Bevezetés

A myeloma multiplex (MM) malignus lymphoproliferatív betegség, melyre klonális plazmasejt-szaporulat jellemző. A második leggyakoribb onkohematológiai kórkép, az összes daganatos megbetegedés 1–2 %-a, mely elsősorban az idősebb korosztályt érinti [1]. A főbb szövődmények közé tartozik a hypercalcaemia, veseelégtelenség, anaemia és lyticus csontelváltozások kialakulása (CRAB tünetek). Az MM gyógyíthatatlan kórkép, azonban az elmúlt két évtizedben elérhetővé vált új kezelési modalitások mellett, a betegség incidenciáját konstansnak tekintve a prevalenciája folyamatosan nő, a betegek átlagos túlélése 8–10 évre növekedett. Az első vonalbeli terápia általában három vagy négy szerből álló kombináció, amely tartalmaz proteaszóma-gátlót, immunmoduláns szert, szteroidot, és ha elérhető, akár anti-CD38 monoklonális antitest kezelést is. Amennyiben a beteg kora vagy társbetegségei nem képeznek kontraindikációt, az indukciós kezelés után nagy dózisú kemoterápia, majd autológ haemopoietikus őssejt-transzplantáció (ASCT) következik [1]. Relapszus esetén újabb generációs szerek alkalmazása jön szóba. Azzal párhuzamosan, hogy az MM egy krónikus időskori betegséggé alakult, a második primer malignitások (MPM) előfordulása is gyakoribbá vált [2, 3]. Az MM-mel összefüggő halálozás továbbra is magasabb, mint az MPM-mel összefüggő mortalitás [2].

A myeloma multiplexes betegek körében gyakrabban fordulnak elő második primer malignitások az átlagpopulációhoz képest (5–7%) [2]. Az MPM-ek kb. 5–10%-a hematológiai MPM, főként myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML), azaz terápia következtében kialakuló myeloid neoplasiák (t-MN), azonban non-Hodgkin lymphoma (NHL) és akut lymphoid leukémia (ALL) is előfordul. A hematológiai MPM-ek az átlagpopulációhoz képest 1–2%-kal gyakrabban fordulnak elő – ebből következik az összes MPM magasabb prevalenciája – és átlagosan 5 évvel a diagnózis után jelentkeznek [2]. A t-MN esetén sokszor már a kezelés előtt jelen vannak myeloid klónok, majd az MM-ellenes kezelés után ezek előtérbe kerülnek a klonális hemopoiézis révén. Az immundiszreguláció és a kezelés következtében sérül a csontvelői mikrokörnyezet, mely szintén hozzájárulhat a hematológiai MPM kialakulásához. Gyakrabban fordulnak elő komplex cytogenetikai eltérések, hypodiploiditás és magasabb a tp53-mutációs ráta, illetve ritkábban van célzott terápiára lehetőséget adó eltérés (pl. IDH1/2, FLT3-ITD, EZH mutációk) [4].

Az MPM-ek kb. 90%-a szolid tumor. Az átlagpopulációhoz képest a szolid tumorok előfordulása az MM-es populáció körében összességében ritkább. Az entitások közül egyesek gyakrabban (pl. bőr, gyomor-bélrendszer, vese, hólyag), mások ritkábban (emlő, prosztata, tüdő) fordulnak elő [2, 5].

Az emlőcarcinoma (EC) a leggyakoribb rosszindulatú betegség a nők körében. Szövettani altípusok tekintetében in situ carcinoma (ductalis/lobularis) és invazív carcinoma (ductalis/lobularis/egyéb) különíthető el. A molekuláris mintázat alapján az EC 3 prognózist és terápiát befolyásoló csoportba osztható: 60–70% hormon, azaz ösztrogén- (ER+) vagy progeszteron-pozitív (PR+), illetve 20% human epidermalis receptor pozitív (HER2+). Az EC molekuláris mintázata alapján a betegek 10–20%-ban tripla negatívak (ER-, PR-, HER2-). A szűrővizsgálatoknak és az új kezelési lehetőségeknek köszönhetően a halálozás az utóbbi időben csökken [3, 6, 7]. Minél fiatalabb a beteg, annál nagyobb eséllyel alakulhat ki később hematológiai MPM, az agresszívebb alapbetegség és az agresszívebb kezelés szükségessége miatt. Rizikófaktort a sugárkezelés és a kemoterápia jelent, utóbbinál leginkább az alkilálószerek és a topoizomeráz-gátlók kockázatot jelentő szerepe ismert [8]. Leggyakrabban t-MN alakul ki, mely kedvezőtlen prognózist jelent, de NHL/HL, ALL és MM is előfordul [8].

Mivel a maga kategóriájában mindkét malignitás gyakori, az együttes előfordulásuk is egyre jellemzőbb, ami a szerteágazó klinikum miatt egyedi kihívások elé állíthatja a klinikusokat. Éppen ezért célul tűztük ki, hogy a saját beteganyagunkban elemezzük azon betegeink adatait, akiknél MM és EC társulása fordult elő.

Módszer

Retrospektív adatgyűjtés során az UDMED medikai rendszeren keresztül elemeztük a DEKK Hematológiai Tanszékén 2014. január 1. és 2023. december 31. között MM-mel diagnosztizált betegek adatait. Részletesen elemeztük azon betegeink adatait, akiknek MM és EC is szerepel a kórtörténetében. Feldolgoztuk a betegek demográfiai adatait, a két betegség jellemzőit és a kórlefolyást.

Beválogatási feltételként határoztuk meg, hogy mindkét malignitás diagnózisa az érvényben lévő szakmai ajánlások szerint kerüljön megállapításra, az International Myeloma Working Group (IMWG) és European Society for Medical Oncology (ESMO) javaslata alapján [1, 9].

Eredmények, esetismertetések

Az elmúlt tíz évben 624 MM-mel diagnosztizált beteget kezeltünk, melyek közül 6 esetben fordult elő az MM és EC társulása. Ennek megfelelően a két betegség társulásának incidenciája 0,96% volt, ami megfelel az irodalmi adatoknak [10]. A részletes betegadatokat az 1. táblázat tartalmazza. Három beteg esetében a myeloma multiplex alakult ki hamarabb. Közülük ketten magas rizikójú MM-es betegek voltak. Mindhárom betegnek volt csontléziója és részesültek antireszorptív kezelésben (zoledronsav). Mindannyian átestek ASCT-n, tehát kaptak nagy dózisú melphalant, valamint az indukció részeként ketten kaptak cyclophosphamidot is, és szintén ketten részesültek fenntartó lenalidomid terápiában. Egyéb terhelő rizikófaktora vagy társbetegsége egyik betegnek sem volt.

Az 1. sz. betegnél a fenntartó lenalidomid terápia alatt, három évvel az MM diagnózisa után igazolódott az EC, már távoli áttétekkel. Ekkor a fenntartó lenalidomidot felfüggesztettük. A folyamatos EC kezelés alatt (trastuzumab, docetaxel) öt évvel az MM diagnózisa után relabált, így párhuzamos volt a két betegség kezelése. Másodvonalban IKd (isatuximab, carfilzomib, dexamethason) indult, és sikerült jó parciális remissziót (VGPR) elérni. Végül az EC progressziója miatt exitált 3 évvel az EC diagnózisa után.

A 2. sz. betegnél az MM és EC diagnózisa között 5 év telt el. Az MM első vonalbeli kezelése és az ezt követő ASCT konszolidáció szövődménymentesen zajlott, fenntartó kezelést nem kapott. Az EC diagnózisának idején az MM remisszióban volt. EC tekintetében a beteg kemoterápiát nem kapott, de sugárkezelést igen, majd a hormonkezelés alatt az MM relabált. Kd-t (carfilzomib, dexamethason) kap másodvonalban már 3 éve, és így mindkét betegsége remisszióban van jelenleg is.

A 3. sz. beteg férfi. Csak másodvonalbeli kezeléssel DRd (daratumumab, lenalidomid, dexamethason) sikerült megfelelő választ elérni és ASCT-t végezni. A 24 hónapos fenntartó lenalidomid kezelés után 6 hónappal igazolódott az EC, melyre adjuváns sugárkezelést kapott, jelenleg hormonkezelésben részesül és MM szempontjából parciális remisszióban van.

A másik három beteg esetén az EC alakult ki elsőként. Nekik sem volt korábbi társbetegségük. Mindhárman kaptak sugárkezelést. Mindannyiuknak volt csontléziója, és kaptak antireszorptív kezelést.

A 4. sz. beteg az EC diagnózisakor 43 éves volt, kemoterápiát is kapott (antraciklin, cyclophosphamid) a hormon- és sugárterápia mellé. Ezt követően 12 évvel novum csontmetasztázisokra gyanús csontscan kapcsán igazolódott magas rizikójú MM. A FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) vizsgálat 1q amplifikációt igazolt. ASCT történt, lenalidomid fenntartó kezelésben nem részesült. Az ASCT után 5 évig volt remisszióban, ezt követően az MM relabált, DVd (daratumumab, bortezomib, dexamethason) indult, majd 6 ciklus után novum pancytopenia hátterében MDS/AML igazolódott, FISH ekkor negatív volt. Infekciók miatt kezelésre lehetőség már nem volt, a beteg exitált.

Az 5. sz. betegnél négy évvel az EC után fenyegető patológiás csonttörés műtéte kapcsán igazolódott MM. Már az EC hormonkezelése mellé kapott zoledronsavat, ezt denosumabra váltottuk. Indukcióként VRD (bortezomib, lenalidomid, dexamethason) kezelésben részesült, majd VGPR-ben ASCT konszolidációt végeztünk, melyet fenntartó lenalidomid terápia követett. Az MM kezelése alatt a letrozole-t önkényesen elhagyta. Nyolc hónap után az MM relabált, többféle mentőkezelés mellett sem sikerült érdemi terápiás választ elérni. Időközben képalkotó vizsgálatokkal multiplex májmetasztázisokat írtak le, melyek hátterében az EC recidívája merült fel, de súlyos infekciók miatt további vizsgálatokra már nem kerülhetett sor, a beteg exitált, szekció nem történt.

A 6. sz. betegnél 16 év különbséggel alakult ki előbb bal, majd jobb oldalon EC, műtéttel, sugár- és hormonkezeléssel mindkét esetben tumormentes lett, majd négy évvel a második EC kezelése után patológiás csonttörés kapcsán igazolódott MM. Indukciós terápiaként VRD-t kapott és ASCT történt, fenntartó kezelést nem kapott. Jelenleg remisszióban van mindkét betegsége.

Megbeszélés

Az MM utáni MPM kialakulását különböző mértékben befolyásolják a beteggel, az alapbetegséggel és az antimyelomás kezeléssel kapcsolatos kockázati tényezők. Az MPM rizikófaktorai az idős kor, a férfi nem, az elhízás, az alkoholfogyasztás, a napfény-expozíció, a dohányzás, az afroamerikai rassz, a korábbi primer tumor és az autoimmun betegség a kórtörténetben [2, 5, 10, 11]. Szintén növelik a rizikót a különböző genetikai eltérések, főként, ha olyan mutáció van jelen, amely a DNS-hibajavítást érinti [12]. A myeloma multiplexet célzó onkológiai kezelések közül az alkilálószerek, mint a melphalan és a cyclophosphamid jelentik a legnagyobb veszélyt, főként a hematológiai MPM kialakulásának esélyét növelik [2, 5]. A hatás leginkább a melphalanra igaz és dózisfüggő. A proteaszóma-gátlóknál és az anti-CD38 terápiáknál az eddigi vizsgálatok alapján nincs emelkedett rizikó. Az immunmodulánsok közül a hosszú utánkövetésű vizsgálatok alapján a lenalidomid igazoltan növeli az MPM gyakoriságát. Az adagolás kezdetétől függetlenül (indukció, fenntartó, másodvonal) emeli a hematológiai MPM kialakulásának rizikóját, sőt fenntartó terápiaként, az alkalmazás hosszával arányosan, akár másfélszeresre növelheti a szolid MPM rizikóját is, köztük az emlőtumorét is [5, 13, 14]. A szolid tumorok megjelenése hamarabb, átlagosan kb. két évvel a kezelés után jellemző [2]. A legújabb hatóanyagokkal és kezelési modalitásokkal (pl. CAR-T) még nincs elegendő adat.

Mivel a betegek nagy részét nem az MPM-ek, hanem az MM miatt veszítjük el, a terápiaválasztásnál a kezelés okozta onkogén potenciál nem kell, hogy befolyásolja döntésünket. Az ASCT-nek még mindig nincs jobb túlélést biztosító alternatívája, az előnyt/hátrányt mérlegelve pedig a lenalidomid tekintetében is egyértelmű, hogy a betegek a szer adásával járnak jobban. Ellensúlyozni azonban tudjuk ezt az emelkedett kockázatot belgyógyászati szemléletű gondozással és a szűrővizsgálatok forszírozásával. Az IMWG az átlagpopulációban használt korhoz és nemhez adaptált szűrések használatát javasolja, az alábbi szervi kiindulású daganatok vonatkozásában: emlő, prosztata, vastagbél, méhnyak, valamint bőr. A szolid MPM-ek prognózisa változó, a szoros követés miatt korai stádiumban kerülhetnek diagnosztizálásra, mely javíthatja a prognózist. Viszont az alapbetegség és a kezelés okozta tumorogenitás, immunszuppresszív státusz miatt a második daganat akár agresszívebb is lehet vagy a beteg már nem alkalmas intenzív onkológiai kezelésre. MM után egyes szolid tumorok ritkábban alakulnak ki az átlagpopulációhoz képest. Ennek magyarázata lehet, hogy az MM kockázatát növelő genetikai eltérések, környezeti hatások védelmet nyújthatnak az emlő- és prosztatarák esetében [2]. Új cytopeniák megjelenése esetén mindig gondolnunk kell hematológiai MPM kialakulására, csontvelővizsgálat elvégzése szükséges. A másodlagosan kialakult onkohematológiai kórképek nagyobb arányban bizonyulnak rossz prognózisúnak a de novo kórképekhez viszonyítva, melynek hátterében a megelőző onkológiai kezelések következében kialakuló genetikai instabilitás állhat [2].

Az EC kezelése során hormon pozitív esetekben ösztrogén receptor gátló tamoxifent vagy aromatázgátlókat (letrozole, anastrozole), a HER2+ esetekben anti-HER2 monoklonális antitesteket (pl. trastuzumab) és kemoterápiát, a tripla negatív betegeknél kemoterápiát, valamint újabb, célzott terápiákat, pl. VEGF gátló bevacizumab, cyclin dependens kináz 4/6 gátló, antitest-gyógyszer konjugátum stb. alkalmazhatók. A rizikóbecslésnél, terápia megválasztásánál különböző multigén tesztek pl. Oncotype DX (Exact Sciences Corp., Marlborough, Massachusetts, Egyesült Államok) segíthetnek [7]. A gyógyszeres kezelés mellett természetesen sebészi eltávolítás és sugárkezelés képezi a terápiát.

Az emlődaganat kezelésénél már a terápiaválasztásnál gondolni kell a későbbi hematológiai MPM kialakulásának kockázatára, ebben az új multigénes tesztek nyújthatnak segítséget [7]. EC-ben a hematológiai MPM-nek rosszabb a túlélése, mint a metasztatizáló EC-nek [8]. A gondozás során figyelni kell a második malignitásra utaló jelekre. Az onkoterápia során megjelenő cytopeniák, vesefunkció romlás akár hematológiai MPM kialakulását is jelezhetik, ugyanakkor a csontfájdalmat, osteoporosisra utaló eltéréseket könnyű a hormonkezelésnek vagy csontáttéteknek tulajdonítani. Amennyiben a klinikumba nehezen beilleszthető állapotromlás, novum csontmetasztázisok, hypercalcaemia, vesefunkció beszűkülés, anaemia jelentkezik, az alapbetegség progressziója mellett a myeloma multiplex lehetőségét is javasolt kizárni.

Az agresszív kezelést kapó betegek utánkövetése kiemelt szereppel bír. A betegek döntő többsége kap sugárkezelést, mely emelkedett rizikót jelent. Ugyanakkor a leginkább veszélyeztetett populáció az ötven évnél fiatalabb, kemoterápiás kezelésben is részesülő nőbetegek. Külön késleltetheti a diagnózist, de egyben egy kedvező tényező, hogy az emlődaganat kezelésében használt kemoterápia gátolhatja a plazmasejtek proliferációját, vagyis késlelteti a manifeszt MM megjelenését [9]. Megemlítendő, hogy az antiösztrogén terápiának is ismert az MM ellenes hatása [15]. Főként postmenopauzában a hormonkezelés csontsűrűség csökkenéséhez, osteoporosishoz, csontfájdalmakhoz vezethet. Ilyenkor és csontáttétek esetén antireszorptív kezelés szükséges [7, 9]. Amennyiben MM alakul ki csontléziókkal, biszfoszfonát/denosumab adása, calcium- és D3-vitamin-pótlással különösen fontos.

Összességében elmondható, hogy mind az MM-es, mind az EC-s betegek körében megváltozik a másik kórkép kialakulásának kockázata. Az átfedő tünetek és panaszok (pl. csontléziók) miatt kiemelt fontosságú, hogy a két betegség társulása a mindennapi betegellátás során is a differenciál diagnózis részét képezze. A két betegség együttes fennállása esetén a gondozás, terápiás döntések meghozatala a két szakma szoros együttműködésén alapszik.

Nyilatkozatok

A szerzők nyilatkoznak arról, hogy a közlemény más folyóiratban korábban nem jelent meg, és máshová beküldésre nem került. A szerzőknek nincsenek anyagi és egyéb érdekeltségeik.

A levelező szerző nyilatkozik arról, hogy elolvasta a szerzői útmutatót.

A szerzők nyilatkoznak arról, hogy a közlemény megírása, illetve a kapcsolódó kutatómunka kapcsán anyagi támogatásban nem részesültek.

Szerzői munkamegosztás

OAAN tervezte a projektet, OAAN, PL és VL analizálta a klinikai adatokat, OAAN írta a kéziratot. A kézirat végleges változatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta.