A tirozinkináz-gátlók bizonyos onkohematológiai betegségek kezelésében elterjedten használt gyógyszerek. Több klinikai tanulmány igazolta, hogy a BCR-ABL specifikus tirozinkináz-gátlók alkalmazása komplex és még nem egyértelműen azonosított módon változtatja meg a csontszövet élettani folyamatait. Mivel a kezelések egyre több beteget érintenek, illetve hosszú évtizedekig vagy akár élethosszig is tarthatnak, indokolt ezen mechanizmusok molekuláris hátterének részletesebb megismerése. A szerzők összefoglalják az imatinibbel és a nilotinibbel végzett, csontanyagcseréhez kapcsolódó alapkutatási eredményeket, humán klinikai megfigyeléseket, kiegészítve in vitro osteoblast-sejtkultúrákon végzett saját kísérleteik eredményeivel. Az összefoglalt kutatási eredmények alapján az imatinib és a nilotinib csontsejtekre gyakorolt hatása függ az alkalmazott hatóanyag-koncentrációtól, a sejtek érettségi állapotától, illetve az általuk kötött receptor-tirozinkináz útvonalak megoszlási arányától. Jelen közleményben elsőként készítettek a hazai szakirodalomban hiánypótló, átfogó irodalmi áttekintést a tirozinkináz-gátlók csontanyagcserét befolyásoló hatásaival kapcsolatban és végeztek teljes transzkriptom-analízist osteoblastokon a sejtszintű hatásmechanizmus jobb megértését szolgálva. Orv. Hetil., 2016, 157(36), 1429–1437.
Cohen, M. H., Moses, M. L., Pazdur, R.: Gleevec™ for the treatment of chronic myelogenous leukemia: U.S. Food and Drug Administration regulatory mechanisms, accelerated approval, and orphan drug status. Oncologist, 2002, 7(5), 390–392.
Jönsson, S., Hjorth-Hansen, H., Olsson, B., et al.: Imatinib inhibits proliferation of human mesenchymal stem cells and promotes early but not late osteoblast differentiation in vitro. J. Bone Miner. Metab., 2012, 30(1), 119–123.
Benito, R., Lumbreras, E., Abáigar, M., et al.: Imatinib therapy of chronic myeloid leukemia restores the expression levels of key genes for DNA damage and cell-cycle progression. Pharmacogenet. Genomics, 2012, 22(5), 381–388.
Vandyke, K., Fitter, S., Dewar, A. L., et al.: Dysregulation of bone remodeling by imatinib mesylate. Blood, 2010, 115(4), 766–774.
O’Sullivan, S., Lin, J. M., Watson, M., et al.: The skeletal effects of the tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Bone, 2011, 49(2), 281–289.
O’Sullivan, S., Naot, D., Callon, K., et al.: Imatinib promotes osteoblast differentiation by inhibiting PDGFR signaling and inhibits osteoclastogenesis by both direct and stromal cell-dependent mechanisms. J. Bone Miner. Res., 2007, 22(11), 1679–1689.
Wihlidal, P., Karlic, H., Pfeilstöcker, M., et al.: Imatinib mesylate (IM)-induced growth inhibition is associated with production of spliced osteocalcin – mRNA in cell lines. Leuk. Res., 2008, 32(3), 437–443.
Tibullo, D., Giallongo, C., La Cava, P., et al.: Effects of imatinib mesylate in osteoblastogenesis. Exp. Hematol., 2009, 37(4), 461–468.
Fitter, S., Dewar, A. L., Kostakis, P., et al.: Long-term imatinib therapy promotes bone formation in CML patients. Blood, 2008, 111(5), 2538–2547.
Fierro, F., Illmer, T., Jing, D., et al.: Inhibition of platelet-derived growth factor receptor beta by imatinib mesylate suppresses proliferation and alters differentiation of human mesenchymal stem cells in vitro. Cell Prolif., 2007, 40(3), 355–366.
Vandyke, K., Fitter, S., Drew, J., et al.: Prospective histomorphometric and DXA evaluation of bone remodeling in imatinib-treated CML patients: Evidence for site-specific skeletal effects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98(1), 67–76.
Berman, E., Girotra, M., Cheng, C., et al.: Effect of long term imatinib on bone in adults with chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. Leuk. Res., 2013, 37(7), 790–794.
Berman, E., Nicolaides, M., Maki, R. G., et al.: Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N. Engl. J. Med., 2006, 354(19), 2006–2013.
Tibullo, D., Barbagallo, I., Giallongo, C., et al.: Effects of second-generation tyrosine kinase inhibitors towards osteogenic differentiation of human mesenchymal cells of healthy donors. Hematol. Oncol., 2012, 30(1), 27–33.
Jönsson, S., Olsson, B., Ohlsson, C., et al.: Increased cortical bone mineralization in imatinib treated patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica, 2008, 93(7), 1101–1103.
O’Sullivan, S., Horne, A., Wattie, D., et al.: Decreased bone turnover despite persistent secondary hyperparathyroidism during prolonged treatment with imatinib. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94(4), 1131–1136.
Lawrence, L.: Long-term treatment with imatinib affected bone mineral density. Cancer Network, 2013.
Chen, H., Kolman, K., Lanciloti, N., et al.: P53 and MDM2 are involved in the regulation of osteocalcin gene expression. Exp. Cell Res., 2012, 318(8), 867–876.
Chim, S. M., Qin, A., Tickner, J., et al.: EGFL6 promotes endothelial cell migration and angiogenesis through the activation of extracellular signal-regulated kinase. J. Biol. Chem., 2011, 286(25), 22035–22046.
Green, J., Nusse, R., van Amerongen, R.: The role of Ryk and Ror receptor tyrosine kinases in Wnt signal transduction. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2014, 6(2), a009175.
Cho, H. Y., Jung, J. Y., Park, H., et al.: In vivo deletion of CAR resulted in high bone mass phenotypes in male mice. J. Cell. Physiol., 2014, 229(5), 561–571.
Li, W. F., Hou, S. X., Yu, B., et al.: Genetics of osteoporosis: perspectives for personalized medicine. Per. Med., 2010, 7(6), 655–668.
Deleting Mef2c in mice increases bone mass. Bonekey Rep., 2012, 1, 61.
Lotinun, S., Pearsall, R. S., Horne, W. C., et al.: Activin receptor signaling: A potential therapeutic target for osteoporosis. Curr. Mol. Pharmacol., 2012, 5(2), 195–204.
Bab, I., Smoum, R., Bradshaw, H., et al.: Skeletal lipidomics: regulation of bone metabolism by fatty acid amide family. Br. J. Pharmacol., 2011, 163(7), 1441–1446.
Yang, J. Y., Jung, J. Y., Cho, S. W., et al.: Chloride intracellular channel 1 regulates osteoblast differentiation. Bone, 2009, 45(6), 1175–1185.
Muhammad, S. I., Maznah, I., Mahmud, R., et al.: Upregulation of genes related to bone formation by gamma-amino butyric acid and gamma-oryzanol in germinated brown rice is via the activation of GABA(B)-receptors and reduction of serum IL-6 in rats. Clin. Interv. Aging, 2013, 8, 1259–1271.
Fujimori, S., Hinoi, E., Yoneda, Y.: Functional GABA(B) receptors expressed in cultured calvarial osteoblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 293(5), 1445–1452.
Takahata, Y., Takarada, T., Hinoi, E., et al.: Osteoblastic γ-aminobutyric acid, type B receptors negatively regulate osteoblastogenesis toward disturbance of osteoclastogenesis mediated by receptor activator of nuclear factor κB ligand in mouse bone. J. Biol. Chem., 2011, 286(38), 32906–32917.
Mentink, A., Hulsman, M., Groen, N., et al.: Predicting the therapeutic efficacy of MSC in bone tissue engineering using the molecular marker CADM1. Biomaterials, 2013, 34(19), 4592–4601.
Schrauwen, I., Ealy, M., Huentelman, M. J., et al.: A Genome-wide analysis identifies genetic variants in the RELN gene associated with otosclerosis. Am. J. Hum. Genet., 2009, 84(3), 328–338.
Westbroek, I., van der Plas, A., de Rooij, K. E., et al.: Expression of serotonin receptors in bone. J. Biol. Chem., 2001, 276(31), 28961–28968.
Bliziotes, M. M., Eshleman, A. J., Zhang, X. W., et al.: Neurotransmitter action in osteoblasts: expression of a functional system for serotonin receptor activation and reuptake. Bone, 2001, 29(5), 477–486.
Dai, S. Q., Yu, L. P., Shi, X., et al.: Serotonin regulates osteoblast proliferation and function in vitro. Braz. J. Med. Biol. Res., 2014, 47(9), 759–765.
Yadav, V. K., Ducy, P., Karsenty, G.: Serotonin: a new player in the regulation of bone remodeling. Medicographia, 2010, 32(4), 357–363.
Saito, A., Ochiai, K., Kondo, S., et al.: Endoplasmic reticulum stress response mediated by the PERK-eIF2 alpha-ATF4 pathway is involved in osteoblast differentiation induced by BMP2. J. Biol. Chem., 2011, 286(6), 4809–4818.
Hamamura, K., Yokota, H.: Stress to endoplasmic reticulum of mouse osteoblasts induces apoptosis and transcriptional activation for bone remodeling. FEBS Lett., 2007, 581(9), 1769–1774.
Hirasawa, H., Jiang, C., Zhang, P., et al.: Mechanical stimulation suppresses phosphorylation of eIF2 alpha and PERK-mediated responses to stress to the endoplasmic reticulum. FEBS Lett., 2010, 584(4), 745–752.