View More View Less
  • 1 Országos Vérellátó Szolgálat Molekuláris Diagnosztikai Laboratórium Budapest Karolina út 19–21. 1113
  • 2 Egyesített Szent István és Szent László Kórház Hematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály Budapest
  • 3 Kaposi Mór Oktató Kórház Hematológiai Osztály Kaposvár
  • 4 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar III. Belgyógyászati Klinika Budapest
Open access

Bevezetés: A Philadelphia-kromoszóma negatív, „klasszikus” myeloproliferativ neoplasiák genetikai hátterében a Janus kináz 2, a calreticulin- és a trombopoetinreceptor génmutációit azonosították. Célkitűzés: A kóroki mutáció azonosítása 949, myeloproliferativ neoplasiában szenvedő betegnél. Módszer: A szerzők minőségi és mennyiségi allélspecifikus polimeráz láncreakció, fragmensanalízis, nagy felbontású olvadásigörbe-analízis és Sanger-szekvenálás kombinációit alkalmazták. Eredmények: 354 polycytaemia verában szenvedő beteg 98,6%-a (n = 349) hordozta a Janus kináz 2 gén V617F mutációját, 1,4%-uk (n = 5) pedig a 12. exon mutációit. Esszenciális thrombocythaemiában (n = 468) a betegek 61,3%-ánál (n = 287) V617F-, 25,2%-ánál (n = 118) calreticulin- és 2,1%-ánál (n = 10) trombopoetinreceptor-génmutációt találtak, míg a betegek 11,3%-a (n = 53) a fenti mutációk egyikét sem hordozta (triplán negatívak). Hasonló eloszlást tapasztaltak primer myelofibrosisban (n = 127): 58,3% (n = 74) V617F-, 23,6% (n = 30) calreticulin-, 6,3% (n = 8) trombopoetinreceptor mutáció pozitív, 11,8% (n = 15) triplán negatív. Következtetések: A calreticulingént érintő, nemrégiben felfedezett mutációk révén a Philadelphia kromoszóma negatív, „klasszikus” myeloproliferativ neoplasiában szenvedő betegek közel 90%-ánál határozható meg a betegséget okozó genetikai eltérés. Orv. Hetil., 2014, 155(52), 2074–2081.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • Dameshek, W.: Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood, 1951, 6(4), 372–375.

  • Vardiman, J. W., Thiele, J., Arber, D. A., et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood, 2009, 114(5), 937–951.

  • Baxter, E. J., Scott, L. M., Campbell, P. J., et al.: Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet, 2005, 365(9464), 1054–1061.

  • James, C., Ugo, V., Le Couédic, J. P., et al.: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature, 2005, 434(7037), 1144–1148.

  • Kralovics, R., Passamonti, F., Buser, A. S., et al.: A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N. Engl. J. Med., 2005, 352(17), 1779–1790.

  • Levine, R. L., Wadleigh, M., Cools, J., et al.: Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell, 2005, 7(4), 387–397.

  • Pikman, Y., Lee, B. H., Mercher, T., et al.: MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med., 2006, 3(7), e270.

  • Klampfl, T., Gisslinger, H., Harutyunyan, A. S., et al.: Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N. Engl. J. Med., 2013, 369(25), 2379–2390.

  • Nangalia, J., Massie, C. E., Baxter, E. J., et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N. Engl. J. Med., 2013, 369(25), 2391–2405.

  • Andrikovics, H., Krahling, T., Balassa, K., et al.: Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica, 2014, 99(7), 1184–1190.

  • Andrikovics, H., Szilvási, A., Meggyesi, N., et al.: Role of the activating mutation Val617Phe of Janus kinase 2 gene in myeloproliferative diseases and significance of its detection. [A 2-es típusú Janus tirozin kináz Val617Phe aktiváló pontmutáció szerepe és kimutatásának jelentősége myeloproliferatív szindrómában]. Orv. Hetil., 2007, 148(5), 203–210. [Hungarian]

  • Larsen, T. S., Christensen, J. H., Hasselbalch, H. C., et al.: The JAK2 V617F mutation involves B- and T-lymphocyte lineages in a subgroup of patients with Philadelphia-chromosome negative chronic myeloproliferative disorders. Br. J. Haematol., 2007, 136(5), 745–751.

  • Furtado, L. V., Weigelin, H. C., Elenitoba-Johnson, K. S., et al.: A multiplexed fragment analysis-based assay for detection of JAK2 exon 12 mutations. J. Mol. Diagn., 2013, 15(5), 592–599.

  • Boyd, E. M., Bench, A. J., Goday-Fernández, A., et al.: Clinical utility of routine MPL exon 10 analysis in the diagnosis of essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis. Br. J. Haematol., 2010, 149(2), 250–257.

  • Bergamaschi, G. M., Primignani, M., Barosi, G., et al.: MPL and JAK2 exon 12 mutations in patients with the Budd–Chiari syndrome or extrahepatic portal vein obstruction. Blood, 2008, 111(8), 4418.

  • Lundberg, P., Karow, A., Nienhold, R., et al.: Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood, 2014, 123(14), 2220–2228.

  • Scott, L. M.: The JAK2 exon 12 mutations: a comprehensive review. Am. J. Hematol., 2011, 86(8), 668–676.

  • Bench, A. J., White, H. E., Foroni, L., et al.: Molecular diagnosis of the myeloproliferative neoplasms: UK guidelines for the detection of JAK2 V617F and other relevant mutations. Br. J. Haematol., 2013, 160(1), 25–34.

  • Schnittger, S., Bacher, U., Eder, C., et al.: Molecular analyses of 15,542 patients with suspected BCR-ABL1-negative myeloproliferative disorders allow to develop a stepwise diagnostic workflow. Haematologica, 2012, 97(10), 1582–1585.

  • Passamonti, F., Elena, C., Schnittger, S., et al.: Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood, 2011, 117(10), 2813–2816.

  • Tefferi, A., Thiele, J., Vannucchi, A. M., et al.: An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia, 2014, 28(7), 1407–1413.

  • Jones, A. V., Kreil, S., Zoi, K., et al.: Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood, 2005, 106(6), 2162–2168.

  • Levine, R. L., Loriaux, M., Huntly, B. J., et al.: The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2005, 106(10), 3377–3379.

  • Langabeer, S. E.: Referral centre variation in requesting JAK2 V617F mutation analysis for the investigation of a myeloproliferative neoplasm. J. Clin. Pathol., 2012, 65(12), 1149–1150.

  • Jovanovic, J. V., Ivey, A., Vannucchi, A. M., et al.: Establishing optimal quantitative-polymerase chain reaction assays for routine diagnosis and tracking of minimal residual disease in JAK2-V617F-associated myeloproliferative neoplasms: a joint European LeukemiaNet/MPN&MPNr-EuroNet (COST action BM0902) study. Leukemia, 2013, 27(10), 2032–2039.

  • Rumi, E., Pietra, D., Ferretti, V., et al.: JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood, 2014, 123(10), 1544–1551.

  • Rumi, E., Pietra, D., Pascutto, C., et al.: Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood, 2014, 124(7), 1062–1069.

  • Rotunno, G., Mannarelli, C., Guglielmelli, P., et al.: Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood, 2014, 123(10), 1552–1555.

  • Fu, R., Xuan, M., Zhou, Y., et al.: Analysis of calreticulin mutations in Chinese patients with essential thrombocythemia: clinical implications in diagnosis, prognosis and treatment. Leukemia, 2014, 28(9), 1912–1914.

  • Tefferi, A., Wassie, E. A., Guglielmelli, P., et al.: Type 1 versus type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am. J. Hematol., 2014, 89(8), E121–E124.

  • Chi, J., Nicolaou, K. A., Nicolaidou, V., et al.: Calreticulin gene exon 9 frameshift mutations in patients with thrombocytosis. Leukemia, 2014, 28(5), 1152–1154.

  • Chen, C. C., Gau, J. P., Chou, H. J., et al.: Frequencies, clinical characteristics, and outcome of somatic CALR mutations in JAK2-unmutated essential thrombocythemia. Ann. Hematol., 2014. Jul 13. [Epub ahead of print] PMID: 25015052.

  • Wu, Z., Zhang, X., Xu, X., et al.: The mutation profile of JAK2 and CALR in Chinese Han patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. J. Hematol. Oncol., 2014, 7, 48.

  • Guglielmelli, P., Lasho, T. L., Rotunno, G., et al.: The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia, 2014, 28(9), 1804–1810.

  • Tefferi, A., Lasho, T. L., Finke, C., et al.: Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia, 2014, 28(7), 1568–1570.

  • Li, B., Xu, J., Wang, J., et al.: Calreticulin mutations in Chinese with primary myelofibrosis. Haematologica, 2014. 99(11): 1697–1700.

  • Tefferi, A., Lasho, T. L., Finke, C. M., et al.: CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia, 2014, 28(7), 1472–1477.

  • Panagiota, V., Thol, F., Markus, B., et al.: Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia, 2014, 28(7), 1552–1555.