View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar Orvosi Vegytani Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet Budapest Pf. 260 1444
  • 2 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszer-tudományi Tanszék, Biokémiai és Molekuláris Biológiai Laboratórium Budapest
  • 3 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet, Orvosi Biokémiai Tanszék Pécs
  • 4 MTA PTE Nukleáris-Mitokondriális Interakciós Kutatócsoport Pécs
  • 5 PTE Szentágothai János Kutatóközpont Pécs
Open access

Az ötvenes években látott napvilágot az öregedés szabad gyökös elmélete, amely szerint a metabolikus útvonalak által termelt reaktív oxigénvegyületek lényeges szerepet kapnak az öregedés folyamatában. A teória később, a mitokondrium reaktív oxigénvegyületek fő forrásaként történő azonosításával, módosításra került és az öregedés mitokondriális elmélete néven vált ismertté. Ezt követően felvetették egy öregedési „ördögi kör” meglétét, amely szerint a mitokondriális respiráció során képződő reaktív oxigénvegyületek károsítják a mitokondriális DNS-t, a mitokondriális funkciókat. A mitokondriális diszfunkció következtében megnő a termelődő reaktív oxigénvegyületek mennyisége. Ez az „ördögi kör” a mitokondriális DNS-mutációk felszaporodását válthatja ki, amely öregedéshez vezethet. A közelmúltban létrehozott mtDNS-mutátor egerek mitokondriális DNS-replikációjáért felelős DNS-polimeráz γ exonukleáz aktivitását elrontották. Ennek következtében a mitokondriális DNS-ben a szomatikus mutációk száma megnövekedett és egy öregedő fenotípus alakult ki. Érdekes módon a mutáns egerekben sem emelkedett reaktívoxigénvegyület-termelést, sem oxidatív károsodást nem tapasztaltak, amelyek erősen megkérdőjelezték az „ördögi kör” meglétét. Orv. Hetil., 2014, 155(12), 447–452.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • Gerschman, R., Gilbert, D. L., Nye, S. W., et al.: Oxygen poisoning and x-irradiation: a mechanism in common. Science, 1954, 119(3097), 623–626.

  • Gerschman, R., Gilbert, D. L., Nye, S. W., et al.: Influence of x-irradiation on oxygen poisoning in mice. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1954, 86(1), 27–29.

  • Harman, D.: Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol., 1956, 11(3), 298–300.

  • McCord, J. M., Fridovich, I.: Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J. Biol. Chem., 1969, 244(22), 6049–6055.

  • Chance, B., Sies, H., Boveris, A.: Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Rev., 1979, 59(3), 527–605.

  • Harman, D.: The biologic clock: the mitochondria? J. Am. Geriatr. Soc., 1972, 20(4), 145–147.

  • Muller, F. L., Lustgarten, M. S., Jang, Y., et al.: Trends in oxidative aging theories. Free Radic. Biol. Med., 2007, 43(4), 477– 503.

  • Anson, R. M., Hudson, E., Bohr, V. A.: Mitochondrial endogenous oxidative damage has been overestimated. FASEB J., 2000, 14(2), 355–360.

  • De Grey, A. D.: A proposed refinement of the mitochondrial free radical theory of aging. BioEssays, 1997, 19(2), 161–166.

  • Nekhaeva, E., Bodyak, N. D., Kraytsberg, Y., et al.: Clonally expanded mtDNA point mutations are abundant in individual cells of human tissues. Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99(8), 5521–5526.

  • Kujoth, G. C., Bradshaw, P. C., Haroon, S., et al.: The role of mitochondrial DNA mutations in mammalian aging. PLoS Genet., 2007, 3(2), e24.

  • Kraytsberg, Y., Kudryavtseva, E., McKee, A. C., et al.: Mitochondrial DNA deletions are abundant and cause functional impairment in aged human substantia nigra neurons. Nat. Genet., 2006, 38(5), 518–520.

  • Mattson, M. P., Magnus, T.: Ageing and neuronal vulnerability. Nat. Rev. Neurosci., 2006, 7(4), 278–294.

  • Srivastava, S., Moraes, C. T.: Double-strand breaks of mouse muscle mtDNA promote large deletions similar to multiple mtDNA deletions in humans. Hum. Mol. Genet., 2005, 14(7), 893–902.

  • Fukui, H., Moraes, C. T.: The mitochondrial impairment, oxidative stress and neurodegeneration connection: reality or just an attractive hypothesis? Trends Neurosci., 2008, 31(5), 251–256.

  • Lieber, M. R., Karanjawala, Z. E.: Ageing, repetitive genomes and DNA damage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5(1), 69–75.

  • Wanrooij, S., Goffart, S., Pohjoismäki, J. L., et al.: Expression of catalytic mutants of the mtDNA helicase Twinkle and polymerase POLG causes distinct replication stalling phenotypes. Nucl. Acids Res., 2007, 35(10), 3238–3251.

  • Balaban, R. S., Nemoto, S., Finkel, T., et al.: Mitochondria, oxidants, and aging. Cell, 2005, 120(4), 483–495.

  • Taylor, R. W., Turnbull, D. M.: Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat. Rev. Genet., 2005, 6(5), 389–402.

  • Frenzel, H., Feimann, J.: Age-dependent structural changes in the myocardium of rats. A quantitative light- and electron-microscopic study on the right and left chamber wall. Mech. Ageing Dev., 1984, 27(1), 29–41.

  • Cottrell, D. A., Blakely, E. L., Johnson, M. A., et al.: Cytochrome c oxidase deficient cells accumulate in the hippocampus and choroid plexus with age. Neurobiol. Aging, 2001, 22(2), 265–272.

  • Perez-Campo, R., López-Torres, M., Cadenas, S., et al.: The rate of free radical production as a determinant of the rate of aging: evidence from the comparative approach. J. Comp. Physiol. B, 1998, 168(3), 149–158.

  • Trifunovic, A., Wredenberg, A., Falkenberg, M., et al.: Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature, 2004, 429(6990), 417–423.

  • Haines, D. C., Chattopadhyay, S., Ward, J. M.: Pathology of aging B6; 129 mice. Toxicol. Pathol., 2001, 29(6), 653–661.

  • Kalu, D. N.: Bone. Handbook of Physiology, Aging. Compr. Physiol., 2011, 1, 395–412.

  • Balducci L.: Epidemiology of anemia in the elderly: information on diagnostic evaluation. J. Am. Geriatr. Soc., 2003, 51(3 Suppl.), S2–S9.

  • Braunwald, E. (ed.): Heart disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1997.

  • Müller-Höcker, J.: Cytochrome-c-oxidase deficient cardiomyocytes in the human heart – an age-related phenomenon. A histochemical ultracytochemical study. Am. J. Pathol., 1989, 134(5), 1167–1173.

  • Pal, L., Santoro, N.: Age-related decline in fertility. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2003, 32(3), 669–688.

  • Ross, J. M., Stewart, J. B., Hagström, E., et al.: Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development. Nature, 2013, 501(7467), 412–415.

  • Trifunovic, A., Hansson, A., Wredenberg, A., et al.: Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, 102(50), 17993–17998.

  • Melov, S., Ravenscroft, J., Malik, S., et al.: Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics. Science, 2000, 289(5484), 1567–1569.

  • Van Remmen, H., Ikeno, Y., Hamilton, M., et al.: Life-long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging. Physiol. Genomics, 2003, 16(1), 29–37.

  • Van Remmen, H., Qi, W., Sabia, M., et al.: Multiple deficiencies in antioxidant enzymes in mice result in a compound increase in sensitivity to oxidative stress. Free Radic. Biol. Med., 2004, 36(12), 1625–1634.

  • Schriner, S. E., Linford, N. J., Martin, G. M., et al.: Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science, 2005, 308(5730), 1909–1911.

  • Orr, W. C., Sohal, R. S.: Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster. Science, 1994, 263(5150), 1128–1130.

  • Murphy, C. T., McCarroll, S. A., Bargmann, C. I., et al.: Genes that act downstream of DAF-16 to influence the lifespan of Caenorhabditis elegans. Nature, 2003, 424(6946), 277–283.

  • Lee, S. S., Kennedy, S., Tolonen, A. C., et al.: DAF-16 target genes that control C. elegans life-span and metabolism. Science, 2003, 300(5619), 644–647.

  • Orr, W. C., Mockett, R. J., Benes, J. J., et al.: Effects of overexpression of copper-zinc and manganese superoxide dismutases, catalase, and thioredoxin reductase genes on longevity in Drosophila melanogaster. J. Biol. Chem., 2003, 278(29), 26418–26422.

  • Gallagher, I. M., Jenner, P., Glover, V., et al.: CuZn-superoxide dismutase transgenic mice: no effect on longevity, locomotor activity and 3H-mazindol and 3H-spiperone binding over 19 months. Neurosci. Lett., 2000, 289(3), 221–223.

  • Bratic, A., Larsson, N. G.: The role of mitochondria in aging. J. Clin. Invest., 2013, 123(3), 951–957.

  • Lewis, K. N., Andziak, B., Yang, T., et al.: The naked mole-rat response to oxidative stress: just deal with it. Antioxid. Redox Signal., 2013, 19(12), 1388–1399.

  • Finkel, T.: Oxidant signals and oxidative stress. Curr. Opin. Cell Biol., 2003, 15(2), 247–254.

  • Lagouge, M., Larsson, N. G.: The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing. J. Intern. Med., 2013, 273(6), 529–543.