View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest, Korányi S. u. 2/A, 1083
  • 2 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
Open access

Absztrakt

A tirozinkináz-gátlók bizonyos onkohematológiai betegségek kezelésében elterjedten használt gyógyszerek. Több klinikai tanulmány igazolta, hogy a BCR-ABL specifikus tirozinkináz-gátlók alkalmazása komplex és még nem egyértelműen azonosított módon változtatja meg a csontszövet élettani folyamatait. Mivel a kezelések egyre több beteget érintenek, illetve hosszú évtizedekig vagy akár élethosszig is tarthatnak, indokolt ezen mechanizmusok molekuláris hátterének részletesebb megismerése. A szerzők összefoglalják az imatinibbel és a nilotinibbel végzett, csontanyagcseréhez kapcsolódó alapkutatási eredményeket, humán klinikai megfigyeléseket, kiegészítve in vitro osteoblast-sejtkultúrákon végzett saját kísérleteik eredményeivel. Az összefoglalt kutatási eredmények alapján az imatinib és a nilotinib csontsejtekre gyakorolt hatása függ az alkalmazott hatóanyag-koncentrációtól, a sejtek érettségi állapotától, illetve az általuk kötött receptor-tirozinkináz útvonalak megoszlási arányától. Jelen közleményben elsőként készítettek a hazai szakirodalomban hiánypótló, átfogó irodalmi áttekintést a tirozinkináz-gátlók csontanyagcserét befolyásoló hatásaival kapcsolatban és végeztek teljes transzkriptom-analízist osteoblastokon a sejtszintű hatásmechanizmus jobb megértését szolgálva. Orv. Hetil., 2016, 157(36), 1429–1437.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Cohen, M. H., Moses, M. L., Pazdur, R.: Gleevec™ for the treatment of chronic myelogenous leukemia: U.S. Food and Drug Administration regulatory mechanisms, accelerated approval, and orphan drug status. Oncologist, 2002, 7(5), 390–392.

  • 2

    Jönsson, S., Hjorth-Hansen, H., Olsson, B., et al.: Imatinib inhibits proliferation of human mesenchymal stem cells and promotes early but not late osteoblast differentiation in vitro. J. Bone Miner. Metab., 2012, 30(1), 119–123.

  • 3

    Benito, R., Lumbreras, E., Abáigar, M., et al.: Imatinib therapy of chronic myeloid leukemia restores the expression levels of key genes for DNA damage and cell-cycle progression. Pharmacogenet. Genomics, 2012, 22(5), 381–388.

  • 4

    Vandyke, K., Fitter, S., Dewar, A. L., et al.: Dysregulation of bone remodeling by imatinib mesylate. Blood, 2010, 115(4), 766–774.

  • 5

    O’Sullivan, S., Lin, J. M., Watson, M., et al.: The skeletal effects of the tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Bone, 2011, 49(2), 281–289.

  • 6

    O’Sullivan, S., Naot, D., Callon, K., et al.: Imatinib promotes osteoblast differentiation by inhibiting PDGFR signaling and inhibits osteoclastogenesis by both direct and stromal cell-dependent mechanisms. J. Bone Miner. Res., 2007, 22(11), 1679–1689.

  • 7

    Wihlidal, P., Karlic, H., Pfeilstöcker, M., et al.: Imatinib mesylate (IM)-induced growth inhibition is associated with production of spliced osteocalcin – mRNA in cell lines. Leuk. Res., 2008, 32(3), 437–443.

  • 8

    Tibullo, D., Giallongo, C., La Cava, P., et al.: Effects of imatinib mesylate in osteoblastogenesis. Exp. Hematol., 2009, 37(4), 461–468.

  • 9

    Fitter, S., Dewar, A. L., Kostakis, P., et al.: Long-term imatinib therapy promotes bone formation in CML patients. Blood, 2008, 111(5), 2538–2547.

  • 10

    Fierro, F., Illmer, T., Jing, D., et al.: Inhibition of platelet-derived growth factor receptor beta by imatinib mesylate suppresses proliferation and alters differentiation of human mesenchymal stem cells in vitro. Cell Prolif., 2007, 40(3), 355–366.

  • 11

    Vandyke, K., Fitter, S., Drew, J., et al.: Prospective histomorphometric and DXA evaluation of bone remodeling in imatinib-treated CML patients: Evidence for site-specific skeletal effects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98(1), 67–76.

  • 12

    Berman, E., Girotra, M., Cheng, C., et al.: Effect of long term imatinib on bone in adults with chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. Leuk. Res., 2013, 37(7), 790–794.

  • 13

    Berman, E., Nicolaides, M., Maki, R. G., et al.: Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N. Engl. J. Med., 2006, 354(19), 2006–2013.

  • 14

    Tibullo, D., Barbagallo, I., Giallongo, C., et al.: Effects of second-generation tyrosine kinase inhibitors towards osteogenic differentiation of human mesenchymal cells of healthy donors. Hematol. Oncol., 2012, 30(1), 27–33.

  • 15

    Jönsson, S., Olsson, B., Ohlsson, C., et al.: Increased cortical bone mineralization in imatinib treated patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica, 2008, 93(7), 1101–1103.

  • 16

    O’Sullivan, S., Horne, A., Wattie, D., et al.: Decreased bone turnover despite persistent secondary hyperparathyroidism during prolonged treatment with imatinib. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94(4), 1131–1136.

  • 17

    Lawrence, L.: Long-term treatment with imatinib affected bone mineral density. Cancer Network, 2013.

  • 18

    Chen, H., Kolman, K., Lanciloti, N., et al.: P53 and MDM2 are involved in the regulation of osteocalcin gene expression. Exp. Cell Res., 2012, 318(8), 867–876.

  • 19

    Chim, S. M., Qin, A., Tickner, J., et al.: EGFL6 promotes endothelial cell migration and angiogenesis through the activation of extracellular signal-regulated kinase. J. Biol. Chem., 2011, 286(25), 22035–22046.

  • 20

    Green, J., Nusse, R., van Amerongen, R.: The role of Ryk and Ror receptor tyrosine kinases in Wnt signal transduction. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2014, 6(2), a009175.

  • 21

    Cho, H. Y., Jung, J. Y., Park, H., et al.: In vivo deletion of CAR resulted in high bone mass phenotypes in male mice. J. Cell. Physiol., 2014, 229(5), 561–571.

  • 22

    Li, W. F., Hou, S. X., Yu, B., et al.: Genetics of osteoporosis: perspectives for personalized medicine. Per. Med., 2010, 7(6), 655–668.

  • 23

    Deleting Mef2c in mice increases bone mass. Bonekey Rep., 2012, 1, 61.

  • 24

    Lotinun, S., Pearsall, R. S., Horne, W. C., et al.: Activin receptor signaling: A potential therapeutic target for osteoporosis. Curr. Mol. Pharmacol., 2012, 5(2), 195–204.

  • 25

    Bab, I., Smoum, R., Bradshaw, H., et al.: Skeletal lipidomics: regulation of bone metabolism by fatty acid amide family. Br. J. Pharmacol., 2011, 163(7), 1441–1446.

  • 26

    Yang, J. Y., Jung, J. Y., Cho, S. W., et al.: Chloride intracellular channel 1 regulates osteoblast differentiation. Bone, 2009, 45(6), 1175–1185.

  • 27

    Muhammad, S. I., Maznah, I., Mahmud, R., et al.: Upregulation of genes related to bone formation by gamma-amino butyric acid and gamma-oryzanol in germinated brown rice is via the activation of GABA(B)-receptors and reduction of serum IL-6 in rats. Clin. Interv. Aging, 2013, 8, 1259–1271.

  • 28

    Fujimori, S., Hinoi, E., Yoneda, Y.: Functional GABA(B) receptors expressed in cultured calvarial osteoblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 293(5), 1445–1452.

  • 29

    Takahata, Y., Takarada, T., Hinoi, E., et al.: Osteoblastic γ-aminobutyric acid, type B receptors negatively regulate osteoblastogenesis toward disturbance of osteoclastogenesis mediated by receptor activator of nuclear factor κB ligand in mouse bone. J. Biol. Chem., 2011, 286(38), 32906–32917.

  • 30

    Mentink, A., Hulsman, M., Groen, N., et al.: Predicting the therapeutic efficacy of MSC in bone tissue engineering using the molecular marker CADM1. Biomaterials, 2013, 34(19), 4592–4601.

  • 31

    Schrauwen, I., Ealy, M., Huentelman, M. J., et al.: A Genome-wide analysis identifies genetic variants in the RELN gene associated with otosclerosis. Am. J. Hum. Genet., 2009, 84(3), 328–338.

  • 32

    Westbroek, I., van der Plas, A., de Rooij, K. E., et al.: Expression of serotonin receptors in bone. J. Biol. Chem., 2001, 276(31), 28961–28968.

  • 33

    Bliziotes, M. M., Eshleman, A. J., Zhang, X. W., et al.: Neurotransmitter action in osteoblasts: expression of a functional system for serotonin receptor activation and reuptake. Bone, 2001, 29(5), 477–486.

  • 34

    Dai, S. Q., Yu, L. P., Shi, X., et al.: Serotonin regulates osteoblast proliferation and function in vitro. Braz. J. Med. Biol. Res., 2014, 47(9), 759–765.

  • 35

    Yadav, V. K., Ducy, P., Karsenty, G.: Serotonin: a new player in the regulation of bone remodeling. Medicographia, 2010, 32(4), 357–363.

  • 36

    Saito, A., Ochiai, K., Kondo, S., et al.: Endoplasmic reticulum stress response mediated by the PERK-eIF2 alpha-ATF4 pathway is involved in osteoblast differentiation induced by BMP2. J. Biol. Chem., 2011, 286(6), 4809–4818.

  • 37

    Hamamura, K., Yokota, H.: Stress to endoplasmic reticulum of mouse osteoblasts induces apoptosis and transcriptional activation for bone remodeling. FEBS Lett., 2007, 581(9), 1769–1774.

  • 38

    Hirasawa, H., Jiang, C., Zhang, P., et al.: Mechanical stimulation suppresses phosphorylation of eIF2 alpha and PERK-mediated responses to stress to the endoplasmic reticulum. FEBS Lett., 2010, 584(4), 745–752.