziós rátát és túlélési esélyt. Ezt kezdetben igazolta is a Nowakowski és mtsai által végeztt vizsgálat, ahol az R2-CHOP kezelt ABC betegeken a 2 éves PFS 59% volt szemben 28%-kal az R-CHOP kezelt betegekkel [25]. Ez alapján végezték el a ROBUST vizsgálatot, ami azonban már nem tudta igazolni az R2-CHOP kedvező hatását az ABC betegeken. Ennek oka részben az lehetett, hogy az R2-CHOP karon levő betegeknél több esetben kellett dózist módosítani [26]. Ugyanakkor a betegséget genetikailag alcsoportokra bontva a C-MYC transzlokációt hordozó DLBCL-betegek esetén az R2-CHOP kezeléssel 15%-kal nőtt a progressziómentes betegek aránya [27].

A fenti adatokból is látszik, hogy a próbálkozások, a rutin diagnosztikával ABC és CG típusra osztható DLBCL-ben nem tudtak átütő eredményeket elérni, de megfelelően szelektált betegeken nagyon hatásosak lehetnek. A rituximab bevezetését követően 20 év elteltével sikerült ismét a teljes betegpopuláción szignifikánsan jobb eredményeket elérni a polatuzumab-vedotin (Pola – CD79-hez kötött monometil auristatin) alkalmazásával. A szer potenciális neurotoxicitása miatt a szintén neurotoxikus vincristint kihagyták a protokollból. A POLARIX vizsgálat igazolta, hogy a Pola-R-CHP alkalmazásával a 2 éves PFS 76.7% volt szemben az R-CHOP-val elért 70,2%-kal [28]. Az alcsoportok analízisével az is igazolható volt, hogy a kezelés különösen hatásos volt az ABC alcsoportban előrehaladott (IPI3-5) betegeken. Ezen adatok alapján ma már a Pola-R-CHOP a standard első vonali kezelés, amennyiben az adott országban ezt finanszírozza a biztosító.

Próbálkoztak az X keresése helyett más kemoterápiás kezelésekkel is. Az R-DA-EPOCH (rituximab– „dose adjusted” – etopozide, adriablastin, vincristin, ciklofoszfamid, prednisolon) kezeléssel a C-MYC mutált (és BCL2, BCL6 mutált single-double és triple hit) limfómákban a kezelési eredmények jobbak mint R-CHOP protokollal. A 4 éves PFS 71% [29]. A vizsgálat eredményei alapján ezen betegcsoport kezelésében ajánlott a protokoll alkalmazása.

A primer mediastinális nagy B-sejtes limfóma kezelésében az ajánlott protokoll az R-CHOP14, mivel a kezelési eredmények jobbak mint az R-CHOP21 alkalmazásával. Kérdéses, hogy a kezelés végén szükséges-e a mediastinum „involved field” (IF) irradiációja. Hazai nem publikált adatok alapján a sugárkezelés nem javítja a betegek túlélését, így a potenciális toxicitásokkal járó sugárkezelést el lehet hagyni. Hasonlóan jó eredmények vannak az R-DA-EPOCH alkalmazásával ezen betegekben, de a protokoll alkalmazása tartós kórházi kezelést igényel [29].

A primer agyi limfóma kezelésében a szerzők az R-MPV (rituximab-nagydózisú metothrexate, vincristin, procarbazin) protokoll alkalmazását ajánlják, mivel ezzel vannak a legkedvezőbb hosszú távú eredmények [30]. A kezelés végén mindenképpen javasolt az első vonali autológ őssejt-transzplantációval végzett konszolidáló kezelés a TBC (tiotepa, busulfan, ciklofoszfamid) protokoll alkalmazásával [30]. A MATRIX protokoll használata első vonalban szintén ajánlott, de az eredményei elmaradnak az R-MPV-től és a cytozar okozta tartósabb citopéniák miatt több mellékhatással kell számolni, valamint a thiotepa alkalmazása már az indukcióban, potenciálisan ronthatja a TBC kondicionálás effektivitását.

A sugárkezelés helye az első vonali kezelésben ma már háttérbe szorult. A bulky betegség esetén, a kezelés végén visszamaradt nem élő reziduális terime besugárzása javasolt lehet, de nincsenek egyértelmű klinikai vizsgálatok az újabb kezelések után végzett sugárkezeléssel. Ezek alapján a kezelés elvégzése, indikálása a kezelőorvos döntésén alapul, figyelembe véve a potenciális mellékhatásokat a sugármezőben.

Az autológ transzplantáció helye az első vonali kezelésben újra előtérbe került. A primer agyi limfóma első vonali transzplantációja minden esetben szükséges. A DLBCL NOS kezelése során a salvage kezelésekre a betegek egyre kevésbé reagálnak, illetve egyre komplikáltabb, veszélyesebb és drága salvage kezelések jelentek meg, újra felmerült annak igénye, hogy a nagy rizikójú betegeken szükséges-e első vonali konszolidáló autológ őssejttranszplantációt végezni, mivel a beavatkozás már biztonságos, sok tapasztalat van vele. Az irodalom megosztott ezen a területen, de az kétségkívül igaz, hogy a beavatkozás ma már elfogadható halálozással jár (3% alatt), és alkalmazásával a megfelelő KMR-ben transzplantált betegek több mint 70%-a meggyógyítható. Nemrég publikált tanulmány alapján a megfelelően kiválasztott betegek esetén alkalmazva a beavatkozás szignifikánsan növelte a PFS-t és OS-t [31]. A betegek kiválasztása ma a hagyományos prognosztikai faktorokon alapulhat (stádium, IPI, szövettani lelet). Valószínűleg a korábban már említett liquid biopsia és MRD mérés lenne az optimális, de ez ma nem rutinvizsgálat, de már vannak ezt megcélzó törekvések [32]. A kemoterápiára nem alkalmas betegek kezelésében a korábban alkalmazott sugárkezelés helyett sok esetben célzott terápiát lehet alkalmazni (pl. ibrutinib). Ez különösen fontos az idős agyi limfómás betegek esetén, ahol az ibrutinib jól penetrál a CNS területére.

A relabáló/refrakter DLBCL kezelése

Az első vonali kezelésre nem reagáló vagy EOT PET/CT KMR után 12 hónapon belül visszaeső betegeket refrakter betegeként kell definiálni. A 12 hónap remissziót követő visszaesés tekinthető csak klasszikus visszaeső DLBCL-nek. Igazolták azt is, hogy ha a kezelés után a betegség 24 hónapig nem esik vissza (PFS24), akkor a relapszus valószínűsége már nagyon kicsi [33].

A 12 hónapon túl visszaeső és autológ transzplantációra alkalmas betegek esetén salvage immuno-kemoterápia alkalmazása javasolt. A CORAL vizsgálat eredményeit figyelembe véve a CG altípus esetén az R-DHAP, míg az ABC altípus esetén az R-ICE protokoll alkalmazása javasolt [34]. Ehhez egyéni mérlegelés alapján a lenalidomid is hozzáadható, de a klinikai vizsgálatok ezt egyértelműen még nem igazolták. Ugyancsak szóba jón a polatuzumab-vedotin hozzáadása ezen kezelésekhez, de erre vonatkozóan nincsen nagyszámú betegen végzett vizsgálat. Idősebb, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelésére egyértelműen a polatuzumab-rituximab-bendamustin (Pola-BR) ajánlott. A complett remisszió aránya 40% körül van, és a medián PFS 9,5 hónap volt [35].

A primer kemorefrakter betegek kezelésére egyértelműen az immunológiai hatásmechanizmusú terápiák javasoltak. Klinikai adatok alapján a CAR-T-sejtes kezelések lényegesen hatásosabbak, mint a salvage immuno-kemoterápia. A ZUMA-7 vizsgálatban az axi-cel alkalmazását vizsgálták 2. vonalban. A tervezett betegek 94%-a tudta megkapni a CAR-T-kezelést, a kezelés előtt a betegek 36%-a kapott „bridging” steroid kezelést. Az axi-cel csoportban a beteg 83%-a reagált, 65% CR-t igazoltak, szemben a satndard kezelési csoporttal, ahol 50% reagált és 32% CR volt igazolható. A 2 éves túlélés 61% volt szemben a standard kezelési csoport 50%-kal [36].

A TRANSFORM vizsgálatban a liso-cel kezelést hasonlították a össze a standard salveg kezeléssel autológ transzplantáció előtt. A tervezett betegek 97%-a tudta megkapni a CAR-T-kezelést, és a betegek 63%-a kapott bridging kezelést a CAR-T-infúzió előtt. A liso-cel csoportban a betegek 86%-a reagált és 66% CR-t igazoltak, szemben a standard csoportban észlelt 44% ORR és 36% CR értékkel. A medián OS-t a liso-cel csoport nem érte el a standard csoportban ez 16,4 hónap volt. 1 évnél a liso-cel kezelést kapó betegek 79,1%-a élt, szemben a standard csoportban észlelt 64,2%-kal [37].

A BELINDA vizsgálatban a tisa-celt vizsgálták másodvonalban. Az előző 2 vizsgálattal ellentétben itt nem igazolódott, hogy a tisa-cel hatásosabb kezelés, mint a salvage immuno-kemoterápia. Ennek oka, hogy a medián idő a leukaferezistől a CAR-T-infúzióig 52 nap volt [38].

A r/r DLBCL 3. vonali kezelésében számos új lehetőség áll rendelkezésre. A CAR-T-kezelések mellett a bispecifikus antitestek és toxinnal konjugált monoklonális antitestek is használhatóak.

A CAR-T-kezelések hatását JULIET, ZUMA-1 és TRANSCEND vizsgálatok igazolták. Mindhárom CAR-T-kezelés (tisa-cel, axi-cel, liso-cel) hatásosabb volt, mint a rendelkezésre álló standard kezelési lehetőség. A válaszarány az axi-cel esetén ORR 83% és CR 58%, liso-cel esetén ORR 73% és CR 53%, tisa-cel esetén ORR 52% és CR 40%. Itt is látható, hogy a tisa-cel eredmények kissé elmaradnak a másik 2 kezeléstől, aminek az oka itt is a hosszú gyártási idő és emiatti várakozás. Az 1 éves PFS axi-cel és liso-cel esetén 44% és tisa-cel esetén 35% volt. Az 1 éves OS axi-cel esetén 59%, liso-cel esetén 58% és tisa-cel esetén 49% volt [39–41]. A kezelésekkel azóta nagyon sok klinikai tapasztalat van, megtanultuk a citokin release szindróma (CRS) felismerését és hatásos kezelését, megismertük az immun-effektor sejt okozta neurotoxicitást (ICANS). Az IL-6 gátló tocilizumab és súlyos esetben az IL-1R antagonista anakinra korai alkalmazása a steroid kezelés mellett, minimalizálta a CRS miatti súlyos intenzív osztályos kezelést igénylő mellékhatásokat. Az is világos lett, hogy a CAR-T-kezelést nem célszerű hatalmas tumortömeg, progresszíven, nagy kinetikával növekvő relapszus esetén alkalmazni. Ilyenkor a hatás lényegesen rosszabb és a mellékhatások valószínűsége sokkal nagyobb. A beteg optimálisan egy debulking kezelést követően, kontrollált betegség esetén tud profitálni a kezelésből. A CAR-T-kezeléssel elért remisszió, mint a vizsgálatokból is látható, nem minden esetben marad tartós, a betegek közel 40–45%-a elveszti a hatást. A hosszú távon gyógyuló betegek aránya maximum 40% körül lehet. Ugyanakkor megfelelő állapotban végzett autológ transzplantációval a betegek közel 70%-a tud meggyógyulni. Ez felveti annak szükségességét, hogy a CAR-T-kezeléssel elért jó remisszió esetén végezzünk autológ transzplantációt. Számos klinikai vizsgálat van folyamatban, illetve a 2. vonalas CAR-T-vizsgálatok is eleve így voltak, tervezve. Ez alapján az eddigi adatokat figyelembe véve, arra alkalmas betegeken célszerű elvégezni a beavatkozást. Az időzítés kérdése nagyon fontos, nincs adat, de a szerzők véleménye szerint lehetőség szerint 2–3 hónapot minimum célszerű várni a CAR-T-kezelés után, hogy az immunológiai mechanizmusok tudjanak dolgozni, és csak igazolt egyértelmű CR esetén javasolt a beavatkozás. Nem kellő reagálás esetén további immunterápiák (bispecifikus antitestek) alkalmazása jön szóba.

A bispecifkus antitestek közül 2 termék, a glofitamab és az epcoritamab rendelkezik törzskönyvi indikációval 3+ vonalban való kezelésre.

A glofitamab egy CD20xCD3 bispecifikus antitest. Fázis I. vizsgálat kedvező eredménye alapján DLBCL-ben vizsgálták hatását [42]. A fázis II. vizsgálatban 155 esetben igazolták a monoterápia eredményességét. A betegeket progresszióig vagy maximum 12 ciklusig kezelték. A gyógyszert intravénásan alkalmazva a kezdeti dózis feltitrálást követően, 3 hetente 30 mg dózisban adták. A kezelésre a betegek 80%-a reagált, és 61% CR-t értek el. A reagálás gyors volt, medián 41 nap alatt érték el a betegek a kedvező választ. A medián PFS 4,9 hónap volt, de ha a reagáló betegeket külön vizsgálták, itt a PFS 34 hónap volt [43].

Az epcoritamab szintén egy CD20xCD3 bispecifikus antitest. Itt is a kedvező vizsgálati eredmény alapján vizsgálták a szer alkalmazását DLBCL 3+ vonalban [44]. Az EPCORE-NHL1 fázis II. vizsgálatban vizsgálták subcután alkalmazott epcoritamab monoterápia hatását DLBCL esetén. A kezdeti dózis feltitrálás után az első 3 ciklusban hetente, a 10. ciklusig 2 hetente, majd progresszióig 4 hetente alkalmazták a készítményt 48 mg-os adagok szubkután alkalmazásával. Összesen 157 beteget vizsgáltak és az ORR 63% volt, a betegek 38%-a ért el CR-t. A medián PFS 4,4 hónap volt. A medián válasz tartama 12 hónap volt, de a jól reagáló betegek még nem érték el a mediánt. A medián válaszig eltelt idő 1,4 hónap és a medián CR-ig eltelt idő 2,7 hónap volt [45].

Mindkét bispecifikus antitest alkalmazása során volt CRS és ICANS észlelhető, de ez megfelelő kezeléssel minden esteben uralható volt. Általánosságban megfigyelhető, hogy a hatásukat hamar lehet látni, 2 hónapon belül már kiderül, hogy a szer alkalmas-e betegség megfelelő kontrollálására. Itt is látható, hogy a tartósan remisszióban maradó betegek aránya csökken, a plató még nem egyértelmű, ezért a kezeléssel elért mély remisszió esetén mindenképpen megfontolandó és javasolt a konszolidáló autológ őssejt-transzplantáció elvégzése.

A bispecifikus antitestek alkalmazásával kapcsolatban számos adat van arra vonatkozóan, hogy CAR-T-kezelést követő relapszus kezelésére is hatásosak. Ugyancsak fontos szempont, hogy a CAR-T-kezeléssel ellentétben alkalmazásukra nem kell várni, indikáció esetén akár 1 napon belül alkalmazhatóak a betegnél, és alkalmazásuk nem igényel speciális transzplantációs hátteret sem. Reményeink szerint ezen kezelések hamarosan elérhetőek lesznek Magyarországon, új esélyt adva ezen betegek hosszú távú túléléséhez.

A polatuzumab vedotin 2. vonali alkalmazásán túl, már rendelkezésre állnak eredmények a későbbi alkalmazásról is. A standard salvage kezeléshez képest a polatuzumab tartalmú salvage kezelések sokkal hatásosabbak minden betegcsoportban. A betegek 52%-a reagál a kezelésre és 25% esetén igazolható CR [46].

A loncastuximab-teserine egy CD19-ellenes immunotoxin. A kedvező fázis I vizsgálat alapján tovább vizsgálták alkalmazását r/r DLBCL-ben monoterápiában alkalmazva [47]. A vizsgálatban idős, komorbid betegeket is bevontak és ott is kedvező mellékhatásprofil igazolódott. A bevont betegek 48%-a reagált a kezelésre, és 24%-ban volt CR igazolható [48]. A medián PFS 4,5 hónap és a medián OS 9,5 hónap volt. A CR-t elérő betegek lényeges jobban reagáltak, ők még nem érték el medián PFS-t és OS-t [49]. Ezen adatok alapján a loncastuximab-teserine egy nagyon ígéretes kezelési lehetőség idős, komorbid betegek esetén 3. vonaltól.

A tafasitamab (Tafa) egy CD19-ellenes ún. trunkált monoklonális antitest, mivel az Fc régiót részben levágták az antitestről. AZ L-MIND vizsgálatban r/r DLBCL betegeken alkalmazva a tafasitamabot (12 mg kg−1) napi 25 mg lenalidomiddal (Len) 12 ciklusban. A betegek 43%-a reagált a kezelésre és 18%-ban tudtak CR-t elérni [50]. A jól reagáló betegek további tafasitamab fenntartó kezelést kaptak. A vizsgálat követése során már a betegek 50%-a reagált, és 40%-ban tudtak CR-t igazolni. A válasz medián időtartama 43,9 hónap és a medián OS 33,5 hónap volt [51]. Megfigyelték, hogy másodvonalbeli akkalmazás esetén transzplantációra nem alkalmas betegek esetén a kezelés szignifikánsan hatásosabb volt, mint későbbi vonalban, ORR 67,5% (CR 52%) vs. 47,5% (CR 30%). A jól reagáló betegek esetén még nem érték el medián választ [52]. A RE-MIND vizsgálatban összehasonlították a kezelést lenalidomid monoterápiával. Az összehasonlításban a Tafa-Len kezelés szignifikánsan jobb hatást ért el, ORR 67,1% a Len 37,2%-kal szemben.

Mint látható, az r/r DLBCL kezelési kihívásaira számos immunterápiás megközelítés érhető el és ezekkel az elért eredmények lényegesen jobbak, mint a korábban alkalmazott immun-kemoterápiás salvage kezelésekkel. Ezen populáció esetén is a komplett remisszió elérése a cél, amit a korábbi 15–20%-ról ma már közel 65%-ra tudott emelni némely kezelés. Az is látható, hogy a jól reagáló betegcsoport esetén a válasz tartós, több évig is fennállhat, egyes betegek valószínűleg meggyógyulnak. A jó választ már a kezelés 2–3. hónapjában lehet prognosztizálni, de nem tudjuk megmondani, hogy ki fog tartósan remisszióban maradni. Ezt a kérdést több folyó vizsgálat is teszteli, és keressük az autológ transzplantáció helyét. Ma a rendelkezésre álló adatok alapján fiatal betegeken, ha mély remissziót sikerült elérni, mindenképpen meg kell fontolni az autológ őssejt-transzplantáció elvégzésének a lehetőségét.

Anyagi támogatás: A munka nem volt anyagilag támogatva.

Szerzői munkamegosztás: GL a kézirat vázlat megírása, GL-NZs a kézirat véglegesítése.

Érdekeltségek: A szerzőknek nincs anyagi érdekeltségük a kézirat kapcsán.

Irodalom

  • [1]

    Lennert K. Morphology and classification of malignant lymphomas and so-called reticuloses. Acta Neuropathol Suppl 1975(Suppl 6): 116.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [2]

    Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022; 36: 17201748.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [3]

    Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503511.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [4]

    Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275282.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [5]

    Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 2018; 24: 679690.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [6]

    Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018; 378: 13961407.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [7]

    Lacy SE, Barrans SL, Beer PA, et al. Targeted sequencing in DLBCL, molecular subtypes, and outcomes: a Haematological Malignancy Research Network report. Blood 2020; 135: 17591771.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [8]

    Morin RD, Arthur SE, Hodson DJ. Molecular profiling in diffuse large B-cell lymphoma: why so many types of subtypes. Br J Haematol 2022; 196: 814829.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [9]

    Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014; 32: 30483058.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [10]

    Cheson BD. Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification. Chin Clin Oncol 2015; 4: 5.

  • [11]

    Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014; 123: 837842.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [12]

    Esfahani SA, Heidari P, Halpern EF, et al. Baseline total lesion glycolysis measured with (18)F-FDG PET/CT as a predictor of progression-free survival in diffuse large B-cell lymphoma: a pilot study. Am J Nucl Med Mol Imaging 2013; 3: 272281.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [13]

    Shagera QA, Cheon GJ, Koh Y, et al. Prognostic value of metabolic tumour volume on baseline 18F-FDG PET/CT in addition to NCCN-IPI in patients with diffuse large B-cell lymphoma: further stratification of the group with a high-risk NCCN-IPI. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019; 46: 14171427.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [14]

    McKelvey EM, Gottlieb JA, Wilson HE, et al. Hydroxyldaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer 1976; 38: 14841493.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [15]

    Cabanillas F, Rodriguez V, Freireich EJ. Improvement in complete response rate, duration of response and survival with adriamycin combination chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma: a prognostic factor comparison of two regimens. Med Pediatr Oncol 1978; 4: 321331.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [16]

    Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [17]

    Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 389397.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [18]

    Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2005; 23: 41174126.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [19]

    Rueda A, Sabin P, Rifá J, et al. R-CHOP-14 in patients with diffuse large B-cell lymphoma younger than 70 years: a multicentre, prospective study. Hematol Oncol 2008; 26: 2732.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [20]

    Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [21]

    Vitolo U, Trněný M, Belada D, et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 35293537.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [22]

    Kostakoglu L, Martelli M, Sehn LH, et al. A comparison of the prognostic performance of the Lugano 2014 and RECIL 2017 response criteria in patients with NHL from the phase III GOYA and GALLIUM trials. EJHaem 2023; 4: 10421051.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [23]

    Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2019; 394: 22712281.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [24]

    Wilson WH, Wright GW, Huang DW, et al. Effect of ibrutinib with R-CHOP chemotherapy in genetic subtypes of DLBCL. Cancer Cell 2021; 39: 16431653.e3.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [25]

    Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015; 33: 251257.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [26]

    Nowakowski GS, Chiappella A, Gascoyne RD, et al. ROBUST: a phase III study of lenalidomide plus R-CHOP versus Placebo plus R-CHOP in previously untreated patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2021; 39: 13171328.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [27]

    De Jonge AV, van Werkhoven E, Dinmohamed AG, et al. A non-randomized risk-adjusted comparison of lenalidomide + R-CHOP versus R-CHOP for MYC-rearranged DLBCL patients. Blood Cancer J 2023; 13: 85.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [28]

    Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

  • [29]

    Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study. Lancet Haematol 2018; 5: e609e617.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [30]

    Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood 2015; 125: 14031410.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [31]

    Koviazin AK, Filatova LV, Zyuzgin IS, et al. The significance of upfront autologous stem cell transplantation for high-intermediate/high-risk stage IV diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Rep (Hoboken) 2023; 6: e1786.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [32]

    Kim J, LE TM, Lee D, et al. Circulating-tumor DNA assessment in diffuse large B-cell lymphoma to determine up-front stem cell transplantation: a pilot study. Vivo 2024; 38: 372379.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [33]

    Maurer MJ, Habermann TM, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Ann Oncol 2018; 29: 18221827.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [34]

    Thieblemont C, Briere J, Mounier N, et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 40794087.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [35]

    Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2020; 38: 155165.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [36]

    Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

  • [37]

    Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2022; 399: 22942308.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [38]

    Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-line tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [39]

    Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 3142.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [40]

    Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020; 396: 839852.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [41]

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019; 380: 4556.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [42]

    Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, Carlo-Stella C, Offner FC, Sureda A, et al. Glofitamab, a novel, bivalent CD20-targeting T-cell-engaging bispecific antibody, induces durable complete remissions in relapsed or refractory B-cell lymphoma: a phase I trial. J Clin Oncol 2021; 39: 19591970.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [43]

    Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2022; 387: 22202231.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [44]

    Van der Horst HJ, de Jonge AV, Hiemstra IH, et al. Epcoritamab induces potent anti-tumor activity against malignant B-cells from patients with DLBCL, FL and MCL, irrespective of prior CD20 monoclonal antibody treatment. Blood Cancer J 2021; 11: 38.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [45]

    Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a novel, subcutaneous CD3xCD20 bispecific T-cell-engaging antibody, in relapsed or refractory large B-cell lymphoma: dose expansion in a phase I/II trial. J Clin Oncol 2023; 41: 22382247.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [46]

    Wang YW, Tsai XC, Hou HA, et al. Polatuzumab vedotin-based salvage immunochemotherapy as third-line or beyond treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma: a real-world experience. Ann Hematol 2021.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [47]

    Hamadani M, Radford J, Carlo-Stella C, et al. Final results of a phase 1 study of loncastuximab tesirine in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2021; 137: 26342645.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [48]

    Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 790800.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [49]

    Caimi PF, Ai WZ, Alderuccio JP, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: long-term efficacy and safety from the phase 2 LOTIS-2 study. Haematologica 2023.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [50]

    Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21: 978988.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [51]

    Duell J, Maddocks KJ, González-Barca E, et al. Long-term outcomes from the Phase II L-MIND study of tafasitamab (MOR208) plus lenalidomide in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2021; 106: 24172426.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [52]

    Duell J, Abrisqueta P, Andre M, et al. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety findings in the phase II L-MIND study. Haematologica 2024; 109: 553566.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [1]

    Lennert K. Morphology and classification of malignant lymphomas and so-called reticuloses. Acta Neuropathol Suppl 1975(Suppl 6): 116.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [2]

    Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022; 36: 17201748.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [3]

    Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503511.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [4]

    Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275282.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [5]

    Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 2018; 24: 679690.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [6]

    Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018; 378: 13961407.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [7]

    Lacy SE, Barrans SL, Beer PA, et al. Targeted sequencing in DLBCL, molecular subtypes, and outcomes: a Haematological Malignancy Research Network report. Blood 2020; 135: 17591771.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [8]

    Morin RD, Arthur SE, Hodson DJ. Molecular profiling in diffuse large B-cell lymphoma: why so many types of subtypes. Br J Haematol 2022; 196: 814829.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [9]

    Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol 2014; 32: 30483058.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [10]

    Cheson BD. Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification. Chin Clin Oncol 2015; 4: 5.

  • [11]

    Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014; 123: 837842.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [12]

    Esfahani SA, Heidari P, Halpern EF, et al. Baseline total lesion glycolysis measured with (18)F-FDG PET/CT as a predictor of progression-free survival in diffuse large B-cell lymphoma: a pilot study. Am J Nucl Med Mol Imaging 2013; 3: 272281.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [13]

    Shagera QA, Cheon GJ, Koh Y, et al. Prognostic value of metabolic tumour volume on baseline 18F-FDG PET/CT in addition to NCCN-IPI in patients with diffuse large B-cell lymphoma: further stratification of the group with a high-risk NCCN-IPI. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019; 46: 14171427.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [14]

    McKelvey EM, Gottlieb JA, Wilson HE, et al. Hydroxyldaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer 1976; 38: 14841493.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [15]

    Cabanillas F, Rodriguez V, Freireich EJ. Improvement in complete response rate, duration of response and survival with adriamycin combination chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma: a prognostic factor comparison of two regimens. Med Pediatr Oncol 1978; 4: 321331.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [16]

    Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [17]

    Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 389397.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [18]

    Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2005; 23: 41174126.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [19]

    Rueda A, Sabin P, Rifá J, et al. R-CHOP-14 in patients with diffuse large B-cell lymphoma younger than 70 years: a multicentre, prospective study. Hematol Oncol 2008; 26: 2732.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [20]

    Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [21]

    Vitolo U, Trněný M, Belada D, et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 35293537.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [22]

    Kostakoglu L, Martelli M, Sehn LH, et al. A comparison of the prognostic performance of the Lugano 2014 and RECIL 2017 response criteria in patients with NHL from the phase III GOYA and GALLIUM trials. EJHaem 2023; 4: 10421051.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [23]

    Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2019; 394: 22712281.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [24]

    Wilson WH, Wright GW, Huang DW, et al. Effect of ibrutinib with R-CHOP chemotherapy in genetic subtypes of DLBCL. Cancer Cell 2021; 39: 16431653.e3.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [25]

    Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015; 33: 251257.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [26]

    Nowakowski GS, Chiappella A, Gascoyne RD, et al. ROBUST: a phase III study of lenalidomide plus R-CHOP versus Placebo plus R-CHOP in previously untreated patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2021; 39: 13171328.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [27]

    De Jonge AV, van Werkhoven E, Dinmohamed AG, et al. A non-randomized risk-adjusted comparison of lenalidomide + R-CHOP versus R-CHOP for MYC-rearranged DLBCL patients. Blood Cancer J 2023; 13: 85.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [28]

    Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

  • [29]

    Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study. Lancet Haematol 2018; 5: e609e617.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [30]

    Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood 2015; 125: 14031410.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [31]

    Koviazin AK, Filatova LV, Zyuzgin IS, et al. The significance of upfront autologous stem cell transplantation for high-intermediate/high-risk stage IV diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Rep (Hoboken) 2023; 6: e1786.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [32]

    Kim J, LE TM, Lee D, et al. Circulating-tumor DNA assessment in diffuse large B-cell lymphoma to determine up-front stem cell transplantation: a pilot study. Vivo 2024; 38: 372379.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [33]

    Maurer MJ, Habermann TM, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Ann Oncol 2018; 29: 18221827.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [34]

    Thieblemont C, Briere J, Mounier N, et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 40794087.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [35]

    Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2020; 38: 155165.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [36]

    Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

  • [37]

    Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2022; 399: 22942308.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [38]

    Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-line tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [39]

    Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 3142.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [40]

    Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020; 396: 839852.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [41]

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019; 380: 4556.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [42]

    Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, Carlo-Stella C, Offner FC, Sureda A, et al. Glofitamab, a novel, bivalent CD20-targeting T-cell-engaging bispecific antibody, induces durable complete remissions in relapsed or refractory B-cell lymphoma: a phase I trial. J Clin Oncol 2021; 39: 19591970.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [43]

    Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2022; 387: 22202231.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [44]

    Van der Horst HJ, de Jonge AV, Hiemstra IH, et al. Epcoritamab induces potent anti-tumor activity against malignant B-cells from patients with DLBCL, FL and MCL, irrespective of prior CD20 monoclonal antibody treatment. Blood Cancer J 2021; 11: 38.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [45]

    Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a novel, subcutaneous CD3xCD20 bispecific T-cell-engaging antibody, in relapsed or refractory large B-cell lymphoma: dose expansion in a phase I/II trial. J Clin Oncol 2023; 41: 22382247.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [46]

    Wang YW, Tsai XC, Hou HA, et al. Polatuzumab vedotin-based salvage immunochemotherapy as third-line or beyond treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma: a real-world experience. Ann Hematol 2021.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [47]

    Hamadani M, Radford J, Carlo-Stella C, et al. Final results of a phase 1 study of loncastuximab tesirine in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2021; 137: 26342645.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [48]

    Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 790800.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [49]

    Caimi PF, Ai WZ, Alderuccio JP, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: long-term efficacy and safety from the phase 2 LOTIS-2 study. Haematologica 2023.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [50]

    Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21: 978988.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [51]

    Duell J, Maddocks KJ, González-Barca E, et al. Long-term outcomes from the Phase II L-MIND study of tafasitamab (MOR208) plus lenalidomide in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2021; 106: 24172426.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • [52]

    Duell J, Abrisqueta P, Andre M, et al. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety findings in the phase II L-MIND study. Haematologica 2024; 109: 553566.

    • Search Google Scholar
    • Export Citation
  • Collapse
  • Expand
The author instructions are available in PDF.
Please, download the file from HERE.

 

 

  • Árpád ILLÉS (Debreceni Egyetem, főszerkesztő)
  • Csaba BÖDÖR (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Judit DEMETER (Semmelweis Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Lajos GERGELY (Debreceni Egyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Imelda MARTON (Szegedi Tudományegyetem, főszerkesztő-helyettes)
  • Gábor MIKALA (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, főszerkesztő-helyettes)
  • Sándor FEKETE (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, emeritus főszerkesztő)
  • Hussain ALIZADEH (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Hajnalka ANDRIKOVICS (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Zita BORBÉNYI (Szegedi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Miklós EGYED (Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, szerkesztő)
  • Zsuzsanna FAUST (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Béla KAJTÁR (Pécsi Tudományegyetem, szerkesztő)
  • Gergely KRIVÁN (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • András MASSZI (Országos Onkológiai Intézet, szerkesztő)
  • Tamás MASSZI (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Zsolt György NAGY (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • Márk PLANDER (Vas Vármegyei Markusovszky Egyetemi Oktatókórház, szerkesztő)
  • György PFLIEGLER (Debreceni Egyetem, szerkesztő)
  • Péter REMÉNYI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • Marienn RÉTI (Dél-Pesti Centrumkórház, Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, szerkesztő)
  • János SINKÓ (Semmelweis Egyetem, szerkesztő)
  • László SZERAFIN (Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Jósa András Oktatókórház, Nyíregyháza, szerkesztő)

Hematológia-Transzfuziológia Szerkesztőség
Dr. Illés Árpád
Debreceni Egyetem Klinikai Központ
Belgyógyászati Intézet B épület
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 20.
E-mail: illesarpaddr@gmail.com

  • CABELLS Journalytics

Hematológia-Transzfuziológia
Publication Model Hybrid
Submission Fee none
Article Processing Charge 900 EUR/article
Regional discounts on country of the funding agency World Bank Lower-middle-income economies: 50%
World Bank Low-income economies: 100%
Further Discounts Editorial Board / Advisory Board members: 50%
Corresponding authors, affiliated to an EISZ member institution subscribing to the journal package of Akadémiai Kiadó: 100%
Subscription fee 2025 Online subsscription: 100 EUR / 110 USD
Print + online subscription: 112 EUR / 124 USD
Subscription Information Online subscribers are entitled access to all back issues published by Akadémiai Kiadó for each title for the duration of the subscription, as well as Online First content for the subscribed content.
Purchase per Title Individual articles are sold on the displayed price.

Hematológia-Transzfuziológia
Language Hungarian
Size A4
Year of
Foundation
2004
Volumes
per Year
1
Issues
per Year
4
Founder Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság
Founder's
Address
Szent László Kórház, Hematológiai Osztály H-1097 Budapest, Hungary Gyáli út 5-7.
Publisher Akadémiai Kiadó
Publisher's
Address
H-1117 Budapest, Hungary 1516 Budapest, PO Box 245.
Responsible
Publisher
Chief Executive Officer, Akadémiai Kiadó
ISSN 1786-5913 (Print)

Monthly Content Usage

Abstract Views Full Text Views PDF Downloads
Feb 2024 0 0 0
Mar 2024 0 0 0
Apr 2024 0 0 0
May 2024 0 0 0
Jun 2024 0 181 76
Jul 2024 0 81 21
Aug 2024 0 0 0