View More View Less
  • 1 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum I. Belgyógyászati Klinika Pécs Rákóczi u. 2. 7623
  • 2 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum Dermatológiai Klinika Pécs
  • 3 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Pécs
  • 4 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum Orvosi Genetikai Intézet Pécs
  • 5 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika Debrecen
  • 6 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar I. Belgyógyászati Klinika Budapest
  • 7 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika Budapest
  • 8 Réthy Pál Kórház Békéscsaba
  • 9 Szent György Kórház Székesfehérvár
  • 10 Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház Budapest
  • 11 Hetényi Géza Kórház Szolnok
  • 12 Kaposi Mór Oktató Kórház Kaposvár
Open access

Bevezetés: Krónikus hepatitis C-vírus-fertőzésben a citokineket kódoló génvariánsok szerepének kutatása az érdeklődés előterébe került. Célkitűzés: A szerzők krónikus hepatitis C-vírus-fertőzöttekben vizsgálták az IL28B-polimorfizmusok előfordulását és az egyes variánsok hatását az interferonalapú antivirális kezelés kimenetelére. Meghatározták az összefüggést az IL28B genotípusok és a betegek perifériás vérében az aktivált monocyták és lymphocyták Th1/Th2 citokin termelése között. Módszer: A genetikai tanulmányba 748 krónikus hepatitis C-vírus-fertőzött egyént vontak be. Közülük 420 beteget kezeltek pegilált interferon alfa 2a/2b injekcióval és per os ribavirinnel 24–72 héten át. A kezelés utáni követési időszak tartama 24 hét volt. A peginterferonnal és ribavirinnel kezelt betegek közül 195 (46,4%) ért el tartós virológiai választ, vagyis 24 héttel a kezelés befejezése után hepatitis C-vírus-RNS-negativitást. Kontrollként 105 egészséges egyén szolgált, normális májpróbákkal és negatív hepatitis B- és C-vírus, valamint humán immundeficientiavírus-szerológiával. Genotipizáltak még 475 egészséges roma egyént (230 férfi, 245 nő, átlagéletkor 47±8 év). Az IL28B rs12979860 polimorfizmust Custom Taqman SNP Genotyping Assays (Applied Biosystems, Life Technologies, Foster, CA, USA) segítségével határozták meg. A Th1/Th2 citokinszint-vizsgálatokhoz 40 hepatitis C-vírus-fertőzött beteg TLR-4 ligand lipopoliszacharidával aktivált perifériás vér monocytáinak, valamint PMA+Ionomycin stimulált lymphocytáinak tumornekrózis-faktor-α-, interleukin-2-, interferon-γ-, interleukin-2- és interleukin-4-termelését mérték a sejtek felülúszójában FACS-CBA, Becton–Dickinson-teszttel. Eredmények: Az IL28B rs12979860 CC genotípus hepatitis C-vírus-fertőzött betegekben kisebb gyakorisággal fordult elő, mint a kontrollban (26,1% vs. 51,4%, OR 0,333, p<0,001), míg a T-allél a betegekben volt gyakoribb (73,9% vs. 48,6%, OR 3,003, p<0,001). Az IL28B CC genotípusú peginterferonnal és ribavirinnel kezelt betegekben a tartós virológiai válasz aránya 58,6%, a CT genotípusúakban 40,8% (OR 2,057, p = 0,002), míg a T-allélt hordozókban 41,8% volt (OR 1,976, p = 0,002). Az aktivált monocyták tumornekrózis-faktor-α-termelése magasabb volt IL28B CC genotípusú betegekben, mint a nem CC genotípusúak esetében (p<0,01). Hasonlóképpen, az aktivált lymphocyták tumornekrózis-faktor-α-, interleukin-2- és interferon-γ-termelése is szignifikánsan magasabb volt IL28B CC-hordozó egyénekben (p<0,01). Következtetések: Az IL28B CC protektív hatású krónikus hepatitis C-vírus-fertőzéssel szemben, és pozitív prediktora a tartós virológiai válasznak az interferonalapú antivirális terápia során. Hepatitis C-vírus-fertőzött betegekben IL28B CC genotípus esetén fokozott Th1 citokin termelése indukálható a perifériás vér monocytáiban és lymphocytáiban, ami szerepet játszhat a vírus gyors immunológiai kontrolljában és a tartós virológiai válasz létrejöttében. Orv. Hetil., 2013, 154, 1261–1268.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • Gravitz, L.: Introduction: a smouldering public-health crisis. Nature, 2011, 474, S2–S4.

    Gravitz L. , 'Introduction: a smouldering public-health crisis ' (2011 ) 474 Nature : S2 -S4.

  • Dustin, L. B., Rice, C. M.: Flying under the radar: the immunobiology of hepatitis C. Annu. Rev. Immunol., 2007, 25, 71–99.

    Rice C. M. , 'Flying under the radar: the immunobiology of hepatitis C ' (2007 ) 25 Annu. Rev. Immunol. : 71 -99.

    • Search Google Scholar
  • Thimme, R., Neumann-Haefelin, C.: Genetics in viral hepatitis: role of MHC class I and II alleles in hepatitis C virus infection. In: Blum, H. E., Cox, D. W., Haussinger, D. (eds.): Genetics in liver disease. Springer Verlag, Dordrecht, 2007, 18–31.

    Neumann-Haefelin C. , '', in Genetics in liver disease , (2007 ) -.

  • Neumann-Haefelin, C., McKiernan, S., Ward, S.: Dominant influence of an HLA-B27 restricted CD8+ T cell response in mediating HCV clearance and evolution. Hepatology, 2006, 43, 563–572.

    Ward S. , 'Dominant influence of an HLA-B27 restricted CD8+ T cell response in mediating HCV clearance and evolution ' (2006 ) 43 Hepatology : 563 -572.

    • Search Google Scholar
  • Carneiro, V. L., Lemaire, D. C., Bendicho, M. T., et al.: Natural killer cell receptor and HLA-C gene polymorphisms among patients with hepatitis C: a comparison between sustained virological responders and non-responders. Liver Int., 2010, 30, 567–573.

    Bendicho M. T. , 'Natural killer cell receptor and HLA-C gene polymorphisms among patients with hepatitis C: a comparison between sustained virological responders and non-responders ' (2010 ) 30 Liver Int. : 567 -573.

    • Search Google Scholar
  • Pár, A., Paál, M., Horányi, M., et al.: Are HLA B8, DR3, HLA DQ2 predisposing factors for chronicity in hepatitis C virus (HCV) infection and negative predictors of response to interferon-2b? J. Hepatol., 1998, 28 (Suppl. 1), 119.

    Horányi M. , 'Are HLA B8, DR3, HLA DQ2 predisposing factors for chronicity in hepatitis C virus (HCV) infection and negative predictors of response to interferon-2b? ' (1998 ) 28 J. Hepatol. : 119 -.

    • Search Google Scholar
  • Thio, C. L.: Host genetic factors and antiviral immune responses to hepatitis C virus. Clin. Liver Dis., 2008, 12, 713–725.

    Thio C. L. , 'Host genetic factors and antiviral immune responses to hepatitis C virus ' (2008 ) 12 Clin. Liver Dis. : 713 -725.

    • Search Google Scholar
  • Thomas, D. L., Thio, C. L., Martin, M. P., et al.: Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 2009, 461, 798–801.

    Martin M. P. , 'Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus ' (2009 ) 461 Nature : 798 -801.

    • Search Google Scholar
  • Ge, D., Fellay, J., Thompson, A. J., et al.: Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature, 2009, 461, 399–401.

    Thompson A. J. , 'Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance ' (2009 ) 461 Nature : 399 -401.

    • Search Google Scholar
  • Suppiah, V., Moldovan, M., Ahlenstiel, N.: IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alfa and ribavirin therapy. Nat. Genet., 2009, 41, 1100–1104.

    Ahlenstiel N. , 'IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alfa and ribavirin therapy ' (2009 ) 41 Nat. Genet. : 1100 -1104.

    • Search Google Scholar
  • Tanaka, Y., Nishida, N., Sugiyama, M., et al: Genom-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat. Genet., 2009, 41, 1105–1109.

    Sugiyama M. , 'Genom-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C ' (2009 ) 41 Nat. Genet. : 1105 -1109.

    • Search Google Scholar
  • Rauch, A., Kutalik, Z., Descombes, P., et al.: Genetic variation in IL-28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genom-wide association study. Gastroenterology, 2010, 138, 1338–1345.

    Descombes P. , 'Genetic variation in IL-28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genom-wide association study ' (2010 ) 138 Gastroenterology : 1338 -1345.

    • Search Google Scholar
  • Pár, A., Kisfali, P., Melegh, B., et al.: Genetic polymorphisms in IL-10R, IL-28B and LTA genes in HCV infection. Do they have protective role and predict sustained virological response? J. Hepatol., 2010, 52 (Suppl. 1), S457.

    Melegh B. , 'Genetic polymorphisms in IL-10R, IL-28B and LTA genes in HCV infection. Do they have protective role and predict sustained virological response? ' (2010 ) 52 J. Hepatol. : S457 -.

    • Search Google Scholar
  • Pár, A., Kisfali, P., Melegh, B., et al.: Cytokine (IL-10, IL28B and LT-A) gene polymorphisms in chronic hepatitis C virus infection. CEMED, 2011, 5, 9–19.

    Melegh B. , 'Cytokine (IL-10, IL28B and LT-A) gene polymorphisms in chronic hepatitis C virus infection ' (2011 ) 5 CEMED : 9 -19.

    • Search Google Scholar
  • Gervain, J., Simon, G. Jr., Simon, J., et al.: Genotype distribution of hepatitis C virus in the Hungarian population with chronic viral hepatitis C. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2003, 15, 449–450.

    Simon J. , 'Genotype distribution of hepatitis C virus in the Hungarian population with chronic viral hepatitis C ' (2003 ) 15 Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. : 449 -450.

    • Search Google Scholar
  • Pár, G., Szereday, L., Berki, T., et al.: Increased baseline proinflammatory cytokine production in chronic hepatitis C patients with rapid virological response to peginterferon plus ribavirin. PLoS ONE, 2013. In press.

  • Kotenko, S. V., Gallagher, G., Baurin, V. V., et al.: Interferon-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat. Immunol., 2003, 4, 69–77.

    Baurin V. V. , 'Interferon-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex ' (2003 ) 4 Nat. Immunol. : 69 -77.

    • Search Google Scholar
  • Sheppard, P., Kindsvogel, W., Xu, W., et al.: IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28B. Nat. Immunol., 2003, 4, 63–68.

    Xu W. , 'IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28B ' (2003 ) 4 Nat. Immunol. : 63 -68.

    • Search Google Scholar
  • Rodek, M. D., Boyd, B. S., Chisari, F. V.: Lambda-interferon inhibits hepatitis B and C virus replication. J. Virol., 2005, 79, 3851–3854.

    Chisari F. V. , 'Lambda-interferon inhibits hepatitis B and C virus replication ' (2005 ) 79 J. Virol. : 3851 -3854.

    • Search Google Scholar
  • Zhu, H., Butera, M., Nelson, D. R., et al.: Novel type I interferon IL-28A suppresses hepatitis C viral RNA replication. Virol. J., 2005, 2, 80.

    Nelson D. R. , 'Novel type I interferon IL-28A suppresses hepatitis C viral RNA replication ' (2005 ) 2 Virol. J. : 80 -.

    • Search Google Scholar
  • Uzé, G., Monneron, D.: IL-28 and IL-29: Newcomers to the interferon family. Biochimie, 2007, 89, 729–734.

    Monneron D. , 'IL-28 and IL-29: Newcomers to the interferon family ' (2007 ) 89 Biochimie : 729 -734.

    • Search Google Scholar
  • Thompson, A. J., Muir, A. J., Sulkowski, M. S., et al.: Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology, 2010, 139, 120–129.

    Sulkowski M. S. , 'Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus ' (2010 ) 139 Gastroenterology : 120 -129.

    • Search Google Scholar
  • Fried, M. W., Hadziyannis, S. J., Shiffman, M. L., et al.: Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J. Hepatol., 2011, 55, 69–75.

    Shiffman M. L. , 'Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection ' (2011 ) 55 J. Hepatol. : 69 -75.

    • Search Google Scholar
  • Khakoo, S. I., Thio, C. L., Martin, M. P., et al.: HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection. Science, 2004, 305, 872–874.

    Martin M. P. , 'HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection ' (2004 ) 305 Science : 872 -874.

    • Search Google Scholar
  • Carneiro, V. L., Lemaire, D. C., Bendicho, M. T., et al.: Natural killer cell receptor and HLA-C gene polymorphisms among patients with hepatitis C: a comparison between sustained virological responders and non-responders. Liver Int., 2010, 30, 567–573.

    Bendicho M. T. , 'Natural killer cell receptor and HLA-C gene polymorphisms among patients with hepatitis C: a comparison between sustained virological responders and non-responders ' (2010 ) 30 Liver Int. : 567 -573.

    • Search Google Scholar
  • Soriano, V., Poveda, E., Vispo, E., et al.: Pharmacogenetics of hepatitis C. J. Antimicrob. Chemother., 2012, 67, 523–529.

    Vispo E. , 'Pharmacogenetics of hepatitis C ' (2012 ) 67 J. Antimicrob. Chemother. : 523 -529.

    • Search Google Scholar
  • Par, G., Berki, T., Palinkas, L., et al.: Pretreatment increased T-helper 1 type cytokine production of peripheral blood monocytes may predict rapid virological response to PEG-IFN+RBV therapy in patients with chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2007, 46 (Suppl. 1), S174.

    Palinkas L. , 'Pretreatment increased T-helper 1 type cytokine production of peripheral blood monocytes may predict rapid virological response to PEG-IFN+RBV therapy in patients with chronic hepatitis C ' (2007 ) 46 J. Hepatol. : S174 -.

    • Search Google Scholar
  • Asselah, T., Bieche, I., Narguet, S., et al.: Liver gene expression signature to predict response to pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C. Gut, 2008, 57, 516–524.

    Narguet S. , 'Liver gene expression signature to predict response to pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C ' (2008 ) 57 Gut : 516 -524.

    • Search Google Scholar
  • Dill, M. T., Duong, F. H., Vogt, J. E., et al.: Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C. Gastroenterology, 2011, 140, 1021–1031.

    Vogt J. E. , 'Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C ' (2011 ) 140 Gastroenterology : 1021 -1031.

    • Search Google Scholar
  • Jensen, D. M., Pol, S.: IL28B genetic polymorphism testing in the era of direct acting antivirals therapy for chronic hepatitis C: ten years too late? Liver Int., 2012, 32 (Suppl.1), 74–78.

    Pol S. , 'IL28B genetic polymorphism testing in the era of direct acting antivirals therapy for chronic hepatitis C: ten years too late? ' (2012 ) 32 Liver Int. : 74 -78.

    • Search Google Scholar
  • King, L. Y., Chung, R. T.: IL28B testing in a rapidly changing world: Still relevant? J. Hepatol., 2013, 58, 847–849.

    Chung R. T. , 'IL28B testing in a rapidly changing world: Still relevant? ' (2013 ) 58 J. Hepatol. : 847 -849.

    • Search Google Scholar
  • Pol, S., Aerssens, J., Zeuzem, S., et al.: Limited impact of IL28B genotype on response rates in telaprevir-treated patients with prior treatment failure. J. Hepatol., 2013, 58, 883–889.

    Zeuzem S. , 'Limited impact of IL28B genotype on response rates in telaprevir-treated patients with prior treatment failure ' (2013 ) 58 J. Hepatol. : 883 -889.

    • Search Google Scholar
  • Poordad, F., McCone, J. Jr., Bacon, B. R., et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 1195–1206.

    Bacon B. R. , 'Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection ' (2011 ) 364 N. Engl. J. Med. : 1195 -1206.

    • Search Google Scholar
  • Bacon, B. R., Gordon, S. C., Lawitz, E., et al.: Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 1207–1217.

    Lawitz E. , 'Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection ' (2011 ) 364 N. Engl. J. Med. : 1207 -1217.

    • Search Google Scholar
  • Jacobson, I. M., McHutchison, J. G., Dusheiko, G., et al.: Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 2405–2416.

    Dusheiko G. , 'Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection ' (2011 ) 364 N. Engl. J. Med. : 2405 -2416.

    • Search Google Scholar
  • Zeuzem, S., Andreone, P., Pol, S., et al.: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 2417–2428.

    Pol S. , 'Telaprevir for retreatment of HCV infection ' (2011 ) 364 N. Engl. J. Med. : 2417 -2428.

    • Search Google Scholar
  • Bronowicki, J. P., Hezode, C., Bengtsson, L., et al.: 100% SVR in IL28B CC patients treated with 12 weeks of telaprevir, peginterferon and ribavirin in the PROVE2 trial. J. Hepatol., 2012, 56 (Suppl. 2), S430–S431.

    Bengtsson L. , '100% SVR in IL28B CC patients treated with 12 weeks of telaprevir, peginterferon and ribavirin in the PROVE2 trial ' (2012 ) 56 J. Hepatol. : S430 -S431.

    • Search Google Scholar
  • Tillmann, H. L., Thompson, A. J., Patel, K., et al.: A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C vírus and jaundice. Gastroenterology, 2010, 139, 1586–1592.

    Patel K. , 'A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C vírus and jaundice ' (2010 ) 139 Gastroenterology : 1586 -1592.

    • Search Google Scholar
  • Charlton, M. R., Thompson, A. J., Veldt, B. J., et al.: Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection. Hepatology, 2011, 53, 317–324.

    Veldt B. J. , 'Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection ' (2011 ) 53 Hepatology : 317 -324.

    • Search Google Scholar
  • Clark, P. J., Thompson, A. J.: Host genomics and HCV treatment response. J. Gastroenterol. Hepatol., 2012, 27, 212–222.

    Thompson A. J. , 'Host genomics and HCV treatment response ' (2012 ) 27 J. Gastroenterol. Hepatol. : 212 -222.

    • Search Google Scholar