View More View Less
  • 1 Magyar Tudományos Akadémia–Semmelweis Egyetem Lendület Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest, Üllői út 26., 1085
  • 2 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Pécs
  • 3 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
  • 4 Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szeged
  • 5 Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, Kaposvár
  • 6 Markusovszky Egyetemi Oktató Kórház, Szombathely
  • 7 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
  • 8 Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest
Open access

Absztrakt:

Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Takahashi, T., Nau, M. M., Chiba, I., et al.: p53: a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer. Science, 1989, 246(4929), 491–494.

  • 2

    Baker, S. J., Fearon, E. R., Nigro, J. M., et al.: Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science, 1989, 244(4901), 217–221.

  • 3

    Hollstein, M., Sidransky, D., Vogelstein, B., et al.: p53 mutations in human cancers. Science, 1991, 253(5015), 49–53.

  • 4

    Bouaoun, L., Sonkin, D., Ardin, M., et al.: TP53 Variations in Human Cancers: New Lessons from the IARC TP53 Database and Genomics Data. Hum. Mutat., 2016, 37(9), 865–876.

  • 5

    Wattel, E., Preudhomme, C., Hecquet, B., et al.: p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. Blood, 1994, 84(9), 3148–3157.

  • 6

    Döhner, H., Stilgenbauer, S., Benner, A., et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 2000, 343(26), 1910–1916.

  • 7

    Nadeu, F., Delgado, J., Royo, C., et al.: Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2016, 127(17), 2122–2230.

  • 8

    Rossi, D., Khiabanian, H., Spina, V., et al.: Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2014, 123(14), 2139–2147.

  • 9

    Puente, X. S., Pinyol, M., Quesada, V., et al.: Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature, 2011, 475(7354), 101–105.

  • 10

    Quesada, V., Conde, L., Villamor, N., et al.: Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia. Nat. Genet., 2012, 44(1), 47–52.

  • 11

    Gaidano, G., Ballerini, P., Gong, J. Z., et al.: p53 mutations in human lymphoid malignancies: association with Burkitt lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1991, 88(12), 5413–5417.

  • 12

    Rossi, D., Rasi, S., Spina, V., et al.: Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013, 121(8), 1403–1412.

  • 13

    Zenz, T., Häbe, S., Denzel, T., et al.: Detailed analysis of p53 pathway defects in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): dissecting the contribution of 17p deletion, TP53 mutation, p53–p21 dysfunction, and miR34a in a prospective clinical trial. Blood, 2009, 114(13), 2589–2597.

  • 14

    Zenz, T., Eichhorst, B., Busch, R., et al.: TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2010, 28(29), 4473–4479.

  • 15

    Chigrinova, E., Rinaldi, A., Kwee, I., et al.: Two main genetic pathways lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome. Blood, 2013, 122(15), 2673–2682.

  • 16

    Farooqui, M. Z., Valdez, J., Martyr, S., et al.: Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol., 2015, 16(2), 169–176.

  • 17

    Deeks, E. D.: Venetoclax: First Global Approval. Drugs, 2016, 76(9), 979–987.

  • 18

    Langerbeins, P., Bahlo, J., Rhein, C., et al.: The CLL12 trial protocol: a placebo-controlled double-blind Phase III study of ibrutinib in the treatment of early-stage chronic lymphocytic leukemia patients with risk of early disease progression. Future Oncol., 2015, 11(13), 1895–1903.

  • 19

    Stilgenbauer, S., Schnaiter, A., Paschka, P., et al.: Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood, 2014, 123(21), 3247–3254.

  • 20

    Dicker, F., Herholz, H., Schnittger, S., et al.: The detection of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia independently predicts rapid disease progression and is highly correlated with a complex aberrant karyotype. Leukemia, 2009, 23(1), 117–124.

  • 21

    Zenz, T., Vollmer, D., Trbusek, M., et al.: TP53 mutation profile in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a disease specific profile from a comprehensive analysis of 268 mutations. Leukemia, 2010, 24(12), 2072–2079.

  • 22

    Lazarian, G., Tausch, E., Eclache, V., et al.: TP53 mutations are early events in chronic lymphocytic leukemia disease progression and precede evolution to complex karyotypes. Int. J. Cancer, 2016, 139(8), 1759–1763.

  • 23

    Pospisilova, S., Gonzalez, D., Malcikova, J., et al.: ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2012, 26(7), 1458–1461.

  • 24

    Swerdlow, S. H., Campo, E., Pileri, S. A., et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016, 127(20), 2375–2390.

  • 25

    Rossi, D., Gaidano, G.: The clinical implications of gene mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Cancer, 2016, 114(8), 849–854.

  • 26

    Malcikova, J., Stano-Kozubik, K., Tichy, B., et al.: Detailed analysis of therapy-driven clonal evolution of TP53 mutations in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2015, 29(4), 877–885.

  • 27

    Eichhorst, B., Robak, T., Montserrat, E., et al.: Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 2015, 26(Suppl. 5), v78–v84.

  • 28

    Hallek, M., Cheson, B. D., Catovsky, D., et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008, 111(12), 5446–5456.

  • 29

    Oscier, D., Dearden, C., Eren, E., et al.: Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol., 2012, 159(5), 541–564.

  • 30

    Zelenetz, A. D., Gordon, L. I., Wierda, W. G., et al.: Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2015, 13(3), 326–362.

  • 31

    Tam, C. S., Stilgenbauer, S.: How best to manage patients with chronic lymphocytic leuekmia with 17p deletion and/or TP53 mutation? Leuk. Lymphoma, 2015, 56(3), 587–593.

  • 32

    Hallek, M.: Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am. J. Hematol., 2015, 90(5), 446–460.

  • 33

    Eichhorst, B., Cramer, P., Hallek, M.: Initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol., 2016, 43(2), 241–250.

  • 34

    Lepelley, P., Preudhomme, C., Vanrumbeke, M., et al.: Detection of p53 mutations in hematological malignancies: comparison between immunocytochemistry and DNA analysis. Leukemia, 1994, 8(8), 1342–1349.

  • 35

    Chang, H., Jiang, A. M., Qi, C. X.: Aberrant nuclear p53 expression predicts hemizygous 17p (TP53) deletion in chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Clin. Pathol., 2010, 133(1), 70–74.

  • 36

    Murnyák, B., Hortobágyi, T.: Immunohistochemical correlates of TP53 somatic mutations in cancer. Oncotarget, 2016, 7(40), 64910–64920.

  • 37

    Stengel, A., Kern, W., Haferlach, T., et al.: The impact of TP53 mutations and TP53 deletions on survival varies between AML, ALL, MDS and CLL: an analysis of 3307 cases. Leukemia, 2016 Oct 14. [Epub ahead of print]

    • Crossref
    • Export Citation
  • 38

    Herling, C. D., Klaumünzer, M., Rocha, C. K., et al.: Complex karyotypes, KRAS and POT1 mutations impact outcome in CLL after chlorambucil-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. Blood, 2016, 128(3), 395–404.

  • 39

    Sutton, L. A., Ljungström, V., Mansouri, L., et al.: Targeted next-generation sequencing in chronic lymphocytic leukemia: a high-throughput yet tailored approach will facilitate implementation in a clinical setting. Haematologica, 2015, 100(3), 370–376.