Az autoszomális domináns öröklődésű facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSHD) betegség hátterében a 4q35-régióban található D4Z4 makroszatellita-ismétlődések kontrakciója áll. A patomechanizmusban számos tényező, így epigenetikai módosító hatások is szerepet játszanak. Célok: Új diagnosztikai panel bevezetése Magyarországon a betegség teljes körű molekuláris genetikai vizsgálatára, amellyel a fenotípus hátterében álló módosító tényezőkről is teljesebb kép adható. Módszerek: Összesen 185, klinikailag FSHD-beteg és 71, tünetmentes hozzátartozó molekuláris genetikai vizsgálata történt meg. A molekuláris diagnosztika a megrövidült 4q35-régió detektálásán alapszik, EcoRI és BlnI restrikciós emésztést követő Southern blot analízissel, p13-E11-próba felhasználásával. Az FSHD-betegséghez kapcsolódó további vizsgálatokhoz a 4qA és 4qB allélasszociációs, a proximalis D4Z4-ismétlődés G/C SNP, valamint a metiláció-szenzitív enzimatikus analízisek járultak hozzá. Eredmények: A vizsgált betegcsoportból 115 betegnél igazolódott a D4Z4-ismétlődés kontrakciója, míg a 71, tünetmentes hozzátartozó közül öt esetben igazolódott a patológiás fragmentumméret öröklődése. Nyolc, FSHD-betegséggel diagnosztizált családnak kellett magzati vizsgálatot felajánlani és négy magzati mintában igazolódott a kóros fragmentumméret. A D4Z4-ismétlődések metilációs vizsgálata 31 igazolt FSHD-betegben történt meg, és minden betegben hipometilált állapot igazolódott. Mind a 115 igazolt FSHD-betegben a 4qA- és a G-polimorfizmust hordozó allél asszociációja volt kimutatható. Ezenfelül a 4q35 és a homológ, de nem patogén 10q26 kromoszomális locus közötti transzlokációs események is detektálásra kerültek. Következtetés: Az FSHD-betegség molekuláris diagnosztikája hazánkban is rutinná vált, a klinikus munkáját, a betegek életvitelét és a családok genetikai tanácsadását segítve. A kutatási eredmények igazolják továbbá, hogy a betegség kialakulásában komplex epigenetikai módosító tényezők kulcsszerepet játszanak. Orv. Hetil., 2011, 152, 1576–1585.
Lunt, P. W., Harper, P. S.: Genetic counselling in facioscapulohumeral muscular dystrophy. J. Med. Genet., 1991, 28, 655–664.
Harper P. S. , 'Genetic counselling in facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (1991 ) 28 J. Med. Genet. : 655 -664 .
Van der Maarel, S., Frants, R. R.: The D4Z4 repeat-mediated pathogenesis of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am. J. Hum. Genet., 2005, 76, 375–386.
Frants R. R. , 'The D4Z4 repeat-mediated pathogenesis of facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (2005 ) 76 Am. J. Hum. Genet. : 375 -386 .
Pearson, C. E.: FSHD: A repeat contraction disease finally ready to expand (our understanding of its pathogenesis). PLoS Genet., 2010, 6, e1001180.
Pearson C. E. , 'FSHD: A repeat contraction disease finally ready to expand (our understanding of its pathogenesis) ' (2010 ) 6 PLoS Genet. : e1001180 -.
Bakker, E., Wijmenga, C., Vossen, R. H. és mtsai: The FSHD-linked locus D4F104S1 (p13E-11) on 4q35 has a homologue on 10qter. Muscle Nerve, 1995, 2, S39–S44.
Vossen R. H. , 'The FSHD-linked locus D4F104S1 (p13E-11) on 4q35 has a homologue on 10qter ' (1995 ) 2 Muscle Nerve : S39 -S44 .
Gabellini, D., Green, M. R., Tupler, R.: Inappropriate gene activation in FSHD: a repressor complex binds a chromosomal repeat deleted in dystrophic muscle. Cell, 2002, 110, 339–348.
Tupler R. , 'Inappropriate gene activation in FSHD: a repressor complex binds a chromosomal repeat deleted in dystrophic muscle ' (2002 ) 110 Cell : 339 -348 .
Van Overveld, P. G., Lemmers, R. J., Sandkuijl, L. A. és mtsai: Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat. Genet., 2003, 35, 315–317.
Sandkuijl L. A. , 'Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (2003 ) 35 Nat. Genet. : 315 -317 .
Deidda, G., Cacurri, S., Grisanti, P. és mtsai: Physical mapping evidence for a duplicated region on chromosome 10qter showing high homology with the facioscapulohumeral muscular dystrophy locus on chromosome 4qter. Eur. J. Hum. Genet., 1995, 3, 155–167.
Grisanti P. , 'Physical mapping evidence for a duplicated region on chromosome 10qter showing high homology with the facioscapulohumeral muscular dystrophy locus on chromosome 4qter ' (1995 ) 3 Eur. J. Hum. Genet. : 155 -167 .
Tupler, R., Perini, G., Pellegrino, M. A. és mtsai: Profound misregulation of muscle-specific gene expression in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 12650–12654.
Pellegrino M. A. , 'Profound misregulation of muscle-specific gene expression in facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (1999 ) 96 Proc. Natl. Acad. Sci. USA : 12650 -12654 .
Bickmore, W. A., van der Maarel, S. M.: Perturbations of chromatin structure in human genetic disease: recent advances. Hum. Mol. Genet., 2003, 12, (Suppl. 2), R207–R213.
Maarel S. M. , 'Perturbations of chromatin structure in human genetic disease: recent advances ' (2003 ) 12 Hum. Mol. Genet. : R207 -R213 .
Egger, G., Liang, G., Aparicio, A. és mtsai: Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature, 2004, 429, 457–463.
Aparicio A. , 'Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy ' (2004 ) 429 Nature : 457 -463 .
Lemmers, R. J. L. F., Wohlgemuth, M., van der Gaag, K. J. és mtsai: Specific sequence variations with in the 4q35 region are associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am. J. Hum. Genet., 2007, 81, 884–894.
Gaag K. J. , 'Specific sequence variations with in the 4q35 region are associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (2007 ) 81 Am. J. Hum. Genet. : 884 -894 .
Petrov, A., Allinne, J., Pirozhkova, I. és mtsai: A nuclear matrix attacment site in the 4q35 locus has an enhancer-blocking activity in vivo: Implications for the facio-scapulo-humeral dystrophy. Genome Res., 2008, 18, 39–45.
Pirozhkova I. , 'A nuclear matrix attacment site in the 4q35 locus has an enhancer-blocking activity in vivo: Implications for the facio-scapulo-humeral dystrophy ' (2008 ) 18 Genome Res. : 39 -45 .
Kowaljow, V., Marcowycz, A., Ansseau, E. és mtsai: The DUX4 gene at the FSHD1A locus encodes a pro-apoptotic protein. Neuromusc. Disord., 2007, 17, 611–623.
Ansseau E. , 'The DUX4 gene at the FSHD1A locus encodes a pro-apoptotic protein ' (2007 ) 17 Neuromusc. Disord. : 611 -623 .
Hewitt, J. E., Lyle, R., Clark, L. N. és mtsai: Analysis of the tandem repeat locus D4Z4 associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Hum. Mol. Genet., 1994, 3, 1287–1295.
Clark L. N. , 'Analysis of the tandem repeat locus D4Z4 associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy ' (1994 ) 3 Hum. Mol. Genet. : 1287 -1295 .
Gabellini, D., Green, M. R., Tupler, R.: Inappropriate gene activation in FSHD: a repressor complex binds a chromosomal repeat deleted in dystrophic muscle. Cell, 2002, 110, 339–348.
Tupler R. , 'Inappropriate gene activation in FSHD: a repressor complex binds a chromosomal repeat deleted in dystrophic muscle ' (2002 ) 110 Cell : 339 -348 .
Petrov, A., Pirozhkova, I., Carnac, G. és mtsai: Chromatin loop domain organization within the 4q35 locus in facioscapulohumeral dystrophy patients versus normal human myoblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 6982–6987.
Carnac G. , 'Chromatin loop domain organization within the 4q35 locus in facioscapulohumeral dystrophy patients versus normal human myoblasts ' (2006 ) 103 Proc. Natl. Acad. Sci. USA : 6982 -6987 .
Robertson, K. D.: DNA methylation and human disease. Nat. Rev. Genet., 2005, 6, 597–610.
Robertson K. D. , 'DNA methylation and human disease ' (2005 ) 6 Nat. Rev. Genet. : 597 -610 .
Ohyama, K., Gamborg, O. L., Miller, R. A.: Isolation and properties of deoxyribonucleic acid from protoplasts of cell suspension cultures of Ammi visnaga and carrot (Daucus carota). Plant Physiol., 1972, 50, 319–321.
Miller R. A. , 'Isolation and properties of deoxyribonucleic acid from protoplasts of cell suspension cultures of Ammi visnaga and carrot (Daucus carota) ' (1972 ) 50 Plant Physiol. : 319 -321 .
Sambrook, J., Russel, D. W.: Molecular cloning, a laboratory manual. 3rd edition, Cold Spring Harbor laboratory Press, New York, 2001.
Russel D. W. , '', in Molecular cloning, a laboratory manual , (2001 ) -.
Filipova, G. N.: Genetics and epigenetics of the multifunctional protein CTCF. Curr. Top. Dev. Biol., 2008, 80, 337–360.
Filipova G. N. , 'Genetics and epigenetics of the multifunctional protein CTCF ' (2008 ) 80 Curr. Top. Dev. Biol. : 337 -360 .