View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest, Szentkirályi u. 46., 1088
  • | 2 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest
  • | 3 Magyar Tudományos Akadémia–Semmelweis Egyetem, Budapest
  • | 4 Magyar Tudományos Akadémia–Semmelweis Egyetem, Budapest
Open access

Cross Mark

Absztrakt:

Az örökletes endokrinológiai tumor szindrómák, vagy multiplex endokrin neoplasiák (MEN) közös jellegzetességei a különböző endokrin szervek daganatainak társulása egy betegben vagy egy családon belül. A MEN-szindrómáknak több altípusát különböztethetjük meg, amelyek közül az 1-es és a 2-es típus a leggyakoribb. Öröklődésük az autoszomális domináns jelleget követi, az érintett családokban 50%-os az átörökítés valószínűsége. A MEN-szindrómák mellett a sporadikus megjelenésű endokrin daganatok genetikai hátterében is igazolhatók a MEN-szindrómákért felelős gének eltérései, és a később MEN-szindrómásnak bizonyuló esetek zöme is sporadikus formaként kerül felismerésre. A molekuláris genetikai diagnosztika elsődleges szerepe ezekben a szindrómákban a betegségért felelős eltérés kimutatása, majd genetikai tanácsadást követően az érintett családokban genetikai szűrővizsgálatok végzése. A vizsgálat után a tünetmentes, de a mutációit hordozó egyének folyamatos klinikai nyomon követésével a daganatok morbiditásának megelőzése, csökkenése érhető el. Az utóbbi évek technológiai fejlődésével átalakult az örökletes kórképek molekuláris genetikai diagnosztikája is. Az új generációs szekvenálásnak a klinikai munkában történő elterjedésével az endokrindaganat-szindrómákban is bővült a vizsgálandó gének száma. A jelen összefoglalóban áttekintjük az örökletes endokrin tumor szindrómák genetikai hátterét, és bemutatjuk a jelenleg is alkalmazott molekuláris biológiai vizsgálómódszereket. Orv Hetil. 2018; 159(7): 285–292.

  • 1

    Patócs A, Likó I, Butz H, et al. Novel methods and their applicability in the evaluation of the genetic background of endocrine system tumours. [Új módszertani lehetőségek és ezek alkalmazása a hormonális rendszer daganatainak genetikai kivizsgálásában.] Orv Hetil. 2015; 156: 2063–2069. [Hungarian]

  • 2

    Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al. American Society of Clinical Oncology Policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J. Clin Oncol. 2015; 33: 3660–3667.

  • 3

    Toledo RA, Dahia PL. Next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary pheochromocytoma and paraganglioma syndromes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015; 22: 169–179.

  • 4

    Agarwal SK, Kester MB, Debelenko LV, et al. Germline mutations of the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. Hum Mol Genet. 1997; 6: 1169–1175.

  • 5

    Choi H, Kim S, Moon JH, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 with multiple leiomyomas linked to a novel mutation in the MEN1 gene. Yonsei Med J. 2008; 49: 655–661.

  • 6

    Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin End Met. 2012; 97: 2990–3011.

  • 7

    Balogh K, Hunyady L, Patocs A, et al. MEN1 gene mutations in Hungarian patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol. 2007; 67: 727–734.

  • 8

    Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458–460.

  • 9

    Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid 2015; 25: 567–610.

  • 10

    Igaz P, Rácz K, Tóth M, et al. Ret-protooncogene mutation, verified by molecular genetic methods, in a Hungarian MEN Type 2a family. [Molekuláris genetikai módszerekkel igazolt ret-protoonkogén mutáció magyar MEN2A család esetében.] Orv Hetil. 1999; 140: 355–357. [Hungarian]

  • 11

    Igaz P, Patocs A, Racz K, et al. Occurrence of pheochromocytoma in a MEN2A family with codon 609 mutation of the RET proto-oncogene. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 2994.

  • 12

    Patocs A, Klein I, Szilvasi A, et al. Genotype-phenotype correlations in Hungarian patients with hereditary medullary thyroid cancer. Wien Klin Wochenschr. 2006; 118: 417–421.

  • 13

    Molatore S, Pellegata NS. The MENX syndrome and p27: relationships with multiple endocrine neoplasia. Prog Brain Res. 2010; 182: 295–320.

  • 14

    van der Tuin K, Tops CM, Adank MA, et al. CDC73-related disorders: clinical manifestations and case detection in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 4534–4540.

  • 15

    Guan B, Welch JM, Sapp JC, et al. GCM2-activating mutations in familial isolated hyperparathyroidism. Am J Hum Genet. 2016; 99: 1034–1044.

  • 16

    Guan B, Welch JM, Vemulapalli M, et al. Ethnicity of patients with germline GCM2-activating variants and primary hyperparathyroidism. J Endocr Soc. 2017; 1: 488–499.

  • 17

    Papadakis M, Meurer N, Margariti T, et al. A novel mutation of the calcium-sensing receptor gene in a German subject with familial hypocalciuric hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. Hormones (Athens) 2016; 15: 557–559.

  • 18

    Toke J, Patocs A, Balogh K, et al. Parathyroid hormone-dependent hypercalcemia. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121: 236–245.

  • 19

    Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1459–1466.

  • 20

    Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel–Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260: 1317–1320.

  • 21

    Patocs A, Gergics P, Balogh K, et al. Ser80Ile mutation and a concurrent Pro25Leu variant of the VHL gene in an extended Hungarian von Hippel–Lindau family. BMC Med Genet. 2008; 9: 29.

  • 22

    Gergics P, Patocs A, Toth M, et al. Germline VHL gene mutations in Hungarian families with von Hippel–Lindau disease and patients with apparently sporadic unilateral pheochromocytomas. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 495–502.

  • 23

    Gergics P, Tőke J, Szilágyi A, et al. Methods for the analysis of large gene deletions and their application in some monogenic disorders. [A nagy géndeletiók kimutatásának módszerei és alkalmazásuk egyes örökletes betegségekben.] Orv Hetil. 2009; 150: 2258–2264. [Hungarian]

  • 24

    Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, et al. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 2000; 287: 848–851.

  • 25

    Astuti D, Latif F, Dallol A, et al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet. 2001; 69: 49–54.

  • 26

    Niemann S, Muller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet. 2000; 26: 268–270.

  • 27

    Yeh IT, Lenci RE, Qin Y, et al. A germline mutation of the KIF1Bβ gene on 1p36 in a family with neural and nonneural tumors. Hum Genet. 2008; 124: 279–285.

  • 28

    Ladroue C, Carcenac R, Leporrier M, et al. PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma. N Engl J Med. 2008; 359: 2685–2692.

  • 29

    Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, et al. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science 2009; 325: 1139–1142.

  • 30

    Qin Y, Yao L, King EE, et al. Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet. 2010; 42: 229–233.

  • 31

    Burnichon N, Briere JJ, Libe R, et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet. 2010; 19: 3011–3020.

  • 32

    Clark GR, Sciacovelli M, Gaude E, et al. Germline FH mutations presenting with pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E2046–E2050.

  • 33

    Remacha L, Comino-Méndez I, Richter S, et al. Targeted exome sequencing of krebs cycle genes reveals candidate cancer–Predisposing mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. Clin Cancer Res. 2017; 23: 6315–6324.

  • 34

    Comino-Méndez I, Gracia-Aznárez FJ, Schiavi F, et al. Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of hereditary pheochromocytoma. Nat Genet. 2011; 43: 663–667.

  • 35

    Cascón A, Comino-Méndez I, Currás-Freixes M, et al. Whole-exome sequencing identifies MDH2 as a new familial paraganglioma gene. J Natl Cancer Inst. 2015; 107: djv053.

  • 36

    Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Met. 2014; 99: 1915–1942.

  • 37

    Patocs A, Lendvai NK, Butz H, et al. Novel SDHB and TMEM127 mutations in patients with pheochromocytoma/paraganglioma syndrome. Pathol Oncol Res. 2016; 22: 673–679.

  • 38

    Lendvai N, Pawlosky R., Bullova P, et al. Succinate-to-fumarate ratio as a new metabolic marker to detect the presence of SDHB/D-related paraganglioma: initial experimental and ex vivo findings. Endocrinology 2014; 155: 27–32.

  • 39

    van El CG, Cornel MC, Borry P, et al. Whole-genome sequencing in health care: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2013; 21: 580–584.

  • 40

    DePristo MA, Banks E, Poplin RE, et al. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data. Nat Genet. 2011; 43: 491–498.

All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 107 87 3
PDF Downloads 130 111 5