View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Budapest, Nagyvárad tér 4., 1089
  • 2 Magyar Tudományos Akadémia–Semmelweis Egyetem, Budapest
  • 3 Bionikai Innovációs Központ Nonprofit Kft., Budapest
  • 4 Magyar Tudományos Akadémia–Semmelweis Egyetem, Budapest
Open access

Absztrakt

Az ösztrogének modulálják az immunválaszt és az autoimmun betegségek kialakulását, lefolyását. Hatásaikat magreceptorok (azaz ösztrogénreceptor-alfa és ösztrogénreceptor-béta) mellett membránreceptorok közvetítik, illetve egyéb hormonokkal való kölcsönhatásaik befolyásolják. A szöveti homeosztázis fenntartásában a lokálisan képződő hormonoknak van elsődleges szerepe. Az immunrendszer a szervezetünk egyik legdinamikusabban változó rendszere. Citokintermelésük révén hatásuk a szervezet minden sejtjét érinti. Ugyanakkor az immunsejtek is szabályozás alatt állnak, a kiváltott hatást az immunsejtek fejlődési stádiuma is meghatározza. Klinikai megfigyelések bizonyítják, hogy a nemi hormonok közül az ösztrogéneknek szerepe lehet a különböző típusú autoimmun betegségekben. A B-sejt-mediált kórképek lefolyását az ösztrogének súlyosbítják. T-sejt-mediált kórképekben a hatás a Th1- vagy Th2-dominanciától függ: az ösztrogén az immunválasz Th2 jellegét erősíti, ezért azok a betegségek, amelyekre Th2-dominancia a jellemző, ösztrogén hatására súlyosbodnak, míg a Th1-domináns betegségek enyhülnek. A gyulladás önmagában is befolyásolhatja az ösztrogének immunsejtekre kifejtett hatásait. A gyulladásos citokinek megváltoztathatják az ösztrogénreceptorok expresszióját, funkcióját, de a perifériás ösztrogénmetabolizmuson keresztül a ligand elérhetősége is fontos tényező. A helyi, szöveti rendszer monitorozása, a rendszerben részt vevő molekulák felismerése, mennyiségük meghatározása döntő jelentőségű a mechanizmusok megismerésében és új diagnosztikai, illetve terápiás eljárások kidolgozásában. Jelenleg a napi, laboratóriumi gyakorlatban mért molekulák korlátozottan alkalmasak az ösztrogének szövetspecifikus hatásainak monitorozására. Jelen összefoglalóban a szerzők áttekintik az ösztrogének immunválaszban betöltött szerepét és összefoglalják azokat az új laboratóriumi módszereket, amelyek segítséget jelentenek a lokális hatások nyomon követésében. Orv. Hetil., 2015, 156(51), 2070–2076.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Lang, T. J.: Estrogen as an immunomodulator. Clin. Immunol., 2004, 113(3), 224–230.

  • 2

    Märker-Hermann, E., Fischer-Betz, R.: Rheumatic diseases and pregnancy. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2010, 22(6), 458–465.

  • 3

    Holroyd, C. R., Edwards, C. J.: The effects of hormone replacement therapy on autoimmune disease: rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Climacteric, 2009, 12(5), 378–386.

  • 4

    Cunningham, M., Gilkeson, G.: Estrogen receptors in immunity and autoimmunity. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2011, 40(1), 66–73.

  • 5

    Zhao, C., Dahlman-Wright, K., Gustafsson, J. Å.: Estrogen signaling via estrogen receptor-beta. J. Biol. Chem., 2010, 285(51), 39575–39579.

  • 6

    Carruba, G., D’Agostino, P., Miele, M., et al.: Estrogen regulates cytokine production and apoptosis in PMA-differentiated, macrophage-like U937 cells. J. Cell. Biochem. 2003, 90(1), 187– 196.

  • 7

    Bouman, A., Moes, H., Heineman, M. J., et al.: The immune response during the luteal phase of the ovarian cycle: increasing sensitivity of human monocytes to endotoxin. Fertil. Steril., 2001, 76(3), 555–559.

  • 8

    Janis, K., Hoeltke, J., Nazareth, M., et al.: Estrogen decreases expression of chemokine receptors, and suppresses chemokine bioactivity in murine monocytes. Am. J. Reprod. Immunol., 2004, 51(1), 22–31.

  • 9

    Asai, K., Hiki, N., Mimura, Y., et al.: Gender differences in cytokine secretion by human peripheral blood mononuclear cells: role of estrogen in modulating LPS-induced cytokine secretion in an ex vivo septic model. Shock, 2001, 6(5), 340–343.

  • 10

    Kanda, N., Tamaki, K.: Estrogen enhances immunoglobulin production by human PBMCs. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 103(2 Pt 1), 282–288.

  • 11

    Bynoe, M. S., Grimaldi, C. M., Diamond, B.: Estrogen up-regulates Bcl-2 and blocks tolerance induction of naive B cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97(6), 2703–2708.

  • 12

    Doria, A., Iaccarino, L., Sarzi-Puttini, P., et al.: Estrogens in pregnancy and systemic lupus erythematosus. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2006, 1069, 247–256.

  • 13

    Polanczyk, M. J., Hopke, C., Huan, J., et al.: Enhanced FoxP3 expression and Treg cell function in pregnant and estrogen-treated mice. J. Neuroimmunol., 2005, 170(1–2), 85–92.

  • 14

    Kim, S., Liva, S. M., Dalal, M. A., et al.: Estriol ameliorates autoimmune demyelinating disease: implications for multiple sclerosis. Neurology, 1999, 52(6), 1230–1238.

  • 15

    Holmdahl, R., Jansson, L., Meyerson, B., et al.: Oestrogen induced suppression of collagen arthritis: I. Long term oestradiol treatment of DBA/1 mice reduces severity and incidence of arthritis and decreases the anti type II collagen immune response. Clin. Exp. Immunol., 1987, 70(2), 372–378.

  • 16

    Rider, V., Jones, S., Evans, M., et al.: Estrogen increases CD40 ligand expression in T cells from women with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2001, 28(12), 2644–2649.

  • 17

    Cutolo, M., Sulli, A., Straub, R. H.: Estrogen metabolism and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2012, 11(6–7), A460–A464.

  • 18

    Schmidt, M., Weidler, C., Naumann, H., et al.: Androgen conversion in osteoarthritis and rheumatoid arthritis synoviocytes – androstenedione and testosterone inhibit estrogen formation and favor production of more potent 5alpha-reduced androgens. Arthritis Res. Ther., 2005, 7(5), R938–R948.

  • 19

    Cutolo, M., Villaggio, B., Seriolo, B., et al.: Synovial fluid estrogens in rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev., 2004, 3(3), 193–198.

  • 20

    Schmidt, M., Hartung, R., Capellino, S., et al.: Estrone/17beta-estradiol conversion to, and tumor necrosis factor inhibition by, estrogen metabolites in synovial cells of patients with rheumatoid arthritis and patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2009, 60(10), 2913–2922.

  • 21

    Folomeev, M., Dougados, M., Beaune, J., et al.: Plasma sex hormones and aromatase activity in tissues of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 1992, 1(3), 191–195.

  • 22

    Salama, S. A., Kamel, M. W., Diaz-Arrastia, C. R., et al.: Effect of TNF-α on estrogen metabolism and endometrial cells: potential physiological and pathological relevance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94(1), 285–293.

  • 23

    Rovensky, J., Kvetnansky, R., Radikova, Z., et al.: Hormone concentrations in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2005, 23(3), 292–296.

  • 24

    Rovensky, J., Simorova, E., Radikova, Z., et al.: Comparison of hormone transfer to pleural and synovial exudates. Endocr. Regul., 2006, 40(2), 29–36.

  • 25

    Castagnetta, L. A., Carruba, G., Granata, O. M., et al.: Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2003, 30(12), 2597–2605.

  • 26

    Mosli, H. A., Al-Abd, A. M., El-Shaer, M. A., et al.: Local inflammation influences oestrogen metabolism in prostatic tissue. BJU Int., 2012, 110(2), 274–282.

  • 27

    Ziegler, R. G., Faupel-Badger, J. M., Sue, L. Y., et al.: A new approach to measuring estrogen exposure and metabolism in epidemiologic studies. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2010, 121(3–5), 538–545.

  • 28

    Westerlind, K. C., Gibson, K. J., Evans, G. L., et al.: The catechol estrogen, 4-hydroxyestrone, has tissue-specific estrogen actions. J. Endocrinol., 2000, 167(2), 281–287.

  • 29

    Capellino, S., Montagna, P., Villaggio, B., et al.: Hydroxylated estrogen metabolites influence the proliferation of cultured human monocytes: possible role in synovial tissue hyperplasia. Clin. Exp. Rheumatol., 2008, 26(5), 903–909.

  • 30

    Franke, A. A., Custer, L. J., Morimoto, Y., et al.: Analysis of urinary estrogens, their oxidized metabolites and other endogenous steroids by benchtop orbitrap LCMS versus traditional quadrupole GCMS. Anal. Bioanal. Chem., 2011, 401(4), 1319–1330.

  • 31

    Thijssen, J. H., Blankenstein, M. A., Donker, G. H., et al.: Endogeneous steroid hormones and local aromatase activity in the breast. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1991, 39(5B), 799–804.

  • 32

    EPA: Aromatase assay (Human Recombinant). OCSPP Guideline 890.1200. EPA, Washington, 2011.

  • 33

    Soldin, S. J., Soldin, O. P.: Steroid hormone analysis by tandem mass spectrometry. Clin. Chem., 2009, 55(6), 1061–1066.

  • 34

    Hsing, A. W., Stanczyk, F. Z., Bélanger, A., et al.: Reproducibility of serum sex steroid assays in men by RIA and mass spectrometry. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2007, 16(5), 1004–1008.

  • 35

    Faupel-Badger, J. M., Fuhrman, B. J., Xu, X., et al.: Comparison of liquid chromatography-tandem mass spectrometry, radioimmunoassay, and enzyme-linked immunosorbent assay methods for measurement of urinary estrogens. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2010, 19(1), 292–300.

  • 36

    Kushnir, M. M., Rockwood, A. L., Roberts, W. L., et al.: Liquid chromatography-tandem mass spectrometry for analysis of steroids in clinical laboratories. Clin. Biochem., 2011, 44(1), 77–88.

  • 37

    Fuhrman, B. J., Xu, X., Falk, R. T., et al.: Assay reproducibility and interindividual variation for 15 serum estrogens and estrogen metabolites measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2014, 23(12), 2649–2657.

  • 38

    Peng, J., Xu, X., Mace, B. E., et al.: Estrogen metabolism within the lung and its modulation by tobacco smoke. Carcinogenesis, 2013, 34(4), 909–915.

  • 39

    Miltenyi Biotec: Flow cytometry analysis of Th subsets. Application note, February 2015. http://www.miltenyibiotec.com/~/media/Files/Navigation/Cell%20analysis/resources/App_note-20320_Tcell_subsets_05_WEB.ashx

  • 40

    BD Biosciences: Novel multicolor flow cytometry tools for the study of CD4+ T-cell differentiation and plasticity. https://www.bdbiosciences.com/documents/tcell_brochure.pdf

  • 41

    Erdei, A., Sármay, G., Prechl, J.: Role of CD4+ T-lymphocytes in triggering of adaptive immune respone. [A CD4+ T-limfociták szerepe az adaptív immunválasz kiváltásában.] http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Immunologia/ch13s02.html [Hungarian]

  • 42

    Randox Laboratories: Biochip immunoassays – Multiplex testing you can trust. http://www.randox.com/biochip-immunoassays/testing

  • 43

    Kanhere, A., Hertweck, A., Bhatia, U., et al.: T-bet and GATA3 orchestrate Th1 and Th2 differentiation through lineage-specific targeting of distal regulatory elements. Nat. Commun., 2012, 3, 1268.

    • Crossref
    • Export Citation
  • 44

    Chakir, H., Wang, H., Lefebvre, D. E., et al.: T-bet/GATA-3 ratio as a measure of the Th1/Th2 cytokine profile in mixed cell populations: predominant role of GATA-3. J. Immunol. Methods, 2003, 278(1–2), 157–169.

  • 45

    Li, X., Sun, Q., Zhang, M., et al.: The diagnostic value of transcription factors T-bet/GATA3 ratio in predicting antibody-mediated rejection. Clin. Dev. Immunol., 2013, 2013, ID 460316.

  • 46

    Cutolo, M., Brizzolara, R., Atzeni, F., et al.: The immunomodulatory effects of estrogens: clinical relevance in immune-mediated rheumatic diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2010, 1193, 36–42.

  • 47

    Catley, M. C., Birrell, M. A., Hardaker, E. L., et al.: Estrogen receptor beta: expression profile and possible anti-inflammatory role in disease. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326(1), 83–88.

  • 48

    Lateef, A., Petri, M.: Hormone replacement and contraceptive therapy in autoimmune diseases. J. Autoimmun., 2012, 38(2–3), J170–J176.

  • 49

    Leventhal, L., Brandt, M. R., Cummons, T. A., et al.: An estrogen receptor-beta agonist is active in models of inflammatory and chemical-induced pain. Eur. J. Pharmacol., 2006, 553(1–3), 146–148.

  • 50

    Roman-Blas, J. A., Castañeda, S., Cutolo, M., et al.: Efficacy and safety of a selective estrogen receptor β agonist, ERB-041, in patients with rheumatoid arthritis, a 12-week, randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Care Res. (Hoboken), 2010, 62(11), 1588–1593.

  • 51

    Bertolini, E., Letho-Gyselinck, H., Prati, C.: Rheumatoid arthritis and aromatase inhibitors. Joint Bone Spine, 2011, 3(1), 62–64.