View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar Orvosi Vegytani Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet Budapest Pf. 260 1444
  • | 2 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszer-tudományi Tanszék, Biokémiai és Molekuláris Biológiai Laboratórium Budapest
  • | 3 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet, Orvosi Biokémiai Tanszék Pécs
  • | 4 MTA PTE Nukleáris-Mitokondriális Interakciós Kutatócsoport Pécs
  • | 5 PTE Szentágothai János Kutatóközpont Pécs
Open access

Az ötvenes években látott napvilágot az öregedés szabad gyökös elmélete, amely szerint a metabolikus útvonalak által termelt reaktív oxigénvegyületek lényeges szerepet kapnak az öregedés folyamatában. A teória később, a mitokondrium reaktív oxigénvegyületek fő forrásaként történő azonosításával, módosításra került és az öregedés mitokondriális elmélete néven vált ismertté. Ezt követően felvetették egy öregedési „ördögi kör” meglétét, amely szerint a mitokondriális respiráció során képződő reaktív oxigénvegyületek károsítják a mitokondriális DNS-t, a mitokondriális funkciókat. A mitokondriális diszfunkció következtében megnő a termelődő reaktív oxigénvegyületek mennyisége. Ez az „ördögi kör” a mitokondriális DNS-mutációk felszaporodását válthatja ki, amely öregedéshez vezethet. A közelmúltban létrehozott mtDNS-mutátor egerek mitokondriális DNS-replikációjáért felelős DNS-polimeráz γ exonukleáz aktivitását elrontották. Ennek következtében a mitokondriális DNS-ben a szomatikus mutációk száma megnövekedett és egy öregedő fenotípus alakult ki. Érdekes módon a mutáns egerekben sem emelkedett reaktívoxigénvegyület-termelést, sem oxidatív károsodást nem tapasztaltak, amelyek erősen megkérdőjelezték az „ördögi kör” meglétét. Orv. Hetil., 2014, 155(12), 447–452.

  • Gerschman, R., Gilbert, D. L., Nye, S. W., et al.: Oxygen poisoning and x-irradiation: a mechanism in common. Science, 1954, 119(3097), 623–626.

  • Gerschman, R., Gilbert, D. L., Nye, S. W., et al.: Influence of x-irradiation on oxygen poisoning in mice. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1954, 86(1), 27–29.

  • Harman, D.: Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol., 1956, 11(3), 298–300.

  • McCord, J. M., Fridovich, I.: Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J. Biol. Chem., 1969, 244(22), 6049–6055.

  • Chance, B., Sies, H., Boveris, A.: Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Rev., 1979, 59(3), 527–605.

  • Harman, D.: The biologic clock: the mitochondria? J. Am. Geriatr. Soc., 1972, 20(4), 145–147.

  • Muller, F. L., Lustgarten, M. S., Jang, Y., et al.: Trends in oxidative aging theories. Free Radic. Biol. Med., 2007, 43(4), 477– 503.

  • Anson, R. M., Hudson, E., Bohr, V. A.: Mitochondrial endogenous oxidative damage has been overestimated. FASEB J., 2000, 14(2), 355–360.

  • De Grey, A. D.: A proposed refinement of the mitochondrial free radical theory of aging. BioEssays, 1997, 19(2), 161–166.

  • Nekhaeva, E., Bodyak, N. D., Kraytsberg, Y., et al.: Clonally expanded mtDNA point mutations are abundant in individual cells of human tissues. Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99(8), 5521–5526.

  • Kujoth, G. C., Bradshaw, P. C., Haroon, S., et al.: The role of mitochondrial DNA mutations in mammalian aging. PLoS Genet., 2007, 3(2), e24.

  • Kraytsberg, Y., Kudryavtseva, E., McKee, A. C., et al.: Mitochondrial DNA deletions are abundant and cause functional impairment in aged human substantia nigra neurons. Nat. Genet., 2006, 38(5), 518–520.

  • Mattson, M. P., Magnus, T.: Ageing and neuronal vulnerability. Nat. Rev. Neurosci., 2006, 7(4), 278–294.

  • Srivastava, S., Moraes, C. T.: Double-strand breaks of mouse muscle mtDNA promote large deletions similar to multiple mtDNA deletions in humans. Hum. Mol. Genet., 2005, 14(7), 893–902.

  • Fukui, H., Moraes, C. T.: The mitochondrial impairment, oxidative stress and neurodegeneration connection: reality or just an attractive hypothesis? Trends Neurosci., 2008, 31(5), 251–256.

  • Lieber, M. R., Karanjawala, Z. E.: Ageing, repetitive genomes and DNA damage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5(1), 69–75.

  • Wanrooij, S., Goffart, S., Pohjoismäki, J. L., et al.: Expression of catalytic mutants of the mtDNA helicase Twinkle and polymerase POLG causes distinct replication stalling phenotypes. Nucl. Acids Res., 2007, 35(10), 3238–3251.

  • Balaban, R. S., Nemoto, S., Finkel, T., et al.: Mitochondria, oxidants, and aging. Cell, 2005, 120(4), 483–495.

  • Taylor, R. W., Turnbull, D. M.: Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat. Rev. Genet., 2005, 6(5), 389–402.

  • Frenzel, H., Feimann, J.: Age-dependent structural changes in the myocardium of rats. A quantitative light- and electron-microscopic study on the right and left chamber wall. Mech. Ageing Dev., 1984, 27(1), 29–41.

  • Cottrell, D. A., Blakely, E. L., Johnson, M. A., et al.: Cytochrome c oxidase deficient cells accumulate in the hippocampus and choroid plexus with age. Neurobiol. Aging, 2001, 22(2), 265–272.

  • Perez-Campo, R., López-Torres, M., Cadenas, S., et al.: The rate of free radical production as a determinant of the rate of aging: evidence from the comparative approach. J. Comp. Physiol. B, 1998, 168(3), 149–158.

  • Trifunovic, A., Wredenberg, A., Falkenberg, M., et al.: Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature, 2004, 429(6990), 417–423.

  • Haines, D. C., Chattopadhyay, S., Ward, J. M.: Pathology of aging B6; 129 mice. Toxicol. Pathol., 2001, 29(6), 653–661.

  • Kalu, D. N.: Bone. Handbook of Physiology, Aging. Compr. Physiol., 2011, 1, 395–412.

  • Balducci L.: Epidemiology of anemia in the elderly: information on diagnostic evaluation. J. Am. Geriatr. Soc., 2003, 51(3 Suppl.), S2–S9.

  • Braunwald, E. (ed.): Heart disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1997.

  • Müller-Höcker, J.: Cytochrome-c-oxidase deficient cardiomyocytes in the human heart – an age-related phenomenon. A histochemical ultracytochemical study. Am. J. Pathol., 1989, 134(5), 1167–1173.

  • Pal, L., Santoro, N.: Age-related decline in fertility. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2003, 32(3), 669–688.

  • Ross, J. M., Stewart, J. B., Hagström, E., et al.: Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development. Nature, 2013, 501(7467), 412–415.

  • Trifunovic, A., Hansson, A., Wredenberg, A., et al.: Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, 102(50), 17993–17998.

  • Melov, S., Ravenscroft, J., Malik, S., et al.: Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics. Science, 2000, 289(5484), 1567–1569.

  • Van Remmen, H., Ikeno, Y., Hamilton, M., et al.: Life-long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging. Physiol. Genomics, 2003, 16(1), 29–37.

  • Van Remmen, H., Qi, W., Sabia, M., et al.: Multiple deficiencies in antioxidant enzymes in mice result in a compound increase in sensitivity to oxidative stress. Free Radic. Biol. Med., 2004, 36(12), 1625–1634.

  • Schriner, S. E., Linford, N. J., Martin, G. M., et al.: Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science, 2005, 308(5730), 1909–1911.

  • Orr, W. C., Sohal, R. S.: Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster. Science, 1994, 263(5150), 1128–1130.

  • Murphy, C. T., McCarroll, S. A., Bargmann, C. I., et al.: Genes that act downstream of DAF-16 to influence the lifespan of Caenorhabditis elegans. Nature, 2003, 424(6946), 277–283.

  • Lee, S. S., Kennedy, S., Tolonen, A. C., et al.: DAF-16 target genes that control C. elegans life-span and metabolism. Science, 2003, 300(5619), 644–647.

  • Orr, W. C., Mockett, R. J., Benes, J. J., et al.: Effects of overexpression of copper-zinc and manganese superoxide dismutases, catalase, and thioredoxin reductase genes on longevity in Drosophila melanogaster. J. Biol. Chem., 2003, 278(29), 26418–26422.

  • Gallagher, I. M., Jenner, P., Glover, V., et al.: CuZn-superoxide dismutase transgenic mice: no effect on longevity, locomotor activity and 3H-mazindol and 3H-spiperone binding over 19 months. Neurosci. Lett., 2000, 289(3), 221–223.

  • Bratic, A., Larsson, N. G.: The role of mitochondria in aging. J. Clin. Invest., 2013, 123(3), 951–957.

  • Lewis, K. N., Andziak, B., Yang, T., et al.: The naked mole-rat response to oxidative stress: just deal with it. Antioxid. Redox Signal., 2013, 19(12), 1388–1399.

  • Finkel, T.: Oxidant signals and oxidative stress. Curr. Opin. Cell Biol., 2003, 15(2), 247–254.

  • Lagouge, M., Larsson, N. G.: The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing. J. Intern. Med., 2013, 273(6), 529–543.

All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 63 57 15
PDF Downloads 84 76 13