A kinureninek manapság intenzív érdeklődés tárgyát képezik, mivel számos fiziológiás és patológiás folyamatban részt vesznek. Az esszenciális aminosav triptofán elsősorban a kinurenin-útvonalon keresztül metabolizálódik. A lebomlás során kinurenin-aminotranszferázok segítségével keletkezik az egyik fontos termék, a kinurénsav. A kinurénsav excitatorikus receptorok ligandja, neuroprotektív tulajdonságú. A kinurénsav szintjének abnormális csökkenése vagy növekedése a neurotranszmitter-rendszerek egyensúlyának felborulásához vezethet, és ez számos neurodegeneratív és neuropszichiátriai betegségben megfigyelhető. A kinurénsav a poláros szerkezete miatt nehezen jut át a vér–agy-gáton, emiatt közvetlenül nem alkalmas terápiás célokra. Ezért kutatásunk célja olyan kinurénsav-analógok előállítása és farmakológiai tesztelése volt, melyek a vér–agy-gáton könnyebben átjutnak. Az újonnan szintetizált kinurénsav-analógok hatékonynak bizonyultak több idegrendszeri betegség (migrén, Huntington-kór) modelljében. A kinurénsav-származékokkal kapott eredmények szerint e vegyületek új terápiás célpontot jelenthetnek a neurodegeneratív betegségek kezelésében. Kutatási eredményeink alapján számos szabadalmi bejelentést benyújtottunk. Orv Hetil. 2020; 161(12): 443–451.
Vécsei L, Szalárdy L, Fülöp F, et al. Kynurenines in the CNS: recent advances and new questions. Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 64–82.
Mackay GM, Forrest CM, Stoy N, et al. Tryptophan metabolism and oxidative stress in patients with chronic brain injury. Eur J Neurol. 2006; 13: 30–42.
Hayaishi O. Properties and function of indoleamine 2,3-dioxygenase. J Biochem. 1976; 79: 13–21.
Schröcksnadel K, Wirleitner B, Winkler C, et al. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation. Clin Chim Acta 2006; 364: 82–90.
Wirleitner B, Neurauter G, Schröcksnadel K, et al. Interferon-γ-induced conversion of tryptophan: immunologic and neuropsychiatric aspects. Curr Med Chem. 2003; 10: 1581–1591.
Ying W. NAD+ and NADH in cellular functions and cell death. Front Biosci. 2006; 11: 3129–3148.
Guidetti P, Amori L, Sapko MT, et al. Mitochondrial aspartate aminotransferase: a third kynurenate-producing enzyme in the mammalian brain. J Neurochem. 2007; 102: 103–111.
Nicoletti F, Bockaert J, Collingridge GL, et al. Metabotropic glutamate receptors: from the workbench to the bedside. Neuropharmacology 2011; 60: 1017–1041.
Vécsei L, Miller J, MacGarvey U, et al. Effects of kynurenine and probenecid on plasma and brain tissue concentrations of kynurenic acid. Neurodegeneration 1992; 1: 17–26.
Németh H, Toldi J, Vécsei L. Role of kynurenines in the central and peripherial nervous systems. Curr Neurovasc Res. 2005; 2: 249–260.
Oxenkrug GF. Tryptophan-kynurenine metabolism as a common mediator of genetic and environmental impacts in major depressive disorder: the serotonin hypothesis revisited 40 years later. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2010; 47: 56–63.
Müller N, Schwarz MJ. A psychoneuroimmunological perspective to Emil Kraepelins dichotomy. Schizophrenia and major depression as inflammatory CNS disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008; 258: 97–106.
Rózsa É, Robotka H, Vécsei L, et al. The Janus-face kynurenic acid. J Neural Transm (Vienna). 2008; 115: 1087–1091.
Wang J, Simonavicius N, Wu X, et al. Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. J Biol Chem. 2006; 28: 22021–22028.
Ogawa T, Matson WR, Beal MF, et al. Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson’s disease. Neurology 1992; 42: 1702–1706.
Knyihár-Csillik E, Csillik B, Pákáski M, et al. Decreased expression of kynurenine aminotransferase-I (KAT-I) in the substantia nigra of mice after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) treatment. Neuroscience 2004; 126: 899–914.
Jauch D, Urbańska EM, Guidetti P, et al. Dysfunction of brain kynurenic acid metabolism in Huntington’s disease: focus on kynurenine aminotransferases. J Neurol Sci. 1995; 130: 39–47.
Hartai Z, Juhász A, Rimanóczy Á, et al. Decreased serum and red blood cell kynurenic acid levels in Alzheimer’s disease. Neurochem Int. 2007; 50: 308–313.
Schwarcz R, Rassoulpour A, Wu HQ, et al. Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50: 521–530.
Baran H, Cairns N, Lubec B, et al. Increased kynurenic acid levels and decreased brain kynurenine aminotransferase I in patients with Down syndrome. Life Sci. 1996; 58: 1891–1899.
Vécsei L, Beal MF. Intracerebroventricular injection of kynurenic acid, but not kynurenine, induces ataxia and stereotyped behaviour in rats. Brain Res Bull. 1990; 25: 623–627.
Fukui S, Schwarcz R, Rapoport SI, et al. Blood–brain barrier transport of kynurenines: implications for brain synthesis and metabolism. J Neurochem. 1991; 56: 2007–2017.
Chauvel V, Vamos E, Pardutz A, et al. Effect of systematic kynurenine on cortical spreading depression and its modulation by sex hormones in rat. Exp Neurol. 2012; 236: 207–214.
Battaglia G, La Russa M, Bruno V, et al. Systemically administered D-glucose conjugates of 7-chlorokynurenic acid are centrally available and exert anticonvulsant activity in rodents. Brain Res. 2000; 860: 149–156.
Ferrari MD. Migraine. Lancet 1998; 351: 1043–1051.
Ferrari MD, Saxena PR. 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment. Eur J Neurol. 1995; 2: 5–21.
Knyihár-Csillik E, Mihály A, Krisztin-Peva B, et al. The kynurenate analog SZR-72 prevents the nitroglycerol-induced increase of c-fos immunoreactivity in the rat caudal trigeminal nucleus: comparative studies of the effects of SZR-72 and kynurenic acid. Neurosci Res. 2008; 61: 429–432.
Curto M, Lionetto L, Negro A, et al. Altered kynurenine pathway metabolites in serum of chronic migraine patients. J Headache Pain 2016; 17: 47.
Tassorelli C, Joseph SA. Systemic nitroglycerin induces Fos immunoreactivity in brainstem and forebrain structures of the rat. Brain Res. 1995; 682: 167–181.
Pardutz A, Hoyk Z, Varga H, et al. Oestrogen-modulated increase of calmodulin-dependent protein kinase II (CamKII) in rat spinal trigeminal nucleus after systemic nitroglycerin. Cephalalgia 2007; 27: 46–53.
Clavelou P, Pajot J, Dallel R, et al. Application of the formalin test to the study of orofacial pain in the rat. Neurosci Lett. 1989; 103: 349–353.
Vécsei L, Knyihár E, Párdutz Á, et al. Kynurenic acid analogues, pharmaceutical compositions containing same and use of said compounds for the treatment of headache. PCT/HU2010/ 000050. [Kinurénsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására. A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk fejfájás kezelésére. Szabadalmi bejelentés P0900281] [Hungarian]
Gárdián G, Vécsei L. Huntington’s disease: pathomechanism and therapeutic perspectives. J Neural Transm (Vienna). 2004; 111: 1485–1494.
Adam OR, Jankovic J. Symptomatic treatment of Huntington disease. Neurotherapeutics 2008; 5: 181–197.
Schilling G, Becher MW, Sharp AH, et al. Intranuclear inclusions and neuritic aggregates in transgenic mice expressing a mutant N-terminal fragment of huntingtin. Hum Mol Genet. 1999; 8: 397–407.
Ferrante RJ, Andreassen OA, Dedeoglu A, et al. Therapeutic effects of coenzyme Q10 and remacemide in transgenic mouse models of Huntington’s disease. J Neurosci. 2002; 22: 1592–1599.
Marosi M, Nagy D, Farkas T, et al. A novel kynurenic acid analogue: a comparison with kynurenic acid. An in vitro electrophysiological study. J Neural Transm (Vienna). 2010; 117: 183–188.
Vécsei L, Zádori D, Klivényi P, et al. Use of kynurenic acid amide derivatives for the treatment of Huntington’s disease. PCT/HU2011/000062, EP 2588109, US 13/806,699. [Kinurénsavamid-származékok alkalmazása Huntington-kór kezelésére című P1000343 számú magyar szabadalmi bejelentésen alapuló PCT/HU2011/000062 számú nemzetközi szabadalmi európai regionális és USA-beli nemzeti szakaszának megindítása. Szabadalmi bejelentés Lajstomsorszám: HU230366] [Hungarian]
Zádori D, Nyiri G, Szőnyi A, et al. Neuroprotective effects of a novel kynurenic acid analogue in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. J Neural Transm. 2011; 118: 865–875.
Hornok V, Bujdosó T, Toldi J, et al. Preparation and properties of nanoscale containers for biomedical application in drug delivery: preliminary studies with kynurenic acid. J Neural Transm (Vienna). 2012; 119: 115–121.
Molina-Bolívar JA, Galisteo-González F, Carnero Ruiz C, et al. Spectroscopic investigation on the interaction of maslinic acid with bovine serum albumin. J Luminescence 2014; 156: 141–149.
Crisante F, Francolini I, Bellusci M, et al. Antibiotic delivery polyurethanes containing albumin and polyallylamine nanoparticles. Eur J Pharm Sci. 2009; 36: 555–564.
Wilhelm I, Fazakas Cs, Krizbai IA. In vitro models of the blood–brain barrier. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2011; 71: 113–128.
Dékány I, Krizbai I, Majláth Z, et al. Sustained release nanocomposite, a process for producing the same and use thereof. PCT/HU2016/050034; US15/747,860. [Hatóanyagoknak a központi idegrendszerben történő szabályozott leadására alkalmas nanokompozit, eljárás annak előállítására és alkalmazása. Szabadalmi bejelentés P1500356] [Hungarian]
Varga N, Csapó E, Majláth Z, et al. Targeting of the kynurenic acid across the blood–brain barrier by core-shell nanoparticles. Eur J Pharm Sci. 2016; 86: 67–74.
Vécsei L, Boros M, Kaszaki J. Use of kynurenic acid and derivatives thereof in the treatment of conditions of the gastrointestinal tract accompanied by hypermotility and inflammation or gout or multiple sclerosis. PCT/HU2008/000005. [Kinurénsav és származékai alkalmazása a gyomor-bél traktus hipermotilitással és gyulladással járó állapotainak és köszvénynek a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. Szabadalmi bejelentés P0700051] [Hungarian]
Schmitt M, Klotz E, Macher JP, et al. Compositions derived from quinoline and quinoxaline, preparation and use thereof. Patent US 2006/0183909.
Fülöp F, Szatmári I, Toldi J, et al. Novel types of c-3 substituted kynurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity. PCT/HU2017/000014; EP17759330.8A; US16/082,099 [Új típusú C-3 szubsztituált kinurénsavszármazékok hatékonyabb neuroprotektív aktivitással. Szabadalmi bejelentés P1600179] [Hungarian]
Fehér E, Szatmári I, Dudás T, et al. Structural evaluation and electrophysiological effects of some kynurenic acid analogs. Molecules 2019; 24: 3502.